無論是跑步還是舉重，運(yùn)動對健康的好處已經(jīng)不是秘密。研究發(fā)現(xiàn)，每周快走450分鐘與相比不進(jìn)行任何休閑時間運(yùn)動的人相比，壽命平均長4.5年，而且定期進(jìn)行體育活動可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，預(yù)防如癌癥、心血管疾病和2型糖尿病等慢性疾病。

但紐約大學(xué)的細(xì)胞生物學(xué)家Dafna Bar-Sagi說，關(guān)鍵問題是運(yùn)動是如何發(fā)揮其增進(jìn)健康的效果的。

“我們知道運(yùn)動是有益的，但我們?nèi)匀粚λ鼘?xì)胞的作用了解甚少，”Bar-Sagi說。

在過去的十年中，研究人員開始構(gòu)建在運(yùn)動期間和之后在全身觸發(fā)的龐大的細(xì)胞和分子過程的圖景。其中一些過程降低炎癥，而其他過程則增強(qiáng)細(xì)胞修復(fù)和維護(hù)。運(yùn)動還促使細(xì)胞釋放信號分子，這些分子在器官和組織之間傳遞著不同的信息： 從肌肉細(xì)胞到免疫和心血管系統(tǒng)，或從肝臟到大腦。

但研究人員才剛開始解析這種交叉聯(lián)系的含義，哥本哈根大學(xué)的分子生物學(xué)家Atul Shahaji Deshmukh說。“任何單一分子在系統(tǒng)中都不是單獨(dú)工作的，這是一個整體網(wǎng)絡(luò)一起運(yùn)作?！?/p>

運(yùn)動還吸引了資金方的關(guān)注。例如，美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）投資了1.7億美元，對人和小鼠進(jìn)行為期六年的研究，旨在創(chuàng)建運(yùn)動效果背后分子的全面圖譜，以及這些分子在運(yùn)動期間和之后是如何變化的。該研究聯(lián)盟已經(jīng)發(fā)布了第一批來自小鼠研究的數(shù)據(jù)，這些研究探討了運(yùn)動如何在器官、組織和基因表達(dá)上引發(fā)變化，以及這些變化在不同性別之間的差異。

構(gòu)建對運(yùn)動相關(guān)的分子世界更清晰的視圖，可能會揭示模擬其效果的藥物的治療靶標(biāo)——可能服用一粒藥丸就能提供鍛煉的好處。然而，這樣的藥物能否模擬真正鍛煉的所有優(yōu)勢，仍然存在爭議。

這項工作還可能提供有關(guān)哪些類型的體育活動可以有益于慢性病患者的線索，哥本哈根大學(xué)內(nèi)科和傳染病專家Klarlund Pedersen說?！拔覀冋J(rèn)為你可以像開藥一樣開運(yùn)動處方，”她說。

為運(yùn)動而生

運(yùn)動是人類進(jìn)化故事中的一個基本要素。雖然其他靈長類動物演化成了相對久坐不動的物種，但人類轉(zhuǎn)變?yōu)樾枰唛L距離、攜帶負(fù)重食物和偶爾從威脅中奔跑的狩獵采集者生活方式。

體能更好的人更有能力活得更久，這使得運(yùn)動成為人類生理的核心部分，哈佛大學(xué)的古人類學(xué)家Daniel Lieberman說。轉(zhuǎn)變?yōu)楦钴S的生活方式導(dǎo)致了人體的變化：運(yùn)動消耗了本來會儲存為脂肪的能量，過量的脂肪增加了心血管疾病、2型糖尿病和某些癌癥的風(fēng)險。跑步或舉鐵引起的壓力有可能對細(xì)胞造成損害，但它也啟動了一系列的細(xì)胞過程，這些過程努力逆轉(zhuǎn)這些損害影響。Lieberman說，這可以使身體比沒有運(yùn)動時更健康。

研究人員已經(jīng)探索了一個多世紀(jì)以來運(yùn)動期間發(fā)生的一些生物學(xué)變化。在1910年，劍橋大學(xué)的藥理學(xué)家Fred Ransom發(fā)現(xiàn)，骨骼肌細(xì)胞分泌乳酸，這是當(dāng)身體分解葡萄糖并將其轉(zhuǎn)化為燃料時產(chǎn)生的。而在1961年，研究人員推測，骨骼肌在運(yùn)動期間釋放一種有助于調(diào)節(jié)葡萄糖的物質(zhì)。

