骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是由損傷、炎癥或代謝等多種因素引起的關(guān)節(jié)軟骨、滑膜或韌帶等組織出現(xiàn)的病理性骨關(guān)節(jié)疾病。在我國40歲以上的人群中，將近一半患有OA。疼痛不僅是OA患者最主要的癥狀，也和疾病的進展、生活質(zhì)量、心理健康以及預后有密切的關(guān)系。2015年Conaghan等在歐洲6個國家53個中心進行的前瞻性研究結(jié)果提示，癥狀性膝OA患者經(jīng)鎮(zhèn)痛治療后，依然有54%患者出現(xiàn)疼痛緩解不充分，即仍存在持續(xù)性中重度疼痛?？梢娔壳癘A患者的疼痛并未得到有效控制。本綜述旨在總結(jié)OA患者藥物治療的最新研究進展，為臨床提供參考。

骨關(guān)節(jié)炎疼痛的發(fā)生及痛覺敏化機制

Walsh和Stocks、Cook等指出，OA疼痛機制與多種因素相關(guān)，如機械應(yīng)力等力學特性的變化、關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和骨/軟骨的改變，周圍/中樞神經(jīng)的敏化等，其中炎癥更是OA疼痛產(chǎn)生的重要因素之一。Neogi等的一項多中心研究也證明OA炎癥如滑膜炎或積液與膝關(guān)節(jié)疼痛致敏相關(guān)。

01

骨關(guān)節(jié)炎的炎癥相關(guān)性疼痛

Robinson等人、Sokolove和Lepus指出，OA的炎癥通常被認為是由免疫應(yīng)答參與的慢性輕度炎癥，OA的常見病理改變?yōu)榛ぱ祝湟曰ぴ錾洼p度炎性浸潤為特點。由急性、亞急性或慢性損傷引起的初始損傷誘導局部病理性炎性反應(yīng)，隨著時間的推移導致軟骨損失和漸進性關(guān)節(jié)損傷，并最終引起炎癥相關(guān)性疼痛。Gr?ssel等指出，疼痛伴隨P物質(zhì)和細胞因子的產(chǎn)生，與炎癥通路相互作用，又會引起關(guān)節(jié)病理學的第二次改變。所以，Gregori等認為OA疼痛控制不佳與患者遠期更嚴重的功能障礙密切相關(guān)，是引起OA患者致殘的獨立危險因素。

02

骨關(guān)節(jié)炎的外周/中樞痛覺敏化

O'Neill和Felson介紹了OA疼痛的神經(jīng)病理學機制。OA所累及的滑膜、軟骨、韌帶和半月板等組織中含有大量的傷害性感受器，機械炎性刺激作用于傷害性感受器，通過換能轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?，沿上行通路傳導至大腦皮層，同時還有來自腦干的下行通路調(diào)制（易化或抑制）疼痛的上行傳導；炎癥或損傷導致組織內(nèi)釋放大量炎癥介質(zhì)，介導和維持局部炎性反應(yīng)，同時可以導致外周和中樞神經(jīng)感受閾值改變，形成痛覺敏化。Neogi等的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，OA炎癥如滑膜炎或積液與膝關(guān)節(jié)的疼痛致敏相關(guān)，存在關(guān)節(jié)滑膜炎或積液的患者疼痛閾值降低，更易感受到疼痛。Sasaki等的一項隊列研究結(jié)果顯示，雖然中樞敏化與膝關(guān)節(jié)影像學的改變并未呈現(xiàn)直接的相關(guān)性，但中樞敏化與膝關(guān)節(jié)的夜間疼痛和睡眠質(zhì)量相關(guān)，此研究結(jié)果提示，OA發(fā)病早期，患者膝關(guān)節(jié)形態(tài)未嚴重受損時，中樞敏化就已經(jīng)參與其病理過程。

