神經(jīng)遺傳性疾病具有高度的遺傳和臨床異質(zhì)性，某一種表型可以由許多不同的基因引起，而一個基因又可以導(dǎo)致多種不同的表型，甚至在同一家系中會出現(xiàn)表型截然不同的同胞；而且，臨床上可能會遇到各種診斷挑戰(zhàn)，比如：家族史陰性的、表型不完全外顯的、新發(fā)突變造成的散發(fā)個體、意義不明的變異......

隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展和檢測成本的降低，基因檢測在臨床診治成人神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域中發(fā)揮著越來越重要的作用。社會和公眾對基因檢測的認知程度也逐漸增加，醫(yī)生常常會被問到：哪些患者需要基因檢測？應(yīng)該選擇什么類型的檢測？基因檢測對于患者有何益處？如果臨床醫(yī)生不了解基因檢測的技術(shù)特點和檢測范圍，就有可能發(fā)生誤診誤治。

近期《Journal of Neurology》發(fā)表了一篇針對成人神經(jīng)系統(tǒng)疾病的實用性臨床指南。文章總結(jié)了共濟失調(diào)、亨廷頓舞蹈?。℉D）、癡呆、癲癇、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良/腦白質(zhì)病、運動神經(jīng)元?。∕ND）、肌病、周圍神經(jīng)病、帕金森?。≒D）和肌張力障礙（DYT）相應(yīng)的基因檢測適應(yīng)癥、方法，并強調(diào)了基因檢測對當(dāng)前治療方法的影響。

一、共濟失調(diào)（Ataxia）

1.1 基因檢測的適應(yīng)癥與陽性率

小腦性共濟失調(diào)的鑒別診斷譜十分廣泛，可能包括結(jié)構(gòu)性、血管性、中毒/代謝性、營養(yǎng)性、自身免疫性、退行性和遺傳性原因。對于腦影像學(xué)無特異性診斷線索，且排除其他獲得性原因的慢性/漸進性共濟失調(diào)患者，建議進行基因檢測，無論是否報告陽性家族史。患者發(fā)病年齡越早和陽性家族史是增加基因檢測診斷率的重要因素，但沒有共濟失調(diào)癥狀的家族史并不能排除遺傳性原因。某些特殊體征也可能增加基因檢測獲益，例如：痙攣狀態(tài)。檢測的陽性率因檢測策略和研究人群的不同而有所變化，范圍在20%-50%。

1.2 基因檢測的方法

更多的成人遺傳性共濟失調(diào)是由三核苷酸重復(fù)序列擴增（repeat expansions，REs）引起的，而全外顯子測序（whole exome sequencing，WES）并不能很好的檢出REs，推薦首先檢測共濟失調(diào)的RE障礙靶向panel。REs引起的共濟失調(diào)包括：脊髓小腦性共濟失調(diào)（SCA），齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮（DRPLA）、脆性X相關(guān)震顫-共濟失調(diào)綜合征（FXTAS）、Friedreich共濟失調(diào)、伴周圍神經(jīng)病和前庭反射消失的小腦性共濟失調(diào)綜合征（CANVAS）?！绻鸕E檢測無陽性發(fā)現(xiàn)，可以考慮WES，或者含線粒體基因組在內(nèi)的全基因組測序（whole genome sequencing，WGS）。

1.3 檢測的臨床意義

對于Friedreich共濟失調(diào)，臨床試驗證明Nrf2激動劑Skyclarys（omaveloxolone）可改善神經(jīng)功能，該藥已于2023年獲FDA批準(zhǔn)上市。[補充：Ceredist（他替瑞林）于2009年在日本上市，用于治療SCA十余年]另外，一些罕見的遺傳性共濟失調(diào)可以通過膳食補充或限制來治療，比如：維生素E缺乏性共濟失調(diào)、Refsum?。ㄒ环N植烷酸貯積癥）。雖然多數(shù)遺傳性共濟失調(diào)還沒有有效的疾病修飾療法，但部分患者需要監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)外的損害，例如：Friedreich共濟失調(diào)的心肌病，共濟失調(diào)毛細血管擴張癥中的癌癥篩查。