還有更多線索。在1999年，哥本哈根大學(xué)內(nèi)科和傳染病專家Klarlund Pedersen和她的同事在跑步者參加馬拉松前后收集了血液樣本，發(fā)現(xiàn)幾種細(xì)胞因子--一種免疫分子--在運(yùn)動后立即激增，許多在之后4小時仍保持高水平。這些細(xì)胞因子中包括白細(xì)胞介素-6（IL-6），這是一種在身體的防御反應(yīng)中扮演關(guān)鍵角色的多功能蛋白。次年，Klarlund Pedersen及其同事發(fā)現(xiàn)，IL-6是由運(yùn)動中的收縮肌肉分泌的，使其成為“運(yùn)動因子”--對運(yùn)動反應(yīng)產(chǎn)生的化合物的統(tǒng)稱。

IL-6的高水平可能是有益的或有害的，這取決于如何激發(fā)它。在休息時，過多的IL-6具有炎癥作用，并與肥胖和胰島素抵抗性相關(guān)，后者是2型糖尿病的標(biāo)志，Klarlund Pedersen說。

但在運(yùn)動時，IL-6這種分子激活其更具抗炎作用的家族成員，如IL-10和IL-1ra，它們降低炎癥及其有害效應(yīng)。“每一次運(yùn)動，你都會引發(fā)一次抗炎反應(yīng)”，Klarlund Pedersen說。雖然一些體育活動比沒有好，但長時間、高強(qiáng)度的運(yùn)動，涉及大肌肉群的活動--如跑步或騎自行車--將增加IL-6的產(chǎn)生，Klarlund Pedersen補(bǔ)充道。

運(yùn)動在其他方面也是一種平衡行為。體育活動產(chǎn)生細(xì)胞壓力，某些分子抵消這種損害效應(yīng)。當(dāng)細(xì)胞的動力站--線粒體在運(yùn)動期間加大產(chǎn)量時，它們也會產(chǎn)生更多的副產(chǎn)品，稱為活性氧（ROS），這些在過量時可以損害蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA。但這些活性氧（ROS）在運(yùn)動期間也啟動了一大群保護(hù)性過程，抵消它們更有毒的效應(yīng)，并強(qiáng)化細(xì)胞防御。

在這個維護(hù)和修復(fù)武器庫中的分子明星包括蛋白質(zhì)PGC-1α，它調(diào)節(jié)重要的骨骼肌基因，以及NRF2，它激活編碼保護(hù)性抗氧化酶的基因。在運(yùn)動期間，身體已經(jīng)學(xué)會從一個根本上的壓力過程中獲益。“如果壓力不殺了你，它會讓你更強(qiáng)大”，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所的遺傳學(xué)家葉天說。

運(yùn)動因子無處不在

自從IL-6開啟運(yùn)動因子時代以來，多組學(xué)的爆炸--一種結(jié)合各種生物數(shù)據(jù)集的方法，如蛋白質(zhì)組和代謝組--已經(jīng)允許研究人員超越單一分子的追蹤。

他們現(xiàn)在可以開始解開運(yùn)動背后復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)，以及它是如何與身體不同系統(tǒng)相互作用的，加州斯坦福大學(xué)的遺傳學(xué)家Michael Snyder說，“我們需要了解這些是如何一起工作的，因為人類是一個需要適當(dāng)調(diào)整的穩(wěn)態(tài)機(jī)器”。

在2020年，Snyder和他的同事在36名年齡在40至75歲之間的人在跑步機(jī)上跑步前、中和后的不同時間間隔取血樣。團(tuán)隊使用多組學(xué)分析測量了超過17,000種分子，其中一半以上在運(yùn)動后顯示出顯著變化。他們還發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動觸發(fā)了生物過程的復(fù)雜“編排”，如能量代謝、氧化應(yīng)激和炎癥。創(chuàng)建運(yùn)動分子目錄是理解其對身體影響的重要第一步，Snyder說。

