“最是人間留不住，朱顏辭鏡花辭樹”。歲月帶給我們?nèi)蓊佔兓耐瑫r，我們身體內(nèi)在的組織細(xì)胞也在緩慢發(fā)生衰老, 衰老過程中衰老細(xì)胞的累積是器官和機(jī)體衰老的重要驅(qū)動力。當(dāng)今世界正面臨人口結(jié)構(gòu)老齡化的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，伴隨老齡化的加劇, 諸如肝纖維化、肺纖維化、癌癥、骨關(guān)節(jié)炎以及神經(jīng)退行性疾病等與細(xì)胞衰老相關(guān)的疾病，已成為不容忽視的重要健康問題。清除衰老細(xì)胞有望緩解甚至治療這些衰老相關(guān)疾病，這一觀點已在領(lǐng)域內(nèi)形成共識。然而，如何安全、有效且精準(zhǔn)地清除衰老細(xì)胞仍然是目前亟待攻克的難題。機(jī)體免疫系統(tǒng)中的固有免疫反應(yīng)，是清除衰老細(xì)胞的天然機(jī)制，對維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)起著至關(guān)重要的作用。因此，尋找激活內(nèi)源性免疫系統(tǒng)的新方法，恢復(fù)免疫功能的平衡，從而緩解衰老相關(guān)疾病的進(jìn)程，是抗衰領(lǐng)域的重要方向和突破口。2024年12月2日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院/轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院王本教授團(tuán)隊在Nature Aging雜志上在線發(fā)表題為A chimeric peptide promotes immune surveillance of senescent cells in injury, fibrosis, tumorigenesis and aging 的研究論文。該研究提出了一種全新的、安全且可持續(xù)的清除衰老細(xì)胞的方法。通過構(gòu)建特異性靶向衰老細(xì)胞并激活免疫反應(yīng)的嵌合多肽分子藥物，為免疫細(xì)胞和衰老細(xì)胞“牽線搭橋”，促進(jìn)免疫細(xì)胞識別并殺傷衰老細(xì)胞，從而有效清除衰老細(xì)胞，緩解衰老相關(guān)的病理特征，并可以有效抵抗自然衰老。有研究報道谷氨酸與免疫細(xì)胞的靜息與激活顯著相關(guān)，谷氨酸可能可以作為啟動內(nèi)源性免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑【1】。在人體衰老過程中，谷氨酸水平下降，免疫系統(tǒng)功能下降，谷氨酸補充可能有助于調(diào)節(jié)衰老個體的免疫細(xì)胞活性。另外已有研究確定尿激酶型纖溶酶原激活劑受體 (uPAR) 為衰老細(xì)胞中廣泛和特異性表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白【2】。研究人員基于uPAR特異性配體尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA）靶向結(jié)合區(qū)域序列設(shè)計合成一段長度約24個氨基酸的靶向多肽uPA24并搭載16個重復(fù)序列谷氨酸(16E)構(gòu)建了嵌合多肽E16-uPA24 ，可以有效地標(biāo)記衰老細(xì)胞。為闡明E16-uPA24對纖維化衰老免疫微環(huán)境的影響，研究人員收集了小鼠的正常肝組織，纖維化肝組織與經(jīng)多肽治療后的纖維化肝組織，并使用質(zhì)譜流式對免疫細(xì)胞進(jìn)行分群分析。結(jié)果顯示，與肝纖維化組相比，治療組中促炎性粒細(xì)胞（嗜酸性粒細(xì)胞）數(shù)量比例顯著下降，中性粒細(xì)胞呈下降趨勢；而淋巴細(xì)胞，特別是自然殺傷（NK）細(xì)胞的比例則明顯增加。這表明，E16-uPA24可通過增強淋巴細(xì)胞毒性殺傷作用來調(diào)節(jié)器官衰老的微環(huán)境，其中NK細(xì)胞可能發(fā)揮了關(guān)鍵作用。嵌合多肽E16-uPA24抗衰老治療模式圖在進(jìn)一步的體內(nèi)外實驗驗證中，研究人員觀察到該嵌合多肽既能夠靶向uPAR結(jié)合在衰老細(xì)胞膜上，又能作用于NK細(xì)胞膜上的谷氨酸受體5（mGluR5），為NK細(xì)胞與衰老細(xì)胞“牽線搭橋”，從而增強NK細(xì)胞識別和清除衰老細(xì)胞，改善包括慢性肝纖維化、急性肺纖維化等衰老相關(guān)疾病，并可以有效抵抗自然衰老。Nature Aging同期對該研究刊發(fā)了題為“Restoring aging-related tissue homeostasis via reactivated innate immunotherapy”的Research Briefing（研究簡報）， 報道了該項研究成果，并附有西班牙坎塔布里亞生物醫(yī)學(xué)與生物技術(shù)研究所Juan Carlos Acosta Cobacho教授和Nature Aging編輯團(tuán)隊的積極評價。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院/附屬第二醫(yī)院王本教授為該論文的通訊作者，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)院明心亮博士（現(xiàn)浙二醫(yī)院檢驗科工作）,博士生楊澤、黃裕喬為共同第一作者。參考資料1 Zhang, B. et al. B cell-derived GABA elicits IL-10(+) macrophages to limit anti-tumour immunity. Nature 599, 471-476, doi:10.1038/s41586-021-04082-1 (2021).2 Amor, C. et al. Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature 583, 127-132, doi:10.1038/s41586-020-2403-9 (2020).

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