神經(jīng)遺傳性疾病具有高度的遺傳和臨床異質(zhì)性，某一種表型可以由許多不同的基因引起，而一個(gè)基因又可以導(dǎo)致多種不同的表型，甚至在同一家系中會(huì)出現(xiàn)表型截然不同的同胞；而且，臨床上可能會(huì)遇到各種診斷挑戰(zhàn)，比如：家族史陰性的、表型不完全外顯的、新發(fā)突變?cè)斐傻纳l(fā)個(gè)體、意義不明的變異......

隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展和檢測(cè)成本的降低，基因檢測(cè)在臨床診治成人神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。社會(huì)和公眾對(duì)基因檢測(cè)的認(rèn)知程度也逐漸增加，醫(yī)生常常會(huì)被問(wèn)到：哪些患者需要基因檢測(cè)？應(yīng)該選擇什么類型的檢測(cè)？基因檢測(cè)對(duì)于患者有何益處？如果臨床醫(yī)生不了解基因檢測(cè)的技術(shù)特點(diǎn)和檢測(cè)范圍，就有可能發(fā)生誤診誤治。

近期《Journal of Neurology》發(fā)表了一篇針對(duì)成人神經(jīng)系統(tǒng)疾病的實(shí)用性臨床指南。文章總結(jié)了共濟(jì)失調(diào)、亨廷頓舞蹈病（HD）、癡呆、癲癇、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良/腦白質(zhì)病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。∕ND）、肌病、周?chē)窠?jīng)病、帕金森病（PD）和肌張力障礙（DYT）相應(yīng)的基因檢測(cè)適應(yīng)癥、方法，并強(qiáng)調(diào)了基因檢測(cè)對(duì)當(dāng)前治療方法的影響。

一、共濟(jì)失調(diào)（Ataxia）

1.1 基因檢測(cè)的適應(yīng)癥與陽(yáng)性率

小腦性共濟(jì)失調(diào)的鑒別診斷譜十分廣泛，可能包括結(jié)構(gòu)性、血管性、中毒/代謝性、營(yíng)養(yǎng)性、自身免疫性、退行性和遺傳性原因。對(duì)于腦影像學(xué)無(wú)特異性診斷線索，且排除其他獲得性原因的慢性/漸進(jìn)性共濟(jì)失調(diào)患者，建議進(jìn)行基因檢測(cè)，無(wú)論是否報(bào)告陽(yáng)性家族史。患者發(fā)病年齡越早和陽(yáng)性家族史是增加基因檢測(cè)診斷率的重要因素，但沒(méi)有共濟(jì)失調(diào)癥狀的家族史并不能排除遺傳性原因。某些特殊體征也可能增加基因檢測(cè)獲益，例如：痙攣狀態(tài)。檢測(cè)的陽(yáng)性率因檢測(cè)策略和研究人群的不同而有所變化，范圍在20%-50%。

1.2 基因檢測(cè)的方法

更多的成人遺傳性共濟(jì)失調(diào)是由三核苷酸重復(fù)序列擴(kuò)增（repeat expansions，REs）引起的，而全外顯子測(cè)序（whole exome sequencing，WES）并不能很好的檢出REs，推薦首先檢測(cè)共濟(jì)失調(diào)的RE障礙靶向panel。REs引起的共濟(jì)失調(diào)包括：脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SCA），齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮（DRPLA）、脆性X相關(guān)震顫-共濟(jì)失調(diào)綜合征（FXTAS）、Friedreich共濟(jì)失調(diào)、伴周?chē)窠?jīng)病和前庭反射消失的小腦性共濟(jì)失調(diào)綜合征（CANVAS）?！绻鸕E檢測(cè)無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，可以考慮WES，或者含線粒體基因組在內(nèi)的全基因組測(cè)序（whole genome sequencing，WGS）。