其他研究探究了運(yùn)動如何影響細(xì)胞類型。2022年，斯坦福大學(xué)的病理學(xué)家Jonathan Long領(lǐng)導(dǎo)的一項在小鼠中的研究發(fā)現(xiàn)，21種細(xì)胞類型中有200多種蛋白質(zhì)的表達(dá)發(fā)生了變化。研究人員原本預(yù)期發(fā)現(xiàn)肝臟、肌肉和骨骼的細(xì)胞對運(yùn)動最為敏感，但令他們驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)一種出現(xiàn)在許多組織和器官中的更為普遍的細(xì)胞類型，在它們大量生產(chǎn)或減少的蛋白質(zhì)中表現(xiàn)出了最大的變化。這些發(fā)現(xiàn)表明，更多類型的細(xì)胞在運(yùn)動過程中轉(zhuǎn)變其模式，這超出了之前的認(rèn)知，盡管這些變化對身體意味著什么還是一個未解之謎，Long說。

這些發(fā)現(xiàn)還表明，運(yùn)動后，小鼠的肝細(xì)胞分泌了幾種類型的羧酸酯酶，這些酶已知可以提升新陳代謝。當(dāng)Jonathan Long和他的同事在遺傳上調(diào)整小鼠，使它們的肝臟表達(dá)這些提高代謝的酶的水平升高，并隨后喂食高脂飲食時，這些小鼠沒有增加體重。它們在跑步機(jī)上的耐力也得到了增強(qiáng)?！?strong>通過這些分泌的羧酸酯酶改善運(yùn)動表現(xiàn)的效果之前是未知的”。Jonathan Long補(bǔ)充說，如果這些酶能以正確的數(shù)量和純度生產(chǎn)出來，它們可能被用作模擬運(yùn)動的化合物。

在運(yùn)動期間，不相鄰的器官和組織通過分子信號相互溝通。除了運(yùn)動因子，細(xì)胞外囊泡（EVs）--一種納米大小、泡沫狀結(jié)構(gòu)，攜帶生物材料--可能是器官和組織交流的一種機(jī)制，墨爾本蒙納士大學(xué)的運(yùn)動生理學(xué)家Mark Febbraio說。在2018年，F(xiàn)ebbraio和他的團(tuán)隊將抽血管插入11名健康男性的股動脈，并在他們騎自行車增加速度一小時前后抽血。在運(yùn)動期間和之后，但非休息時，他們發(fā)現(xiàn)組成或由細(xì)胞外囊泡（EVs）攜帶的300多種類型的蛋白質(zhì)水平有所增加。

當(dāng)團(tuán)隊隨后從在跑步機(jī)上跑步的小鼠體內(nèi)收集細(xì)胞外囊泡（EVs），并將它們注射到另一組健康小鼠中時，大部分細(xì)胞外囊泡（EVs）最終進(jìn)入了肝細(xì)胞。在尚未發(fā)表的另一項小鼠研究中，F(xiàn)ebbraio和他的同事發(fā)現(xiàn)這些進(jìn)入肝臟的細(xì)胞外囊泡（EVs）的內(nèi)容可以阻止某種類型的肝病?！拔覀?nèi)匀徊惶私?，”他說。

運(yùn)動作為藥物

更大規(guī)模的努力正在進(jìn)行中，以建立詳細(xì)的分子快照，了解運(yùn)動如何在組織和器官中發(fā)揮其增進(jìn)健康的效果。2016年，美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）設(shè)立了體育活動的分子轉(zhuǎn)導(dǎo)者聯(lián)盟（MoTrPAC），這是一個為期六年的研究，針對約2600人和800多只小鼠，旨在生成運(yùn)動的分子地圖。這項工作--這是關(guān)于體育活動的最大規(guī)模的研究之一--正在揭示有氧和耐力運(yùn)動對不同年齡和健身水平的多種組織類型的影響。

第一批數(shù)據(jù)來自完成一到八周跑步機(jī)訓(xùn)練的小鼠，研究人員在訓(xùn)練結(jié)束時收集了它們的血液和組織樣本。研究人員發(fā)現(xiàn)了小鼠體內(nèi)數(shù)千個分子變化，其中許多可能具有保護(hù)健康的作用，例如降低炎癥性腸病和組織損傷。另一項研究發(fā)現(xiàn)，耐力訓(xùn)練的效果在性別間存在差異：與男性脂肪組織中與脂肪分解有關(guān)的標(biāo)記增加，促進(jìn)脂肪減少不同，女性脂肪組織中與脂肪細(xì)胞維持和胰島素信號相關(guān)的標(biāo)記增加，這可能有助于防止心血管代謝疾病。第三項研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動改變了與疾病如哮喘相關(guān)的基因表達(dá)，可能有助于觸發(fā)類似的適應(yīng)性反應(yīng)。