Varrassi等指出，免疫炎性反應(yīng)也參與OA疼痛的發(fā)生發(fā)展過程。在復雜的炎癥因子及相關(guān)信號通路中，環(huán)氧化酶2-前列腺素E2（cyclooxygenase 2-prostaglandin E2，COX2-PGE2）炎癥信號通路對炎性疼痛和敏化的發(fā)生非常重要，表達上調(diào)的COX-2通過升高PGE濃度參與外周和中樞的疼痛敏化。Pak等也指出，在OA外周炎癥期間，COX-2除了在外周炎癥組織中會被局部誘導外，也會在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達上調(diào)，在脊髓神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞中以低水平結(jié)構(gòu)性表達。同時，COX是催化花生四烯酸生成PGE的關(guān)鍵限速酶。

Walsh與Stocks指出，膜相關(guān)PGE2合成酶和PGI2合成酶常與COX-2偶聯(lián)和共誘導，分別在急性和慢性炎癥刺激下介導PGE2和PGI2的合成。OA炎性疼痛主要由PGE2介導。Tsuge等指出，PGE2有4種EP受體亞型（EP1-4），其中EP1、EP3和EP4在傷害感受的初級傳入神經(jīng)中表達，與外周致敏相關(guān)；EP2在中樞表達，是中樞敏化的關(guān)鍵，PGE2通過調(diào)節(jié)外周和中樞傷害途徑中的多個部位來導致痛覺敏化。Martel-Pelletier等還指出，PGE2還可以調(diào)節(jié)其他炎癥因子水平引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)，參與關(guān)節(jié)軟骨降解，促進血管生成，從而導致關(guān)節(jié)病理結(jié)構(gòu)的改變，加速OA退化進程。

如上所述，疼痛敏化是一個持續(xù)的病理過程。大致可以分為3個階段：第一階段（早期），促炎因子蛋白表達水平改變，此時疼痛敏化尚可逆，刺激去除或損傷修復良好，主要機制是谷氨酸受體和離子通道相關(guān)的磷酸化變化；第二階段（中期），促炎因子在轉(zhuǎn)錄水平合成增加，此時疼痛部分可逆，促炎因子的基因轉(zhuǎn)錄持續(xù)表達增加，最終導致新的蛋白質(zhì)（促炎因子）翻譯，維持中樞敏感性（產(chǎn)生痛覺敏化）；第三階段（晚期），痛覺傳導的神經(jīng)通路上神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)可塑性變化，神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活，此階段的疼痛敏化已不可逆，促炎因子基因水平修飾導致合成增加。疼痛敏化可導致OA的疼痛嚴重程度和持續(xù)性增加，理論上，早期有效的抗炎鎮(zhèn)痛治療，能干預疼痛敏化的進展和預防OA疼痛慢性化及持續(xù)化。

骨關(guān)節(jié)炎的藥物治療

#1

非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是目前臨床最常用的OA治療藥物。多項研究證實NSAIDs可直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)來發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。Brazier等研究了布洛芬在健康老年志愿者中的藥代動力學，在口服布洛芬和色甘酸（一種肥大細胞穩(wěn)定劑，通常用來治療過敏反應(yīng)）2~3 h后，布洛芬在腦脊液中就可達到藥物峰濃度，且受試者有良好的耐受性。Wixey等研究了布洛芬對于自發(fā)性宮內(nèi)生長受限的仔豬模型的影響。在無布洛芬處理的仔豬模型中，腦組織中炎癥因子的表達、細胞凋亡和增殖及神經(jīng)元的損傷均顯著增加；而在口服布洛芬的仔豬模型中，上述腦組織的異常改變均顯著減輕；該作者認為布洛芬可起到直接的神經(jīng)保護作用。

Sil和Ghosh探索了選擇性COX-2抑制劑依托考昔對于秋水仙堿誘導的阿爾茨海默病大鼠模型的影響。在秋水仙堿注射21 d后，大鼠可出現(xiàn)神經(jīng)退行性改變和認知功能障礙，且炎癥因子（包括IL-1β、TNF-α、PGE2、COX-2）水平增高。口服給藥后可透過血腦屏障，有效抑制腦內(nèi)COX-2和PGE2的表達，減輕神經(jīng)退行性改變和認知功能障礙，并且有明顯的劑量效應(yīng)作用。該作者認為COX-2是導致阿爾茨海默病中樞神經(jīng)炎癥的主要因子，抑制COX-2可以減輕炎癥，進而減緩其后的一系列反應(yīng)。Piirainen等研究中，將初次全髖置換術(shù)的患者隨機分為兩組，每組12例。一組接受右旋酮洛芬（ketoprofen）注射，另一組口服依托考昔。兩種藥物均為NSAIDs藥物，易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。給藥30~60 min后，在腦脊液中就可檢測到，且兩種藥物抗炎和鎮(zhèn)痛效果相似。

