生酮飲食是一種低碳水高脂肪的飲食，由于其對(duì)腫瘤代謝的影響，被認(rèn)為是癌癥的潛在干預(yù)措施。肝細(xì)胞癌是最普遍的肝癌類型，由于肝臟是產(chǎn)生酮體的葡萄糖和脂質(zhì)代謝中心，因此生酮飲食在對(duì)抗肝細(xì)胞癌中的應(yīng)用很有希望。

01、生酮飲食在癌癥中的作用

癌細(xì)胞的代謝特征不同于正常細(xì)胞。雖然正常細(xì)胞通過(guò)TCA循環(huán)獲得能量，但是腫瘤細(xì)胞的糖酵解量高于正常細(xì)胞，循環(huán)產(chǎn)生的大部分丙酮酸用于生產(chǎn)乳酸。Warburg效應(yīng)是腫瘤細(xì)胞的一種典型代謝，其中細(xì)胞將ATP的產(chǎn)生來(lái)源從氧化磷酸化轉(zhuǎn)移到快速厭氧糖酵解。Warburg效應(yīng)可以促進(jìn)葡萄糖攝取，減少ATP的產(chǎn)生量，但增加ATP的產(chǎn)生速度和細(xì)胞生長(zhǎng)所需的物質(zhì)，并防止細(xì)胞凋亡和導(dǎo)致免疫逃逸。1920年提出的用于治療難治性癲癇的低碳水化合物、高脂肪飲食生酮飲食被發(fā)現(xiàn)能夠降低糖代謝、增加脂代謝，從而干擾Warburg效應(yīng)并阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。這種飲食之后被證明有很好的抗癌效果。

生酮飲食在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、晚期惡性星形細(xì)胞瘤、侵襲性直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等多種腫瘤中的抗癌作用已在多項(xiàng)臨床研究中得到證實(shí)。肝臟是人體主要的代謝器官，在碳水化合物、脂類和蛋白質(zhì)的代謝中起著至關(guān)重要的作用。此外，肝臟是酮體產(chǎn)生的場(chǎng)所，肝細(xì)胞癌患者肝功能異常也會(huì)對(duì)代謝產(chǎn)生影響。

02、酮體的合成代謝和分解代謝

肝線粒體是酮體產(chǎn)生的部位；在正常情況下，血酮水平在1mmol/L之間。酮體的產(chǎn)生在饑餓、長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)或糖尿病期間增加，并且在禁食24小時(shí)后血酮可達(dá)到1mmol/L的水平。在這一過(guò)程中，脂肪酸通過(guò)β-氧化分解為乙酰輔酶a，然后進(jìn)入TCA循環(huán)并釋放能量。然而，在低葡萄糖狀態(tài)下，乙酰輔酶a被用于酮體的合成。產(chǎn)生的酮體通過(guò)尿液或呼吸排出體外，或進(jìn)一步代謝成丙酮酸、乳酸和乙酸。

酮體代謝：在饑餓和長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)期間，脂質(zhì)水解增強(qiáng)，脂肪酸產(chǎn)生增加。

肝臟不能氧化酮體。因此，在肝臟中產(chǎn)生的酮體通過(guò)血液被氧化并在肝外組織如心臟、腎臟、大腦和骨骼肌中利用。最后，乙酰輔酶a要么被氧化并通過(guò)TCA循環(huán)利用，要么用于膽固醇合成。

03、不同類型的生酮飲食

經(jīng)典的生酮飲食由脂肪含量與碳水化合物和蛋白質(zhì)的4:1或3:1的比例構(gòu)成，并且要求所有成分都以克為單位精確計(jì)算和稱重。經(jīng)典生酮飲食中的脂肪酸是長(zhǎng)鏈甘油三酯(LCT)，在吸收之前必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化。后來(lái)，Huttenlocher等人提出了中鏈甘油三酯生酮飲食(M生酮飲食)，由于中鏈甘油三酯(MCT)不需要乳化，可直接降解為甘油和水溶性中鏈脂肪酸(MCFA)，比LCT更容易消化吸收。但由于經(jīng)典生酮飲食和M生酮飲食的主要成分是脂肪，患者常出現(xiàn)一些胃腸紊亂，如腹瀉、嘔吐；依從性很差。因此，研究人員推薦了一種基于經(jīng)典生酮飲食的改良阿特金斯飲食(MAD)和低血糖指數(shù)治療(LGIT)生酮飲食。

