稀少糖（Rare Sugar）是一類天然存在于自然界中但含量極少的單糖及其衍生物，也被稱為 “夢(mèng)想糖”，有甜味，類似于蔗糖，但具有熱量更低、無致齲齒性等優(yōu)勢(shì)，可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)甜味劑的不足，有潛力應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、健康等領(lǐng)域。

稀少糖大約有 50 種類型，其中在甜味劑中具有典型代表的稀少糖是阿洛酮糖和塔格糖。D-阿洛酮糖的甜度為蔗糖的 70%，不含熱量；塔格糖甜度為蔗糖的 92%，熱量約為蔗糖的三分之一。公開資料顯示，它們既具有低熱量特點(diǎn)，還在抑制血糖升高與體脂積累、清除自由基、神經(jīng)保護(hù)、修飾藥物等方面發(fā)揮生理活性作用。

不過，由于稀少糖在自然界存在量少、難于提純，且化學(xué)催化成本昂貴等問題，利用生物技術(shù)開發(fā)功能性稀少糖成為領(lǐng)域內(nèi)的研發(fā)熱點(diǎn)。

近期，生輝Synbio 聯(lián)系到稀少糖研究領(lǐng)域的領(lǐng)軍性人物張以恒教授，他向生輝Synbio 詳細(xì)介紹了自己在體外生物轉(zhuǎn)化和制糖方面的研究進(jìn)展。

張以恒現(xiàn)在是中國(guó)科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所體外合成生物學(xué)中心主任，曾任美國(guó)弗吉尼亞理工大學(xué)終身正教授。他開創(chuàng)了體外生物轉(zhuǎn)化（in vitro BioTransformation，ivBT）領(lǐng)域，并利用這一技術(shù)平臺(tái)推進(jìn)工業(yè)化生產(chǎn)能源、人造糧食和健康糖等，例如糖水產(chǎn)氫、纖維素制淀粉以及淀粉制肌醇、塔格糖和甘露糖。

率先提出體外生物轉(zhuǎn)化，劍指淀粉儲(chǔ)能和釋能

“微生物發(fā)酵極其復(fù)雜，在這一過程中，微生物會(huì)自我繁殖復(fù)制，導(dǎo)致影響產(chǎn)物的轉(zhuǎn)換效率和生產(chǎn)速度?！睆堃院阏f，他是全球公認(rèn)體外合成生物學(xué)奠基人之一，首次提出了體外生物轉(zhuǎn)化（in vitro BioTransformation, ivBT）概念，其特有生物催化劑是“體外多酶分子機(jī)器”。

ivBT 是一個(gè)全新的生物制造技術(shù)體系，始于設(shè)計(jì)與構(gòu)建第一個(gè)多酶分子機(jī)器催化糖水制氫。2006 年 3 月，張以恒構(gòu)思與設(shè)計(jì)出了一條體外多酶代謝途徑，并實(shí)現(xiàn)了以淀粉和水為原料高產(chǎn)率制氫，突破微生物產(chǎn)氫的理論上限。

這一原創(chuàng)性論文發(fā)表在 2007 年《PLOS ONE》雜志，當(dāng)時(shí)該論文受到世界主流新聞媒體報(bào)道，包括美國(guó)《MIT技術(shù)評(píng)論》《新科學(xué)家》、英國(guó)《經(jīng)濟(jì)學(xué)人》、德國(guó)《明鏡》周刊等。2008 年，這項(xiàng)研究被英國(guó)皇家學(xué)會(huì)認(rèn)定為合成生物學(xué)的應(yīng)用典范之一，另一個(gè)典范是微生物合成青蒿素。

公開資料顯示，體外生物轉(zhuǎn)化是一種介于微生物發(fā)酵與酶催化之間的新工業(yè)生物制造平臺(tái)，多酶分子機(jī)器是其高效生物催化劑，可用于高效生產(chǎn)某些大宗生化產(chǎn)品。“在這一過程中，利用多個(gè)天然酶、固定化酶、人工酶、仿生輔酶、人工生物膜等重構(gòu)生化途徑，能夠擺脫微生物作為底盤細(xì)胞自我復(fù)制繁殖的局限，并超越細(xì)胞合成極限，實(shí)現(xiàn)重要生物轉(zhuǎn)化與超限能量轉(zhuǎn)換?！?/p>