1.3 檢測(cè)的臨床意義

對(duì)于Friedreich共濟(jì)失調(diào)，臨床試驗(yàn)證明Nrf2激動(dòng)劑Skyclarys（omaveloxolone）可改善神經(jīng)功能，該藥已于2023年獲FDA批準(zhǔn)上市。[補(bǔ)充：Ceredist（他替瑞林）于2009年在日本上市，用于治療SCA十余年]另外，一些罕見(jiàn)的遺傳性共濟(jì)失調(diào)可以通過(guò)膳食補(bǔ)充或限制來(lái)治療，比如：維生素E缺乏性共濟(jì)失調(diào)、Refsum?。ㄒ环N植烷酸貯積癥）。雖然多數(shù)遺傳性共濟(jì)失調(diào)還沒(méi)有有效的疾病修飾療法，但部分患者需要監(jiān)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)外的損害，例如：Friedreich共濟(jì)失調(diào)的心肌病，共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥中的癌癥篩查。

二、亨廷頓舞蹈?。℉D）

2.1 基因檢測(cè)的適應(yīng)癥與陽(yáng)性率

對(duì)于漸進(jìn)性運(yùn)動(dòng)功能障礙、認(rèn)知功能下降和精神障礙的成年患者（這是成人起病HD的典型三聯(lián)征），無(wú)論是否有陽(yáng)性家族史，均應(yīng)考慮行HD基因檢測(cè)。對(duì)于家族史（-）的此類患者，基因檢測(cè)對(duì)于診斷或排除其他神經(jīng)遺傳退行性疾病的診斷尤為重要。對(duì)于家族史（+）的有癥狀的個(gè)體，基因檢測(cè)是確診的金標(biāo)準(zhǔn)毋庸置疑，但是需要注意的是，參加臨床試驗(yàn)的患者也應(yīng)提供確診性基因檢測(cè)。當(dāng)臨床高度懷疑HD的分子確診率達(dá)80%以上。（癥狀前篩查涉及到更復(fù)雜的倫理問(wèn)題，本文并未提及）

2.2 基因檢測(cè)的方法

疑診HD的患者應(yīng)進(jìn)行HTT基因三核苷酸（CAG）重復(fù)檢測(cè)。與其他RE疾病一樣，診斷的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)是重復(fù)的次數(shù)：HD完全外顯的重復(fù)次數(shù)≥40次；而當(dāng)CAG重復(fù)次數(shù)為36-39次時(shí)，外顯降低和/或呈不同表型。→如果未提示HD診斷，那么基因檢測(cè)范圍應(yīng)擴(kuò)大到共濟(jì)失調(diào)RE的panel（原文建議包含C9orf72的重復(fù)擴(kuò)增panel，可能與歐美人群C9orf72突變頻率較高有關(guān)，但是我查閱的文獻(xiàn)提示這個(gè)基因與家族性FTD、ALS有關(guān)，為啥會(huì)出現(xiàn)在HD的基因檢測(cè)建議里呢？我有點(diǎn)費(fèi)解）?！绻€是陰性，并且仍然高度懷疑為遺傳性疾病，應(yīng)進(jìn)行WES或WGS。

2.3 檢測(cè)的臨床意義

目前，丁苯那嗪和氘丁苯那嗪是FDA批準(zhǔn)的唯二用于治療HD舞蹈樣運(yùn)動(dòng)的藥物。（后者已于2020年在中國(guó)上市，另外2023年8月中華神經(jīng)科雜志發(fā)表了《中國(guó)亨廷頓病診治指南2023》，其中有更詳細(xì)的對(duì)癥治療措施）

三、癡呆（Dementias）

3.1 基因檢測(cè)的適應(yīng)癥與陽(yáng)性率

對(duì)于阿爾茨海默?。ˋD），建議對(duì)家族內(nèi)發(fā)病≥3人或發(fā)病年齡<60的患者進(jìn)行基因檢測(cè)。早發(fā)型AD，包括家族性和散發(fā)性的相關(guān)研究表明，淀粉前體蛋白（APP）、早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）的基因檢出率為5-13%。載脂蛋白E（APOE）ε4基因型有助于預(yù)測(cè)家族性AD的風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于無(wú)家族史、>65歲發(fā)病的AD，一般不常規(guī)檢測(cè)基因。