二、亨廷頓舞蹈?。℉D）

2.1 基因檢測的適應(yīng)癥與陽性率

對于漸進性運動功能障礙、認知功能下降和精神障礙的成年患者（這是成人起病HD的典型三聯(lián)征），無論是否有陽性家族史，均應(yīng)考慮行HD基因檢測。對于家族史（-）的此類患者，基因檢測對于診斷或排除其他神經(jīng)遺傳退行性疾病的診斷尤為重要。對于家族史（+）的有癥狀的個體，基因檢測是確診的金標(biāo)準(zhǔn)毋庸置疑，但是需要注意的是，參加臨床試驗的患者也應(yīng)提供確診性基因檢測。當(dāng)臨床高度懷疑HD的分子確診率達80%以上。（癥狀前篩查涉及到更復(fù)雜的倫理問題，本文并未提及）

2.2 基因檢測的方法

疑診HD的患者應(yīng)進行HTT基因三核苷酸（CAG）重復(fù)檢測。與其他RE疾病一樣，診斷的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)是重復(fù)的次數(shù)：HD完全外顯的重復(fù)次數(shù)≥40次；而當(dāng)CAG重復(fù)次數(shù)為36-39次時，外顯降低和/或呈不同表型。→如果未提示HD診斷，那么基因檢測范圍應(yīng)擴大到共濟失調(diào)RE的panel（原文建議包含C9orf72的重復(fù)擴增panel，可能與歐美人群C9orf72突變頻率較高有關(guān)，但是我查閱的文獻提示這個基因與家族性FTD、ALS有關(guān)，為啥會出現(xiàn)在HD的基因檢測建議里呢？我有點費解）。→如果還是陰性，并且仍然高度懷疑為遺傳性疾病，應(yīng)進行WES或WGS。

2.3 檢測的臨床意義

目前，丁苯那嗪和氘丁苯那嗪是FDA批準(zhǔn)的唯二用于治療HD舞蹈樣運動的藥物。（后者已于2020年在中國上市，另外2023年8月中華神經(jīng)科雜志發(fā)表了《中國亨廷頓病診治指南2023》，其中有更詳細的對癥治療措施）

三、癡呆（Dementias）

3.1 基因檢測的適應(yīng)癥與陽性率

對于阿爾茨海默?。ˋD），建議對家族內(nèi)發(fā)病≥3人或發(fā)病年齡<60的患者進行基因檢測。早發(fā)型AD，包括家族性和散發(fā)性的相關(guān)研究表明，淀粉前體蛋白（APP）、早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）的基因檢出率為5-13%。載脂蛋白E（APOE）ε4基因型有助于預(yù)測家族性AD的風(fēng)險。而對于無家族史、>65歲發(fā)病的AD，一般不常規(guī)檢測基因。

額顳葉癡呆（FTD）是導(dǎo)致早發(fā)性非AD癡呆的重要原因。由于FTD相對于AD和其他與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性癡呆具有較高的家族性發(fā)病率，因此應(yīng)對相關(guān)患者應(yīng)進行FTD的基因檢測，檢出率約15.4 %。如果患者同時伴有肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）或者有較強的家族史，則檢出率可達到64.1%。遺傳性FTD中，以MAPT、GRN和C9orf72這三個基因占比最多；而在FTD-ALS和有家族史的患者中，高達88%可能具有C9orf72致病性重復(fù)擴增。

路易體癡呆（DLB）與AD和PD具有共同的臨床特征；由于多數(shù)DLB是散發(fā)性的，其致病基因尚不明確。當(dāng)有患者有癡呆、PD或戈謝病的家族史時，應(yīng)考慮進行基因檢測，因為這些疾病之間存在相似的遺傳風(fēng)險。SNCA的致病性變異可引起PD或DLB，而APOE和GBA變異已被確定為中度危險因素。