（來源：《合成生物學(xué)期刊》）

這是一項(xiàng)生物制造的平臺(tái)型技術(shù)，張以恒團(tuán)隊(duì)圍繞體外生物轉(zhuǎn)化體系生產(chǎn)一系列產(chǎn)品，重點(diǎn)關(guān)注利用淀粉生產(chǎn)健康糖、人造糧食和綠色能源，終極目標(biāo)是開發(fā)出生物經(jīng)濟(jì)的高密度儲(chǔ)能化學(xué)物，實(shí)現(xiàn)淀粉儲(chǔ)能與釋能。

“糖是未來的石油，這里糖指的就是淀粉，淀粉是自然界生物選擇的儲(chǔ)能介質(zhì)。然而，在工業(yè)社會(huì)中，人們選擇的儲(chǔ)能介質(zhì)卻主要是來自化石資源的汽油和柴油等液體燃料。究其本源是因?yàn)樽匀唤绲墓夂献饔煤秃粑饔么嬖谀苄У秃退俣嚷膯栴}，在很多應(yīng)用場(chǎng)景中生物能源釋放速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，無法滿足人類經(jīng)濟(jì)活動(dòng)所需。因此，長(zhǎng)遠(yuǎn)來講，我們提出了生物能量學(xué)大統(tǒng)一場(chǎng)理論，在體外構(gòu)建更高效的人工光合作用和人工呼吸作用體系，以實(shí)現(xiàn)淀粉儲(chǔ)能和釋能目標(biāo)?！?/strong>張以恒解釋道。

（來源：受訪者提供）

他進(jìn)一步指出，淀粉儲(chǔ)能是人類的新型能源體系圣杯，我們真正想開發(fā)的新能源體系就是以合成淀粉作為儲(chǔ)能核心，解決當(dāng)前人類社會(huì)存在的高密度且安全儲(chǔ)能問題。

瞄準(zhǔn)多種稀少糖，未來的方向會(huì)是復(fù)配

基于生物能量學(xué)大統(tǒng)一體系，張以恒團(tuán)隊(duì)的第一個(gè)長(zhǎng)期也是最核心項(xiàng)目 “用糖驅(qū)動(dòng)未來汽車”，即利用淀粉制氫，產(chǎn)生的氫氣可以直接作為燃料驅(qū)動(dòng)未來汽車。第二個(gè)重點(diǎn)方向是人造糧食，將纖維素轉(zhuǎn)化生產(chǎn)淀粉，旨在解決全球糧食安全問題，該技術(shù)的經(jīng)濟(jì)可行性已經(jīng)接近產(chǎn)業(yè)化，生產(chǎn)成本大約 5000 元每噸合成淀粉，如果戰(zhàn)爭(zhēng)或其他緊急事情發(fā)生，該技術(shù)將保障基本糧食安全。第三個(gè)重點(diǎn)是將糖即淀粉轉(zhuǎn)化為稀少糖，這是短期項(xiàng)目，也是最接近應(yīng)用的一個(gè)方向。

（來源：《MIT Tech Rev》年 2007 專訪張以恒教授的淀粉驅(qū)動(dòng)汽車配圖）

張以恒指出，通過利用淀粉生產(chǎn)肌醇、塔格糖、甘露糖等等，可以快速證明 ivBT 技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化可行性與可盈利性。

該團(tuán)隊(duì)推進(jìn)的第一個(gè)項(xiàng)目是利用淀粉開發(fā)肌醇（又稱維生素 B8，是一種環(huán)己烷的六醇）項(xiàng)目，相關(guān)專利轉(zhuǎn)讓給企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)業(yè)落地。公開資料顯示，合作企業(yè)已經(jīng)建成萬噸級(jí)肌醇生產(chǎn)線，系全球最大的生產(chǎn)線?！斑@是全球首次利用體外生物轉(zhuǎn)化技術(shù)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)肌醇，取代了傳統(tǒng)的植物提取。這也是我們的起點(diǎn)，證明了體外生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)業(yè)化可行性，也為后續(xù)開展淀粉制稀少糖奠定了基礎(chǔ)。”

圖 | 體外生物轉(zhuǎn)化平臺(tái)技術(shù)合成稀少糖、果糖和肌醇（來源：《合成生物學(xué)》）

體外生物轉(zhuǎn)化淀粉原料生產(chǎn)肌醇成功產(chǎn)業(yè)化之后，張以恒認(rèn)為這一生產(chǎn)路徑也可以應(yīng)用于生產(chǎn)其他糖分子，接下來相繼嘗試生產(chǎn)塔格糖、阿洛酮糖和甘露糖。他解釋道，通過分析合成途徑，發(fā)現(xiàn)塔格糖和肌醇原料一樣，途徑高度相似，區(qū)別只在于肌醇是四步酶催化，塔格糖是把合成肌醇的最后兩個(gè)酶換成了另外三個(gè)酶。