額顳葉癡呆（FTD）是導(dǎo)致早發(fā)性非AD癡呆的重要原因。由于FTD相對(duì)于AD和其他與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性癡呆具有較高的家族性發(fā)病率，因此應(yīng)對(duì)相關(guān)患者應(yīng)進(jìn)行FTD的基因檢測(cè)，檢出率約15.4 %。如果患者同時(shí)伴有肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）或者有較強(qiáng)的家族史，則檢出率可達(dá)到64.1%。遺傳性FTD中，以MAPT、GRN和C9orf72這三個(gè)基因占比最多；而在FTD-ALS和有家族史的患者中，高達(dá)88%可能具有C9orf72致病性重復(fù)擴(kuò)增。

路易體癡呆（DLB）與AD和PD具有共同的臨床特征；由于多數(shù)DLB是散發(fā)性的，其致病基因尚不明確。當(dāng)有患者有癡呆、PD或戈謝病的家族史時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行基因檢測(cè)，因?yàn)檫@些疾病之間存在相似的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。SNCA的致病性變異可引起PD或DLB，而APOE和GBA變異已被確定為中度危險(xiǎn)因素。

3.2 基因檢測(cè)的方法

對(duì)于AD、DLB或FTD，考慮到這些疾病的臨床和遺傳的表型之間存在重疊，建議采用覆蓋面更廣的基因檢測(cè)方法。建議從涵蓋C9orf72重復(fù)擴(kuò)增的癡呆相關(guān)基因開(kāi)始檢測(cè)，→如果初篩陰性，再采用WES/WGS。如果患者有ALS或共濟(jì)失調(diào)癥狀或家族史，可以首選GS，因?yàn)榭梢酝瑫r(shí)對(duì)REs進(jìn)行評(píng)估。若疑診患者為家族性朊蛋白病fCJD（雖然癡呆基因包可能也包含PRNP基因），需要凝膠電泳、等位基因特異性Sanger測(cè)序或長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序，因?yàn)槎鷾y(cè)序很難檢測(cè)到八肽重復(fù)區(qū)序列的插入。

3.3 檢測(cè)的臨床意義

雖然目前還沒(méi)有獲批的癡呆基因靶向治療。但重要的是，由于缺乏特異性生物標(biāo)記物，而且臨床并不總是與病理一致，所以結(jié)合基因檢測(cè)或許可以更早、更準(zhǔn)確診斷；也可以為臨床試驗(yàn)入組提供依據(jù)。（還可以爭(zhēng)取寶貴的治療窗口期）基因如何影響到臨床決策，比如今年美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Lecanemab（侖卡奈單抗）用于治療早期AD（且該藥已經(jīng)引入我國(guó)），對(duì)于APOE ε4基因型的患者也能并不適宜，因其發(fā)生淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）的風(fēng)險(xiǎn)增加。

四、癲癇（Epilepsies）

4.1 基因檢測(cè)的適應(yīng)癥與陽(yáng)性率

ILAE癲癇基因組學(xué)工作委員會(huì)2022年建議以下條件之一的癲癇患者進(jìn)行基因檢測(cè)：（1）陽(yáng)性家族史；（2）智力障礙，孤獨(dú)癥，或畸形；（3）藥物治療不敏感。癲癇性腦病的基因檢出率可＞20%，包括：Lennox-Gastaut綜合征（LGS），癲癇伴智力障礙，嬰幼兒期起病的癲癇和家族性癲癇。部分單基因或多基因遺傳的特殊癲癇表型已被明確提出，比如：結(jié)節(jié)性硬化癥、Dravet綜合征、家族性腦海綿狀血管畸形、皮層下帶狀灰質(zhì)異位、腦室周?chē)Y(jié)節(jié)狀灰質(zhì)異位、進(jìn)行性肌陣攣癲癇等。