NSAIDs藥物能透過血腦屏障并在腦脊液中維持一定的濃度，是其預防疼痛敏化尤其是中樞敏化的重要基礎(chǔ)。不同NSAIDs穿透血腦屏障的能力有一定差異，可能與其脂溶性、分子大小、電離程度，以及血漿蛋白結(jié)合程度等因素有關(guān)。Yao等研究氟比洛芬（flurbiprofen）的兩個對映體結(jié)構(gòu)對于血腦屏障的穿透性，脊髓麻醉下行下肢手術(shù)的成年患者單次靜脈注射R（-）-或S（+）-氟比洛芬后，在不同時間點采集血漿和腦脊液，檢測藥物濃度，并且計算腦脊液中藥物濃度和血漿藥物濃度的比率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)此比率在接受S（+）-氟比洛芬的患者中均高于接受R（-）-氟比洛芬的患者。這說明S（+）-氟比洛芬較R（-）-氟比洛芬有更好的中樞神經(jīng)穿透性。Meyer等比較阿爾茨海默病患者78例血漿和腦脊液內(nèi)萘普生（naproxen）的濃度，結(jié)果顯示，雖然在腦脊液中可以檢測到萘普生，但是萘普生在腦脊液中的濃度要比在血漿中低100倍。

臨床研究也證實NSAIDs可以調(diào)節(jié)痛覺敏化。痛覺敏化被認為和OA的嚴重程度密切相關(guān)。Arendt-Nielsen等報道一項隨機、雙盲、安慰劑對照、雙交叉臨床研究。疼痛性膝OA患者被隨機分為兩組，一組（17例）先接受口服依托考昔60 mg/d治療再使用安慰劑，另外一組（20例）先使用安慰劑再接受口服依托考昔60 mg/d治療。每個治療周期都是4周。用壓力疼痛閾值和疼痛-時間總和的主觀評分來評估治療效果。結(jié)果顯示，使用依托考昔可以顯著改善膝關(guān)節(jié)的疼痛最敏感部位與脛前部位（疼痛泛化部位）的壓力疼痛閾值、重復壓力刺激誘發(fā)疼痛的疼痛-時間總和。疼痛-時間總和是一個反映抑制中樞疼痛敏化作用的指標。這項研究進一步提示依托考昔對中樞痛覺敏化的調(diào)節(jié)作用。

#2

撲熱息痛

類似于NSAIDs，撲熱息痛是傳統(tǒng)的解熱鎮(zhèn)痛藥物。Yue和Collaku報道的一項隨機、雙盲、交叉臨床療效研究。研究對象為膝OA患者，緩釋型撲熱息痛組（665 mg，每8小時，共4次）較安慰劑組和無治療組對疼痛刺激反應(yīng)程度明顯減低。并且，核磁共振檢測發(fā)現(xiàn)這種疼痛反應(yīng)的減低伴隨著大腦感覺皮層和超邊緣信號的減少。這項研究不僅證實撲熱息痛可以減輕OA的疼痛，而且為今后撲熱息痛在中樞神經(jīng)中作用機制的研究指出方向。

#3

類固醇藥物

類固醇是一種傳統(tǒng)的抗炎藥物。在OA的治療中，關(guān)節(jié)內(nèi)注射類固醇類藥物被認為是一種有效的方法。Yilmaz報道的一項隨機臨床試驗，研究中將膝OA患者隨機分入3組，每組30例，分別接受替諾昔康（tenoxicam，20 mg），潑尼松龍（20 mg）或潑尼松龍和替諾昔康聯(lián)合關(guān)節(jié)內(nèi)注射。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組鎮(zhèn)痛效果最強，但治療3個月和6個月后，3組患者疼痛程度均有所回升。因此，該作者認為關(guān)節(jié)內(nèi)注射類固醇類藥物可以是一個短期內(nèi)控制疼痛的方法。