（來源：受訪者提供）

公開資料顯示，塔格糖是一種天然的低熱量甜味劑，甜味與蔗糖高度相似，甜度約為蔗糖的 92%，產(chǎn)生的熱量約為蔗糖的 38%。這種糖極少量存在于自然界的水果、可可和奶制品中，它與阿洛酮糖結(jié)構(gòu)相似，也是果糖的一種“差向異構(gòu)體”。塔格糖在 2003 年通過了美國(guó) FDA 的 GRAS 認(rèn)證，2006 年被歐盟批準(zhǔn)為新型食品成分，并于 2014 年被國(guó)家衛(wèi)健委批準(zhǔn)為新食品原料。

然而，獲批多年，塔格糖一直未被大規(guī)模應(yīng)用，究其本源是因?yàn)樗裉堑闹谱鞴に噺?fù)雜、生產(chǎn)成本高、商業(yè)化售價(jià)高。截止目前，塔格糖生產(chǎn)按照原料來源大體上分為乳糖/半乳糖、果糖、葡萄糖和淀粉四種不同工藝路線，但沒有一種生產(chǎn)方法被大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化。例如，以乳糖/半乳糖為原料價(jià)格昂貴且來源有限，且將半乳糖轉(zhuǎn)化為塔格糖的過程轉(zhuǎn)化效率低，分離成本高。

（來源：受訪者提供）

張以恒指出，目前認(rèn)為淀粉途徑是最具有潛力的方法，價(jià)格方面會(huì)比其他途徑更有優(yōu)勢(shì)。2014 年，他創(chuàng)辦的公司 Cell-Free Bioinnovations Inc.致力于推進(jìn)多酶催化淀粉生產(chǎn)塔格糖的研究工作，指導(dǎo)公司員工 Danial Wichelecki 博士挖掘并驗(yàn)證來自于 Agrobacterium tumefaciens 塔格糖 6-磷酸差向異構(gòu)酶，可以催化塔格糖 6-磷酸與果糖 6-磷酸相互轉(zhuǎn)化。

基于新發(fā)現(xiàn)的塔格糖 6-磷酸差向異構(gòu)酶、淀粉合成肌醇途徑、以及淀粉合成果糖途徑，張以恒與 Wichelecki 博士共同提出從淀粉合成塔格糖的多酶催化途徑，并于 2015 年 10 月 2 日提交了美國(guó)專利申請(qǐng)（US62236226）。2016 年，上述專利技術(shù)轉(zhuǎn)讓給美國(guó)初創(chuàng)公司 Bonumose，這也是該公司塔格糖技術(shù)的起源。

（來源：受訪者提供）

他還告訴生輝Synbio，塔格糖只是未來稀少糖開發(fā)的一個(gè)選擇，健康糖的開發(fā)需要從口味、健康性、普惠性等多個(gè)方向分析。塔格糖在口味、健康性方面具有優(yōu)勢(shì)，但是價(jià)格貴、普惠性不足，未來需要進(jìn)一步降低塔格糖的制造成本。

了解到，目前，張以恒團(tuán)隊(duì)正在開發(fā)一種阿拉伯糖的新生物轉(zhuǎn)化制造技術(shù)。該稀少糖是一種零卡路里健康糖，口感與蔗糖近似。在蔗糖中添加 3%-5% 的 L-阿拉伯糖即可顯著抑制人體小腸內(nèi)蔗糖酶的活性，減少人體對(duì)蔗糖的吸收，在預(yù)防糖尿病、肥胖癥以及穩(wěn)定血糖方面具有重要的意義。阿拉伯糖實(shí)質(zhì)是一種蔗糖伴侶，或者認(rèn)為是蔗糖中和劑，這對(duì)戰(zhàn)略物資蔗糖的產(chǎn)業(yè)升級(jí)有著重要意義，展現(xiàn)出極具吸引力的市場(chǎng)潛力。

“總之，我認(rèn)為未來的甜味劑市場(chǎng)將以多品種糖的復(fù)配為主，而不是單一品種占據(jù)整個(gè)市場(chǎng)。我還在帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)嘗試多種途徑，目標(biāo)就是制造消費(fèi)者‘用得上，用得起，用得好’的更多健康糖品種，滿足人們對(duì)美好生活的向往。”

免責(zé)聲明：本文旨在傳遞合成生物學(xué)最新訊息，不代表平臺(tái)立場(chǎng)，不構(gòu)成任何投資意見和建議，以官方/公司公告為準(zhǔn)。本文也不是治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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