此外，偏癱型偏頭痛表現(xiàn)為短暫的局灶性神經(jīng)功能缺損的先兆，隨后出現(xiàn)頭痛，可能被誤認(rèn)為是癲癇發(fā)作。該病由CACNA1A、ATP1A2、SCN1A基因變異引起的，因?yàn)檫@3個(gè)基因也與癲癇相關(guān)，提示可能存在生物學(xué)基礎(chǔ)上的重疊。

4.2 基因檢測(cè)的方法

由于癲癇已經(jīng)發(fā)現(xiàn)數(shù)百個(gè)相關(guān)的致病基因，且具有遺傳異質(zhì)性，所以基因檢測(cè)策略應(yīng)該更加廣泛。優(yōu)先推薦WES。患者父母驗(yàn)證有助于解釋和鑒定的新發(fā)變異。

4.3 檢測(cè)的臨床意義

癲癇的基因診斷影響了12-80%病例的管理策略，可分為以下幾類：（1）藥物的選擇：比如，Dravet綜合征可使用芬氟拉明（又名氟苯丙胺，國(guó)內(nèi)尚無(wú)此藥）和司替戊醇（已于今年國(guó)內(nèi)首仿上市），但是要避免使用鈉離子通道阻滯劑（卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉和拉莫三嗪）；使用依維莫司治療結(jié)節(jié)性硬化癥；使用生酮飲食治療葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1缺陷綜合征（GLUT1-DS）。（2）老藥新用：比如，使用美金剛治療GRIN2A突變相關(guān)癲癇性腦??；奎尼丁用于治療KCNT1相關(guān)癲癇。（3）提示其他神經(jīng)系統(tǒng)外癥狀的篩查：比如，F(xiàn)LNA變異的患者需要篩查心臟結(jié)構(gòu)的異常；結(jié)節(jié)性硬化癥患者除了腦部還需要篩查皮膚、腎臟、心臟等器官的癥狀。（4）對(duì)預(yù)后的判斷：癲癇可以是一些神經(jīng)遺傳代謝病的表型之一，有助于判斷良性或惡性預(yù)后，還可以提示未來(lái)的癥狀進(jìn)展。

五、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良

5.1 基因檢測(cè)的適應(yīng)癥與陽(yáng)性率

成人起病的遺傳性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（腦白質(zhì)?。┑脑\斷線索有：家族史、發(fā)病年齡＜50歲和多系統(tǒng)病變，但有時(shí)臨床上很難與獲得性腦白質(zhì)病相鑒別，比如多系統(tǒng)硬化（MS）。對(duì)于排除獲得性病因的、對(duì)稱性、融合性腦白質(zhì)病患者，建議行基因檢測(cè)。成人腦白質(zhì)病的基因檢出率為25%-38%（而兒童腦白質(zhì)病檢出率可達(dá)85%）。

5.2 基因檢測(cè)的方法

考慮到遺傳性腦白質(zhì)病的表型、基因的巨大異質(zhì)性，建議首選WES或WGS。需要強(qiáng)調(diào)的是，在行基因檢測(cè)的同時(shí)，還需要進(jìn)行血、尿代謝檢測(cè)（包括：極長(zhǎng)鏈脂肪酸、膽甾烷醇、溶酶體酶、血尿氨基酸），從而輔助判斷疾病表型和解釋意義不明的潛在變異。

5.3 檢測(cè)的臨床意義

（1）疾病修飾治療：2022年FDA批準(zhǔn)了針對(duì)腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良男性患兒的基因療法（Skysona），而在此之前的方法僅有同種異體造血干細(xì)胞移植。（2）疾病監(jiān)測(cè)：許多遺傳性腦白質(zhì)病是多系統(tǒng)受累的疾病，因此需要篩查和監(jiān)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)以外的癥狀。典型的比如，線粒體病的心功能篩查，糖原貯積病的心臟和肝功能篩查，以及腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的內(nèi)分泌功能障礙篩查。