3.2 基因檢測的方法

對于AD、DLB或FTD，考慮到這些疾病的臨床和遺傳的表型之間存在重疊，建議采用覆蓋面更廣的基因檢測方法。建議從涵蓋C9orf72重復(fù)擴增的癡呆相關(guān)基因開始檢測，→如果初篩陰性，再采用WES/WGS。如果患者有ALS或共濟失調(diào)癥狀或家族史，可以首選GS，因為可以同時對REs進行評估。若疑診患者為家族性朊蛋白病fCJD（雖然癡呆基因包可能也包含PRNP基因），需要凝膠電泳、等位基因特異性Sanger測序或長讀長測序，因為二代測序很難檢測到八肽重復(fù)區(qū)序列的插入。

3.3 檢測的臨床意義

雖然目前還沒有獲批的癡呆基因靶向治療。但重要的是，由于缺乏特異性生物標(biāo)記物，而且臨床并不總是與病理一致，所以結(jié)合基因檢測或許可以更早、更準(zhǔn)確診斷；也可以為臨床試驗入組提供依據(jù)。（還可以爭取寶貴的治療窗口期）基因如何影響到臨床決策，比如今年美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Lecanemab（侖卡奈單抗）用于治療早期AD（且該藥已經(jīng)引入我國），對于APOE ε4基因型的患者也能并不適宜，因其發(fā)生淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）的風(fēng)險增加。

四、癲癇（Epilepsies）

4.1 基因檢測的適應(yīng)癥與陽性率

ILAE癲癇基因組學(xué)工作委員會2022年建議以下條件之一的癲癇患者進行基因檢測：（1）陽性家族史；（2）智力障礙，孤獨癥，或畸形；（3）藥物治療不敏感。癲癇性腦病的基因檢出率可＞20%，包括：Lennox-Gastaut綜合征（LGS），癲癇伴智力障礙，嬰幼兒期起病的癲癇和家族性癲癇。部分單基因或多基因遺傳的特殊癲癇表型已被明確提出，比如：結(jié)節(jié)性硬化癥、Dravet綜合征、家族性腦海綿狀血管畸形、皮層下帶狀灰質(zhì)異位、腦室周圍結(jié)節(jié)狀灰質(zhì)異位、進行性肌陣攣癲癇等。

此外，偏癱型偏頭痛表現(xiàn)為短暫的局灶性神經(jīng)功能缺損的先兆，隨后出現(xiàn)頭痛，可能被誤認為是癲癇發(fā)作。該病由CACNA1A、ATP1A2、SCN1A基因變異引起的，因為這3個基因也與癲癇相關(guān)，提示可能存在生物學(xué)基礎(chǔ)上的重疊。

4.2 基因檢測的方法

由于癲癇已經(jīng)發(fā)現(xiàn)數(shù)百個相關(guān)的致病基因，且具有遺傳異質(zhì)性，所以基因檢測策略應(yīng)該更加廣泛。優(yōu)先推薦WES。患者父母驗證有助于解釋和鑒定的新發(fā)變異。

4.3 檢測的臨床意義

癲癇的基因診斷影響了12-80%病例的管理策略，可分為以下幾類：（1）藥物的選擇：比如，Dravet綜合征可使用芬氟拉明（又名氟苯丙胺，國內(nèi)尚無此藥）和司替戊醇（已于今年國內(nèi)首仿上市），但是要避免使用鈉離子通道阻滯劑（卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉和拉莫三嗪）；使用依維莫司治療結(jié)節(jié)性硬化癥；使用生酮飲食治療葡萄糖轉(zhuǎn)運體1缺陷綜合征（GLUT1-DS）。（2）老藥新用：比如，使用美金剛治療GRIN2A突變相關(guān)癲癇性腦病；奎尼丁用于治療KCNT1相關(guān)癲癇。（3）提示其他神經(jīng)系統(tǒng)外癥狀的篩查：比如，F(xiàn)LNA變異的患者需要篩查心臟結(jié)構(gòu)的異常；結(jié)節(jié)性硬化癥患者除了腦部還需要篩查皮膚、腎臟、心臟等器官的癥狀。（4）對預(yù)后的判斷：癲癇可以是一些神經(jīng)遺傳代謝病的表型之一，有助于判斷良性或惡性預(yù)后，還可以提示未來的癥狀進展。