一個重要的目標(biāo)是揭示為什么運(yùn)動對不同性別、年齡和種族背景的人有如此多樣的效果，MoTrPAC團(tuán)隊成員、斯坦福大學(xué)的遺傳學(xué)家Snyder說?！昂苊黠@，有些人比其他人受益更多，”他說。

研究人員希望這些大量的分子數(shù)據(jù)最終能幫助臨床醫(yī)生為患有慢性病的人開發(fā)定制的運(yùn)動處方，匹茲堡大學(xué)的運(yùn)動生理學(xué)家Bret Goodpaster說。從長遠(yuǎn)來看，這些見解可以用來開發(fā)模擬運(yùn)動的某些有益效果的治療方法，幫助那些無法運(yùn)動的病人，“這并不是說我們將有運(yùn)動的藥丸，但有某些方面的運(yùn)動是可以藥物化的”，曾參加過鐵人三項、馬拉松和自行車比賽的Goodpaster說。

已經(jīng)有幾個團(tuán)隊處于開發(fā)模擬運(yùn)動的治療劑的早期階段。2023年3月，由佛羅里達(dá)大學(xué)的藥理學(xué)家Thomas Burris領(lǐng)導(dǎo)的一個團(tuán)隊確定了一個化合物，該化合物針對稱為雌激素相關(guān)受體的蛋白，這些蛋白在運(yùn)動期間尤其在心臟和骨骼肌等能量密集組織中觸發(fā)關(guān)鍵的代謝途徑。當(dāng)研究人員將這種化合物--稱為SLU-PP-332--給予小鼠時，他們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過處理的小鼠的跑步時間延長了70%，跑步距離增加了45%，與未經(jīng)處理的小鼠相比。六個月后，Burris領(lǐng)導(dǎo)的另一項研究發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的小鼠相比，接受該藥物治療的肥胖小鼠減輕了體重并增加了較少的脂肪，盡管它們的飲食相同，也沒有進(jìn)行更多的運(yùn)動。

運(yùn)動本身已被證明像藥物一樣有效。在2022年，Bar-Sagi及其同事發(fā)現(xiàn)，患有胰腺癌的小鼠在每周進(jìn)行5天、每次30分鐘的有氧運(yùn)動后，CD8 T細(xì)胞的水平提高了--這些細(xì)胞可以摧毀癌細(xì)胞和病毒感染的細(xì)胞。這些殺傷性細(xì)胞表達(dá)一種針對IL-15的受體，IL-15是肌肉在運(yùn)動中釋放的另一種運(yùn)動因子。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CD8 T細(xì)胞與IL-15結(jié)合時，它們會在胰腺中的腫瘤上釋放出更強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。這種效果使得患有腫瘤的小鼠的存活時間較對照組小鼠延長了約40%。當(dāng)Bar-Sagi及其團(tuán)隊分析從患有胰腺癌的人身上取出的腫瘤組織時，發(fā)現(xiàn)那些每周進(jìn)行60分鐘有氧和力量訓(xùn)練的人，CD8 T細(xì)胞更多，其五年生存率是對照組的兩倍。

盡管增加運(yùn)動顯然有助于改善健康，但全球約25%的成人未達(dá)到世界衛(wèi)生組織推薦的每周運(yùn)動水平：150-300分鐘或更多的中等強(qiáng)度運(yùn)動，如快走；或75-150分鐘的高強(qiáng)度運(yùn)動，如跑步。澳大利亞悉尼大學(xué)的運(yùn)動生理學(xué)家David James，他每天騎自行車上班，表示了解運(yùn)動的內(nèi)在機(jī)制可以幫助制定更清晰的公共健康信息，說明為什么體育活動重要以及它如何能降低患慢性疾病的風(fēng)險?！斑@是一個有力的信息，”James說。

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網(wǎng)址: Nature: 運(yùn)動如何提高細(xì)胞健康和整體健康? http://www.u1s5d6.cn/newsview447921.html