六、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病

6.1 基因檢測(cè)的適應(yīng)癥與陽(yáng)性率

對(duì)于新診斷的肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）患者，最新觀點(diǎn)傾向于進(jìn)行基因檢測(cè)。新發(fā)變異、不完全外顯、或者家庭成員提早過(guò)世都可能會(huì)造成假陰性家族史資料。目前已知參與ALS發(fā)病的基因有40多個(gè)，歐美患者最常見(jiàn)的是C9orf72突變，但我國(guó)家族性ALS的致病基因譜與歐美不同，以FUS、TARDBP基因是我國(guó)常見(jiàn)的突變基因。

此外，表現(xiàn)為MND癥狀的患者進(jìn)行基因檢測(cè)，有助于鑒別遺傳性痙攣性截癱、脊肌萎縮癥、Kennedy病等疾病。

6.2 基因檢測(cè)的方法

2023年ALS基因檢測(cè)和咨詢指南建議所有患者行含C9orf72重復(fù)擴(kuò)增在內(nèi)的基因檢測(cè)。檢測(cè)ATXN2重復(fù)擴(kuò)增可判斷ALS的危險(xiǎn)因素。→如未檢出，則應(yīng)進(jìn)行WES/WGS。我國(guó)ALS診斷和治療專家共識(shí)2022建議通常檢測(cè)C9ORF72、SOD1、TARDBP和FUS基因突變，可行C9ORF72基因重復(fù)突變檢測(cè)及外顯子測(cè)序。

6.3 檢測(cè)的臨床意義

許多ALS患者在就診時(shí)已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重的吞咽或呼吸功能障礙，有效的基因檢測(cè)可以為有需要的患者提供參與臨床試驗(yàn)治療的機(jī)會(huì)。2023年FDA批準(zhǔn)了Qalsody（tofersen，托夫生）的加速上市，該藥用于治療SOD1突變的ALS高壓標(biāo)準(zhǔn)。目前FDA獲批用于治療脊肌萎縮癥的已有三種藥物，分別是Nusinersen（諾西那生）、Zolgensma（索伐瑞韋）和Risdiplam（利司撲蘭）。

此外，基因檢測(cè)鑒別HSP的意義在于，避免因誤診為多發(fā)性硬化接受不必要的免疫治療，以及避免誤診為腦性癱瘓而缺少后代的遺傳咨詢。

七、肌?。∕yopathies）

7.1 基因檢測(cè)的適應(yīng)癥與陽(yáng)性率

迄今為止已經(jīng)確定了超過(guò)200個(gè)遺傳學(xué)肌病的致病基因，對(duì)所有原因未明的肌病患者，以及獲得性肌病但對(duì)免疫治療無(wú)反應(yīng)的患者，不論有無(wú)家族史，均應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)。不同研究中得出的基因檢出陽(yáng)性率在30-50%之間。

7.2 基因檢測(cè)的方法

多數(shù)情況肌病的首先基因檢測(cè)是肌病的panel，其次選擇ES/GS；如果患者伴有多系統(tǒng)受累，則應(yīng)首先選擇WES/WGS。然而，有幾種常見(jiàn)肌疾的遺傳變化較為復(fù)雜，包括肌強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良、Duchenne型和Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良、面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良和眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良，可能會(huì)出現(xiàn)WES無(wú)法檢出的缺失或REs。所以到底是針對(duì)性檢測(cè)還是廣撒網(wǎng)，考慮到肌病臨床表型高度重疊，建議首先行WES/WGS，如果未檢出，再檢測(cè)REs。

肌活檢對(duì)于炎癥性肌病和獲得性肌病的診斷、評(píng)價(jià)具有重要作用，但由于基因檢測(cè)的侵入性相對(duì)較小，可以在活檢前先行基因檢測(cè)。

7.3 檢測(cè)的臨床意義

在遺傳性肌肉疾病中，最近有Eteplirsen和Viltolarsen兩種藥物獲批用于治療Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）；而對(duì)于龐貝病，早在2010年就已經(jīng)開(kāi)始使用酶替代療法。另外還有多種類型的遺傳性肌病正在進(jìn)行靶向治療的臨床試驗(yàn)。