五、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良

5.1 基因檢測的適應(yīng)癥與陽性率

成人起病的遺傳性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（腦白質(zhì)?。┑脑\斷線索有：家族史、發(fā)病年齡＜50歲和多系統(tǒng)病變，但有時臨床上很難與獲得性腦白質(zhì)病相鑒別，比如多系統(tǒng)硬化（MS）。對于排除獲得性病因的、對稱性、融合性腦白質(zhì)病患者，建議行基因檢測。成人腦白質(zhì)病的基因檢出率為25%-38%（而兒童腦白質(zhì)病檢出率可達85%）。

5.2 基因檢測的方法

考慮到遺傳性腦白質(zhì)病的表型、基因的巨大異質(zhì)性，建議首選WES或WGS。需要強調(diào)的是，在行基因檢測的同時，還需要進行血、尿代謝檢測（包括：極長鏈脂肪酸、膽甾烷醇、溶酶體酶、血尿氨基酸），從而輔助判斷疾病表型和解釋意義不明的潛在變異。

5.3 檢測的臨床意義

（1）疾病修飾治療：2022年FDA批準(zhǔn)了針對腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良男性患兒的基因療法（Skysona），而在此之前的方法僅有同種異體造血干細胞移植。（2）疾病監(jiān)測：許多遺傳性腦白質(zhì)病是多系統(tǒng)受累的疾病，因此需要篩查和監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)以外的癥狀。典型的比如，線粒體病的心功能篩查，糖原貯積病的心臟和肝功能篩查，以及腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的內(nèi)分泌功能障礙篩查。

六、運動神經(jīng)元病

6.1 基因檢測的適應(yīng)癥與陽性率

對于新診斷的肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）患者，最新觀點傾向于進行基因檢測。新發(fā)變異、不完全外顯、或者家庭成員提早過世都可能會造成假陰性家族史資料。目前已知參與ALS發(fā)病的基因有40多個，歐美患者最常見的是C9orf72突變，但我國家族性ALS的致病基因譜與歐美不同，以FUS、TARDBP基因是我國常見的突變基因。

此外，表現(xiàn)為MND癥狀的患者進行基因檢測，有助于鑒別遺傳性痙攣性截癱、脊肌萎縮癥、Kennedy病等疾病。

6.2 基因檢測的方法

2023年ALS基因檢測和咨詢指南建議所有患者行含C9orf72重復(fù)擴增在內(nèi)的基因檢測。檢測ATXN2重復(fù)擴增可判斷ALS的危險因素?！缥礄z出，則應(yīng)進行WES/WGS。我國ALS診斷和治療專家共識2022建議通常檢測C9ORF72、SOD1、TARDBP和FUS基因突變，可行C9ORF72基因重復(fù)突變檢測及外顯子測序。

6.3 檢測的臨床意義

許多ALS患者在就診時已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重的吞咽或呼吸功能障礙，有效的基因檢測可以為有需要的患者提供參與臨床試驗治療的機會。2023年FDA批準(zhǔn)了Qalsody（tofersen，托夫生）的加速上市，該藥用于治療SOD1突變的ALS高壓標(biāo)準(zhǔn)。目前FDA獲批用于治療脊肌萎縮癥的已有三種藥物，分別是Nusinersen（諾西那生）、Zolgensma（索伐瑞韋）和Risdiplam（利司撲蘭）。

此外，基因檢測鑒別HSP的意義在于，避免因誤診為多發(fā)性硬化接受不必要的免疫治療，以及避免誤診為腦性癱瘓而缺少后代的遺傳咨詢。

七、肌病（Myopathies）

7.1 基因檢測的適應(yīng)癥與陽性率

迄今為止已經(jīng)確定了超過200個遺傳學(xué)肌病的致病基因，對所有原因未明的肌病患者，以及獲得性肌病但對免疫治療無反應(yīng)的患者，不論有無家族史，均應(yīng)進行基因檢測。不同研究中得出的基因檢出陽性率在30-50%之間。