04、對(duì)肝細(xì)胞癌的潛在影響

調(diào)節(jié)糖類代謝

腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)是生長(zhǎng)迅速，新陳代謝高，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）有助于葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)行代謝，使細(xì)胞生長(zhǎng)。在沒有葡萄糖的情況下，正常細(xì)胞在線粒體中合成酮體，為維持細(xì)胞生長(zhǎng)提供能量。然而，由于線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常，腫瘤細(xì)胞不能進(jìn)行酮代謝。而生酮飲食作為一種低碳水化合物飲食，可以通過(guò)調(diào)節(jié)葡萄糖代謝過(guò)程來(lái)減少細(xì)胞的能量供應(yīng)，從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而發(fā)揮抗癌作用。

生酮飲食對(duì)癌細(xì)胞糖代謝的影響

調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

肝臟也是脂質(zhì)代謝的場(chǎng)所，脂質(zhì)代謝異?？梢鸱蔷凭灾靖危∟AFLD），進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生。在正常飲食條件下，由TCA循環(huán)產(chǎn)生的乙酰輔酶a經(jīng)ACC轉(zhuǎn)化為丙二酰輔酶a，最后經(jīng)過(guò)一系列生物合成過(guò)程轉(zhuǎn)化為脂肪酸。同樣，膽固醇的生物合成也從乙酰輔酶a開始，其合成的限速酶是HMGCS2還原酶(HMGCR)。在生酮飲食下，能量代謝不足將抑制ACC和HMGCR的活性，導(dǎo)致脂質(zhì)合成降低。因此，限制碳水化合物攝入量被作為肥胖患者的飲食干預(yù)。此外，大量的臨床研究已經(jīng)證實(shí)生酮飲食對(duì)肥胖和NAFLD患者的積極作用。

生酮飲食對(duì)細(xì)胞脂質(zhì)代謝的影響

同時(shí)，許多脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵酶抑制劑已顯示出抗癌作用。HMGCS2是脂肪酸氧化中的一種重要酶。一項(xiàng)臨床前研究表明，HMGCS2缺乏會(huì)導(dǎo)致生酮障礙，導(dǎo)致廣泛的肝細(xì)胞損傷和炎癥。HMGCS2缺乏已被證明會(huì)導(dǎo)致肝臟TCA循環(huán)障礙，并促進(jìn)NAFLD的發(fā)展。而生酮飲食可以通過(guò)增強(qiáng)HMGCS2的表達(dá)發(fā)揮抗肝細(xì)胞癌的作用。

調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)

與正常細(xì)胞相比，由于線粒體氧化磷酸化缺陷，腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生更多的活性氧(ROS)，從而導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷與炎癥反應(yīng)。研究表明炎癥對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有促進(jìn)作用，許多針對(duì)炎癥細(xì)胞因子的拮抗劑正在開發(fā)和研究中，以預(yù)防和治療癌癥。病毒性肝炎是肝細(xì)胞癌的主要原因，并且已經(jīng)證實(shí)炎癥可以通過(guò)多種方式促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)展。因此，抑制肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)是對(duì)抗肝細(xì)胞癌的重要機(jī)制。β-OHB是酮體的主要成分，生酮飲食可通過(guò)誘導(dǎo)組蛋白高乙?；岣哐濡?OHB水平，發(fā)揮抗炎、抗腫瘤作用。此外，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食還可以通過(guò)抑制NLRP3炎性小體的組裝來(lái)產(chǎn)生抗炎作用，并控制細(xì)胞因子的釋放TNF-α。但總的來(lái)說(shuō)，生酮飲食對(duì)炎癥反應(yīng)的具體作用尚不清楚，但酮體和細(xì)胞的類型似乎是影響其抗炎作用的因素。為了更深入地了解，還需要進(jìn)行更多的研究來(lái)證明。