#4

抗抑郁藥

Bannuru等發(fā)表了國際骨關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會最新的OA治療指南，該指南提出，OA患者通常伴有焦慮和抑郁，聯(lián)合使用認知行為治療和抗抑郁藥[如度洛西?。╠uloxetine）]可以提高此類患者療效。Enteshari-Moghaddam等的一項臨床隨機對照研究，口服度洛西?。?0 mg，2次/d）1周后，較撲熱息痛（1 000 mg，1次/d），可顯著降低膝OA疼痛。Wang等報道在中國膝或髖OA患者中進行的隨機、雙盲、對照臨床試驗，其中205例口服度洛西汀60 mg/d治療，202例服用安慰劑。13周后，度洛西汀組疼痛評分明顯改善，僅有輕度的不良反應(yīng)，如口干、眩暈、便秘和惡心。因此，度洛西汀是一種安全有效的減輕OA疼痛的藥物。

Koh等研究發(fā)現(xiàn)OA患者中，中樞痛覺敏化者占17.2%，將中樞痛覺敏化的膝OA患者隨機分為兩組，每組40例，試驗組口服度洛西?。?0 mg/d，從術(shù)前1周到術(shù)后6周），對照組接受常規(guī)治療，術(shù)后2~12周，試驗組較對照組有更好的疼痛緩解和術(shù)后恢復。因此，作者建議應(yīng)該檢測膝OA患者的中樞疼痛敏化情況，并將度洛西汀納入治療方案中。

#5

阿片類藥物

傳統(tǒng)上，阿片類藥物被認為是有效的一類鎮(zhèn)痛藥，但是對其在慢性關(guān)節(jié)炎疼痛中的應(yīng)用一直無定論。近來，Krebs等報道一項慢性背部、髖或膝OA疼痛患者的隨機對照臨床試驗，兩組各119例，阿片類藥物組患者口服嗎啡（morphine）、羥考酮（oxycodone）或氫可酮/對乙酰氨基酚（hydrocodone/acetaminophen）治療，非阿片類藥物組患者口服對乙酰氨基酚或其他NSAIDs，具體藥物劑量隨臨床反應(yīng)進行調(diào)整，結(jié)果顯示，非阿片類藥物組較阿片類藥物組疼痛緩解效果更好，且阿片類藥物組出現(xiàn)記憶困難、出汗等不良反應(yīng)。這項研究不支持在慢性O(shè)A患者中使用阿片類藥物。

按照Kolasinski等報道的2019版美國風濕病學院/關(guān)節(jié)炎基金會發(fā)表的OA治療指南，僅在患者不能使用其他鎮(zhèn)痛藥，或其他鎮(zhèn)痛藥無效時，才考慮使用阿片類藥物。如果使用阿片類藥物，推薦選擇弱阿片類藥物，如曲馬多（tramadol），且在使用阿片類藥物時應(yīng)當注意藥物的成癮性。Bannuru等報道的國際骨關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會2019年的OA治療指南中也指出阿片類藥物潛在的成癮性，強烈建議OA患者不使用任何口服或透皮阿片類藥物。

#6

其他藥物

他尼珠（tanezumab）是一個神經(jīng)生長因子的單克隆抗體。神經(jīng)生長因子是OA疼痛產(chǎn)生和維持過程中的重要介質(zhì)。Berenbaum等報道的一項隨機、雙盲、Ⅲ期臨床研究，膝或髖OA患者分為3組，分別于試驗開始時、8周后和16周后接受皮下注射2.5 mg他尼珠（283例）、5.0 mg他尼珠（284例）或安慰劑（282例），治療24周后，2.5 mg他尼珠組和5.0 mg他尼珠組均較安慰劑組有明顯的疼痛減輕和功能恢復。但是，5.0 mg他尼珠組比2.5 mg他尼珠組有更多的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)和關(guān)節(jié)的進行性炎癥。因此，今后抗神經(jīng)生長因子的單克隆抗體研究需要考慮平衡治療效果和不良反應(yīng)。