八、周?chē)窠?jīng)病

8.1 基因檢測(cè)的適應(yīng)癥與陽(yáng)性率

腓骨肌萎縮癥（CMT）是最常見(jiàn)的遺傳性周?chē)窠?jīng)病，典型表型以遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)無(wú)力為主，感覺(jué)癥狀相對(duì)不突出，伴有高弓足、錘狀趾等足部畸形。通常遺傳檢測(cè)的陽(yáng)性率為60-70%，當(dāng)電生理表明脫髓鞘改變，或有相關(guān)家族史時(shí)，檢出率更高。一項(xiàng)針對(duì)周?chē)窠?jīng)病的診斷流程建議對(duì)滿足以下任意一條的患者行基因檢測(cè)：（1）發(fā)?。?0歲；（2）明確家族史；（3）足部畸形。TTR基因引起的家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)?。═TR-FAP）可能不符合該算法的一般規(guī)律，但由于該病的可治療性，所以值得重點(diǎn)關(guān)注。TTR-FAP的主要表現(xiàn)為慢性自主神經(jīng)病，伴或不伴感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，神經(jīng)系統(tǒng)以外表現(xiàn)包括心肌病、腎病、青光眼或玻璃體混濁等。

急性間歇性卟啉病表現(xiàn)為腹痛、周?chē)窠?jīng)病、自主神經(jīng)病、神經(jīng)精神癥狀和癲癇。它的遺傳特點(diǎn)是不完全外顯的常染色體顯性遺傳和女性優(yōu)勢(shì)。尿卟膽原和卟啉測(cè)定，HMBS/PBGD基因檢測(cè)可以診斷該病。

此外，周?chē)窠?jīng)病還可以是200+累及多系統(tǒng)的遺傳性疾病的外周表現(xiàn)，因此多系統(tǒng)受累是周?chē)窠?jīng)病患者基因檢測(cè)的額外指征。

8.2 基因檢測(cè)的方法

目前已發(fā)現(xiàn)引起遺傳性周?chē)窠?jīng)病的致病基因達(dá)100+，其中PMP22、MFN2、MPZ、GJB1這幾個(gè)基因占90%，考慮到遺傳的異質(zhì)性，建議先選擇含淀粉樣變性在內(nèi)的多基因panel，如果未檢出，→再進(jìn)行WES/WGS。在高度懷疑某種疾病的時(shí)候，針對(duì)性選擇特定基因的靶向檢測(cè)可能是合適的，比如在生化檢查診斷后再進(jìn)行相應(yīng)基因檢測(cè)。如前所述，周?chē)窠?jīng)病可以是多系統(tǒng)疾病組成的其中一部分，可能進(jìn)行基因檢測(cè)是需要把握主次癥狀選擇合適方法，比如，RFC1基因重復(fù)擴(kuò)增可以導(dǎo)致遲發(fā)性軸索神經(jīng)病，而這是沒(méi)有完全的外顯的CANVAS表型（見(jiàn)共濟(jì)失調(diào)章節(jié)）。

8.3 檢測(cè)的臨床意義

TTR-FAP目前被批準(zhǔn)的治療方法有Tafamidis（氯苯唑酸）和Diflunisal（二氟尼柳）；基因沉默療法包括小分子干擾RNA（siRNA）類的Patisiran 反義寡核苷酸（ASO）類的Inotersen。Fabry病目前有3種公認(rèn)的治療方法，2種酶替代療法（阿加糖酶β、阿加糖酶α）和1種分子伴侶療法Migalastat（米加司他）。至于急性間歇性卟啉病，在2019年時(shí)FDA批準(zhǔn)使用Givosiran治療該病。

九、帕金森?。≒D）

9.1 基因檢測(cè)的適應(yīng)癥與陽(yáng)性率

所有的早發(fā)型PD，或是一級(jí)家屬患有PD，或伴其他運(yùn)動(dòng)障礙，或伴癡呆，或伴戈謝病的PD患者均應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)。（開(kāi)始看到這個(gè)有點(diǎn)費(fèi)解，為啥會(huì)單獨(dú)提到戈謝病，原來(lái)是因?yàn)镚BA1基因純合變異是戈謝病的病因，而且該基因雜合變異是PD的重要遺傳危險(xiǎn)因素）PD的基因檢測(cè)陽(yáng)性率為5-26%，其中早發(fā)型為9-16%，家族性PD為10%。PD存在的遺傳變異種類繁多，除了致病性單基因遺傳以外，還包括不同類型的風(fēng)險(xiǎn)等位基因。此外，遇到早發(fā)型的帕金森綜合征和其他運(yùn)動(dòng)障礙病的患者時(shí)，還應(yīng)考慮到肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。?。