05、臨床前研究以及臨床試驗(yàn)

一些臨床前試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)生酮飲食是一種有效的抗癌策略，可以延緩腫瘤生長(zhǎng)和延長(zhǎng)生存時(shí)間，但生酮飲食對(duì)腫瘤的作用受腫瘤類型的影響。關(guān)于生酮飲食和肝細(xì)胞癌的研究很少。Huang等人觀察到，喂食生酮飲食的小鼠血糖水平和體重顯著降低。然而，饑餓的肝細(xì)胞癌細(xì)胞可以觸發(fā)mTORC2-AKT-SP1信號(hào)，促進(jìn)OXCT1(一種關(guān)鍵的溶酮酶)的表達(dá)，抑制ampk介導(dǎo)的自噬，從而保護(hù)癌細(xì)胞。體內(nèi)升高的酮體可促進(jìn)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)。OXCT1在成人肝臟中不常規(guī)表達(dá)。上述結(jié)果可能提示在營(yíng)養(yǎng)缺乏的情況下肝細(xì)胞癌細(xì)胞的代謝適應(yīng)。最重要的是，上述研究揭示了OXCT1表達(dá)與HCC臨床分期的正相關(guān)。OXCT1高表達(dá)的患者生存時(shí)間較短，這表明OXCT1有望作為HCC的一種新的生物標(biāo)志物。

此外，有研究表明生酮飲食對(duì)肝細(xì)胞癌小鼠的作用也受干預(yù)時(shí)間的影響。在肝細(xì)胞癌小鼠模型中，飲食干預(yù)始于第6周，以生酮飲食喂養(yǎng)的小鼠的腫瘤負(fù)擔(dān)低于高糖飲食組。然而，當(dāng)飲食干預(yù)開始于40周時(shí)，生酮飲食對(duì)肝細(xì)胞癌沒有顯著影響，這表明生酮飲食的早期干預(yù)對(duì)HCC是有益的。

有關(guān)生酮飲食對(duì)HCC影響的臨床研究有限，僅有2例肝臟腫瘤報(bào)道。患者在生酮飲食單藥治療1個(gè)月后，血糖水平降至正常，超聲顯示生酮飲食治療1年后腫瘤消失。另一位患者的臨床表現(xiàn)也有顯著改善。此外，在治療期間沒有嚴(yán)重的副作用報(bào)告。然而，本病例報(bào)告的具體情況，如患者的腫瘤分期和生酮飲食的具體組成，沒有被描述，所有這些都可以顯著影響治療結(jié)果。此外，參與人數(shù)較少是該報(bào)告的一個(gè)缺點(diǎn)。因此，生酮飲食治療HCC仍缺乏適當(dāng)?shù)淖C據(jù)支持，需要更多的臨床研究來(lái)證實(shí)。

06、總結(jié)

目前，肝細(xì)胞癌的治療方案有限，迫切需要更好的治療方案。生酮飲食是一種改變飲食結(jié)構(gòu)的療法，比藥物療法更安全?；诂F(xiàn)有的證據(jù)，可以推測(cè)生酮飲食可能通過(guò)降低血糖和胰島素水平，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，減輕炎癥反應(yīng)來(lái)抑制肝細(xì)胞癌的生長(zhǎng)。此外，生酮飲食可作為肝細(xì)胞癌的輔助治療。研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食干預(yù)在疾病早期是有效的，但當(dāng)發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌時(shí)，大多數(shù)患者已經(jīng)處于中晚期。因此，生酮飲食在肝細(xì)胞癌治療中的預(yù)防性應(yīng)用是一個(gè)值得進(jìn)一步探索的問(wèn)題。

參考文獻(xiàn)

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