司瑞夫明（sprifermin）是一個新型的重組人成纖維細胞生長因子18。Hochberg等通過一項隨機臨床試驗研究其在膝OA患者中的作用，雖然兩組的臨床OA評分無差異，但是關(guān)節(jié)內(nèi)注射司瑞夫明（100 μg，每6或12個月1次）可使股脛關(guān)節(jié)軟骨總厚度增加，提示司瑞夫明可以減輕OA的關(guān)節(jié)損傷，但長期效果仍需進一步研究。

他汀類（statins）是一類降膽固醇藥物。最近研究發(fā)現(xiàn)他汀類也可以控制OA的臨床癥狀。Veronese等進行了一項為期4年的縱向隊列研究，隨訪了4 448例膝OA或有膝OA危險因素的患者，其中有1 127例患者在服用不同的他汀類藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用他汀類5年以上的患者較少有疼痛，尤其見于服用阿托伐他汀（atorvastatin）者。另外一項研究比較關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸（hyaluronic acid）和口服阿托伐他?。?0 mg，1次/d），從治療第2個月開始，透明質(zhì)酸組較阿托伐他汀組表現(xiàn)出更好的疼痛控制和功能恢復效果。但是，這種療效差異在更長時間的治療后消失。因此，Jokar等認為透明質(zhì)酸和阿托伐他汀在OA治療方面需要更多的研究。

MIV-711是一個新型的組織蛋白酶K抑制劑。Conaghan等進行了一項在膝OA患者中的隨機、雙盲臨床試驗，研究發(fā)現(xiàn)26周后，口服MIV-711可明顯減輕骨關(guān)節(jié)的損傷，但臨床疼痛程度并無明顯改變。

Wang等評價了姜黃提取物（curcuma longa extract）對于膝OA的療效，在一項隨機、雙盲、對照研究中，36例患者接受了姜黃提取物（1 000 mg/d），34例患者接受了安慰劑，3個月后隨訪發(fā)現(xiàn)，姜黃提取物組較安慰劑組有明顯的疼痛改善，但兩組的關(guān)節(jié)積液、滑膜炎無明顯差別，此研究提示姜黃有消炎作用，但其在OA中的應(yīng)用需要進一步研究。

評論

綜上所述，OA疼痛與多種因素相關(guān)，炎癥、周圍和中樞痛覺敏化均參與了OA疼痛的發(fā)生和維持。其治療根據(jù)中國OA診療指南（2021年版），推薦局部外用NSAIDs為一線藥物來緩解局部輕度疼痛；如果疼痛持續(xù)或疼痛為中重度，可考慮口服NSAIDs；對于長期、慢性、廣泛性疼痛，或患者有抑郁表現(xiàn)，可聯(lián)合度洛西汀等抗焦慮藥物；對于上述治療效果不佳的患者，可以短期嘗試關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉或類固醇類藥物；不建議使用阿片類藥物。

OA相關(guān)藥物的短期疼痛控制比較明確，但是大多數(shù)藥物的長期療效并不確定，尚不知是否能夠阻止或減緩OA的進展。因此，今后的研究應(yīng)該結(jié)合疼痛控制和阻止疾病進展來研究藥物治療的長期后果?？紤]到周圍和中樞痛覺敏化是OA疼痛的重要機制，開發(fā)針對周圍和中樞敏化的藥物也可以提高OA臨床治療效果和患者預后。由于疼痛敏化在早期易于修復和逆轉(zhuǎn)，開發(fā)針對早期疼痛敏化的治療應(yīng)該重點研究，特別是能夠干擾COX-2和PGE2炎癥信號通路的治療手段。而且，除了藥物治療之外，診療指南還提出了運動鍛煉、物理治療和針灸來治療減輕OA疼痛。這些治療方法和藥物的聯(lián)合應(yīng)用也是今后的一個研究方向。另外，一些藥物尤其是新藥治療的臨床試驗都是在國外進行的，所用藥物劑量是否適合中國人也需進一步研究。

來源：中華醫(yī)學期刊網(wǎng)     編輯：Shirley  僅供醫(yī)生學習和交流

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