7.2 基因檢測的方法

多數(shù)情況肌病的首先基因檢測是肌病的panel，其次選擇ES/GS；如果患者伴有多系統(tǒng)受累，則應(yīng)首先選擇WES/WGS。然而，有幾種常見肌疾的遺傳變化較為復(fù)雜，包括肌強直性肌營養(yǎng)不良、Duchenne型和Becker型肌營養(yǎng)不良、面肩肱型肌營養(yǎng)不良和眼咽型肌營養(yǎng)不良，可能會出現(xiàn)WES無法檢出的缺失或REs。所以到底是針對性檢測還是廣撒網(wǎng)，考慮到肌病臨床表型高度重疊，建議首先行WES/WGS，如果未檢出，再檢測REs。

肌活檢對于炎癥性肌病和獲得性肌病的診斷、評價具有重要作用，但由于基因檢測的侵入性相對較小，可以在活檢前先行基因檢測。

7.3 檢測的臨床意義

在遺傳性肌肉疾病中，最近有Eteplirsen和Viltolarsen兩種藥物獲批用于治療Duchenne型肌營養(yǎng)不良（DMD）；而對于龐貝病，早在2010年就已經(jīng)開始使用酶替代療法。另外還有多種類型的遺傳性肌病正在進行靶向治療的臨床試驗。

八、周圍神經(jīng)病

8.1 基因檢測的適應(yīng)癥與陽性率

腓骨肌萎縮癥（CMT）是最常見的遺傳性周圍神經(jīng)病，典型表型以遠端運動無力為主，感覺癥狀相對不突出，伴有高弓足、錘狀趾等足部畸形。通常遺傳檢測的陽性率為60-70%，當(dāng)電生理表明脫髓鞘改變，或有相關(guān)家族史時，檢出率更高。一項針對周圍神經(jīng)病的診斷流程建議對滿足以下任意一條的患者行基因檢測：（1）發(fā)病＜40歲；（2）明確家族史；（3）足部畸形。TTR基因引起的家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)?。═TR-FAP）可能不符合該算法的一般規(guī)律，但由于該病的可治療性，所以值得重點關(guān)注。TTR-FAP的主要表現(xiàn)為慢性自主神經(jīng)病，伴或不伴感覺和運動神經(jīng)病，神經(jīng)系統(tǒng)以外表現(xiàn)包括心肌病、腎病、青光眼或玻璃體混濁等。

急性間歇性卟啉病表現(xiàn)為腹痛、周圍神經(jīng)病、自主神經(jīng)病、神經(jīng)精神癥狀和癲癇。它的遺傳特點是不完全外顯的常染色體顯性遺傳和女性優(yōu)勢。尿卟膽原和卟啉測定，HMBS/PBGD基因檢測可以診斷該病。

此外，周圍神經(jīng)病還可以是200+累及多系統(tǒng)的遺傳性疾病的外周表現(xiàn)，因此多系統(tǒng)受累是周圍神經(jīng)病患者基因檢測的額外指征。

8.2 基因檢測的方法

目前已發(fā)現(xiàn)引起遺傳性周圍神經(jīng)病的致病基因達100+，其中PMP22、MFN2、MPZ、GJB1這幾個基因占90%，考慮到遺傳的異質(zhì)性，建議先選擇含淀粉樣變性在內(nèi)的多基因panel，如果未檢出，→再進行WES/WGS。在高度懷疑某種疾病的時候，針對性選擇特定基因的靶向檢測可能是合適的，比如在生化檢查診斷后再進行相應(yīng)基因檢測。如前所述，周圍神經(jīng)病可以是多系統(tǒng)疾病組成的其中一部分，可能進行基因檢測是需要把握主次癥狀選擇合適方法，比如，RFC1基因重復(fù)擴增可以導(dǎo)致遲發(fā)性軸索神經(jīng)病，而這是沒有完全的外顯的CANVAS表型（見共濟失調(diào)章節(jié)）。