目前對(duì)于非典型帕金森綜合征，比如，進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)綜合征和多系統(tǒng)萎縮，并不常規(guī)推薦基因檢測(cè)，因其陽(yáng)性率不高。

9.2 基因檢測(cè)的方法

推薦先檢測(cè)靶向panel，如果未檢出，則使用WES或WGS。WES/WGS可能無(wú)法在GBA（由于附近存在一個(gè)高同源的假基因GBAP1干擾了基因的測(cè)序）和SNCA（由于該位點(diǎn)容易發(fā)生結(jié)構(gòu)重排）中檢測(cè)到臨床相關(guān)變異。而一些PD的基因芯片包含專門(mén)檢測(cè)這些基因的方法。

9.3 檢測(cè)的臨床意義

雖然目前沒(méi)有批準(zhǔn)的治療遺傳性PD的方法，但基因檢測(cè)可以告知患者是否有資格進(jìn)行臨床研究。在GBA相關(guān)PD患者中，基因檢測(cè)能為預(yù)后和管理提供信息，GBA變異與非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并且可能與DBS術(shù)后更差的認(rèn)知結(jié)果有關(guān)。若基因檢測(cè)診斷類似PD的肝豆?fàn)詈俗冃?，則可以考慮特異性銅螯合治療、肝移植等。

十、肌張力障礙（Dystonias）

10.1 基因檢測(cè)的適應(yīng)癥與陽(yáng)性率

Zech等創(chuàng)建并驗(yàn)證了一種算法來(lái)預(yù)測(cè)肌張力障礙的診斷性ES，建議對(duì)20歲之前發(fā)病、全身或節(jié)段性肌張力障礙的患者；或存在其他的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者進(jìn)行基因檢測(cè)。在滿足三個(gè)條件的患者中，檢出率達(dá)50%。而在不符合任意一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的患者中，檢出率僅1%。家族史并不必要條件，考慮到外顯率的問(wèn)題、或可能是新發(fā)變異。

10.2 基因檢測(cè)的方法

鑒于肌張力障礙的遺傳異質(zhì)性，推薦基因panel，如果未檢出→則采用WES或GS。

10.3 檢測(cè)的臨床意義

雖然目前還沒(méi)有針對(duì)特定遺傳性肌張力障礙的靶向治療或陽(yáng)性臨床試驗(yàn)結(jié)果。但基因診斷可能會(huì)影響治療決策，例如，多巴反應(yīng)性肌張力障礙之于左旋多巴和DYT1肌張力障礙之于DBS。Zech等估計(jì)34%的基因診斷具有臨床可操作性，可能影響到藥物選擇、飲食治療和病情的監(jiān)測(cè)。

[2] Zech M, Jech R, Boesch S, et al. Monogenic variants in dystonia: an exome-wide sequencing study. Lancet Neurol (2020) 19:908–918

[3] Wang W, Wang C, Dawson DB, et al. Target-enrichment sequencing and copy number evaluation in inherited polyneuropathy. Neurology (2016) 86:1762–1771

[4] 李曉光，劉明生，崔麗英. 應(yīng)關(guān)注基因檢測(cè)對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化臨床實(shí)踐的重要性. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2023，103(39):3071-3076.

[5] 吳志英. 神經(jīng)遺傳病基因診斷的困境與對(duì)策. 中華神經(jīng)科雜志，2023，56(02):121-124.

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網(wǎng)址: 成人神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因檢測(cè)的實(shí)用性指南 http://www.u1s5d6.cn/newsview46641.html