8.3 檢測的臨床意義

TTR-FAP目前被批準(zhǔn)的治療方法有Tafamidis（氯苯唑酸）和Diflunisal（二氟尼柳）；基因沉默療法包括小分子干擾RNA（siRNA）類的Patisiran 反義寡核苷酸（ASO）類的Inotersen。Fabry病目前有3種公認的治療方法，2種酶替代療法（阿加糖酶β、阿加糖酶α）和1種分子伴侶療法Migalastat（米加司他）。至于急性間歇性卟啉病，在2019年時FDA批準(zhǔn)使用Givosiran治療該病。

九、帕金森?。≒D）

9.1 基因檢測的適應(yīng)癥與陽性率

所有的早發(fā)型PD，或是一級家屬患有PD，或伴其他運動障礙，或伴癡呆，或伴戈謝病的PD患者均應(yīng)進行基因檢測。（開始看到這個有點費解，為啥會單獨提到戈謝病，原來是因為GBA1基因純合變異是戈謝病的病因，而且該基因雜合變異是PD的重要遺傳危險因素）PD的基因檢測陽性率為5-26%，其中早發(fā)型為9-16%，家族性PD為10%。PD存在的遺傳變異種類繁多，除了致病性單基因遺傳以外，還包括不同類型的風(fēng)險等位基因。此外，遇到早發(fā)型的帕金森綜合征和其他運動障礙病的患者時，還應(yīng)考慮到肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。?/strong>

目前對于非典型帕金森綜合征，比如，進行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)綜合征和多系統(tǒng)萎縮，并不常規(guī)推薦基因檢測，因其陽性率不高。

9.2 基因檢測的方法

推薦先檢測靶向panel，如果未檢出，則使用WES或WGS。WES/WGS可能無法在GBA（由于附近存在一個高同源的假基因GBAP1干擾了基因的測序）和SNCA（由于該位點容易發(fā)生結(jié)構(gòu)重排）中檢測到臨床相關(guān)變異。而一些PD的基因芯片包含專門檢測這些基因的方法。

9.3 檢測的臨床意義

雖然目前沒有批準(zhǔn)的治療遺傳性PD的方法，但基因檢測可以告知患者是否有資格進行臨床研究。在GBA相關(guān)PD患者中，基因檢測能為預(yù)后和管理提供信息，GBA變異與非運動并發(fā)癥的風(fēng)險增加有關(guān)，并且可能與DBS術(shù)后更差的認知結(jié)果有關(guān)。若基因檢測診斷類似PD的肝豆?fàn)詈俗冃?，則可以考慮特異性銅螯合治療、肝移植等。

十、肌張力障礙（Dystonias）

10.1 基因檢測的適應(yīng)癥與陽性率

Zech等創(chuàng)建并驗證了一種算法來預(yù)測肌張力障礙的診斷性ES，建議對20歲之前發(fā)病、全身或節(jié)段性肌張力障礙的患者；或存在其他的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者進行基因檢測。在滿足三個條件的患者中，檢出率達50%。而在不符合任意一項標(biāo)準(zhǔn)的患者中，檢出率僅1%。家族史并不必要條件，考慮到外顯率的問題、或可能是新發(fā)變異。

10.2 基因檢測的方法

鑒于肌張力障礙的遺傳異質(zhì)性，推薦基因panel，如果未檢出→則采用WES或GS。

10.3 檢測的臨床意義

雖然目前還沒有針對特定遺傳性肌張力障礙的靶向治療或陽性臨床試驗結(jié)果。但基因診斷可能會影響治療決策，例如，多巴反應(yīng)性肌張力障礙之于左旋多巴和DYT1肌張力障礙之于DBS。Zech等估計34%的基因診斷具有臨床可操作性，可能影響到藥物選擇、飲食治療和病情的監(jiān)測。