2023年6月30日，清華大學(xué)藥學(xué)院蒯銳課題組在Nature Communications發(fā)表題為“Ultrasound-responsive low-dose doxorubicin liposomes trigger mitochondrial DNA release and activate cGAS-STING mediated antitumour immunity”的文章。該工作開發(fā)了一種具有超聲波響應(yīng)性的阿霉素脂質(zhì)體，闡明了超聲波提高脂質(zhì)體向腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核遞送阿霉素的原理，揭示了被氧化的腫瘤細(xì)胞線粒體DNA在激活宿主STING通路和抗腫瘤免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮的重要作用。

研究過程

阿霉素是一種常用的化療藥物，可引發(fā)腫瘤細(xì)胞的免疫原性死亡（immunogenic cell death, ICD）。經(jīng)歷ICD的腫瘤細(xì)胞會釋放多種“危險信號”DAMPs（Damage associated molecular patterns）如HMGB1、ATP、DNA等觸發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而進(jìn)一步促進(jìn)殘留腫瘤細(xì)胞的殺滅。在眾多DAMPs中，腫瘤DNA至關(guān)重要，這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的DNA被轉(zhuǎn)運(yùn)到樹突狀細(xì)胞（簡稱DC）后，可激活DC內(nèi)部的cGAS-STING通路，最終促進(jìn)I型干擾素的分泌和抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答的產(chǎn)生。

盡管如此，直接使用化療藥物在體內(nèi)高效殺滅腫瘤細(xì)胞并利用腫瘤細(xì)胞DNA激活抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答依然充滿挑戰(zhàn)。以臨床上廣泛使用的阿霉素脂質(zhì)體制劑為例，雖然該制劑能夠利用腫瘤組織血管滲透性增加以及淋巴回流受阻的效應(yīng)比游離藥物更好蓄積在腫瘤組織，但是脂質(zhì)體被腫瘤細(xì)胞吞噬后容易滯留在腫瘤細(xì)胞的內(nèi)吞體中，無法有效達(dá)到細(xì)胞核殺滅腫瘤細(xì)胞，最終導(dǎo)致腫瘤DNA無法充分被DC獲取。另外，死亡的腫瘤細(xì)胞釋放的DNA在激活STING前會被DC細(xì)胞質(zhì)中的DNA酶降解，從而妨礙cGAS-STING通路及后續(xù)T細(xì)胞應(yīng)答的激活。

為了克服以上挑戰(zhàn)，蒯銳課題組開發(fā)了一種具有超聲波（ultrasound，US）響應(yīng)性的脂質(zhì)體制劑。該脂質(zhì)體的內(nèi)部裝載了低劑量的化療藥物阿霉素（簡稱DOX），表面裝載了磷脂修飾的聲敏劑吲哚菁綠（簡稱ICG），所得制劑的粒徑約為130納米，DOX和ICG的包封率均在90%以上，該制劑被命名為liposomal ICG/DOX （簡稱LID）。作者證實(shí)LID被腫瘤細(xì)胞吞噬后主要滯留在內(nèi)吞體中，但在超聲波作用下LID高效產(chǎn)生活性氧，活性氧通過提高內(nèi)吞體膜通透性促進(jìn)LID攜帶的DOX從內(nèi)吞體逃逸到細(xì)胞核中，進(jìn)而提高對腫瘤細(xì)胞的殺滅作用。

另一方面活性氧導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞線粒體DNA氧化，從而增強(qiáng)DNA耐受核酶降解的能力。作者進(jìn)一步證實(shí)LID+US聯(lián)合處理的腫瘤細(xì)胞DNA能夠被更好地轉(zhuǎn)運(yùn)到DC中，并誘導(dǎo)DC中cGAS-STING通路的激活。有意思的是提前使用小分子藥物清除腫瘤細(xì)胞線粒體DNA顯著抑制了LID+US誘導(dǎo)的DC激活，表明腫瘤細(xì)胞線粒體DNA對激活DC的STING通路具有重要作用，也提示殺滅腫瘤細(xì)胞的方式對其免疫原性有重要影響。在腫瘤和DC共培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中，敲除腫瘤細(xì)胞的cGAS或者STING均不影響I型干擾素的產(chǎn)生，而敲除DC的cGAS或者STING均顯著抑制了I型干擾素的產(chǎn)生，表明源于腫瘤細(xì)胞的DNA通過激活DC的cGAS-STING通路促進(jìn)了I型干擾素的分泌。靜脈注射低劑量LID后的24小時在小鼠腫瘤組織使用超聲波可在腫瘤組織內(nèi)部激活STING通路和T細(xì)胞應(yīng)答并強(qiáng)烈抑制腫瘤生長，而低劑量的LD（liposomal DOX）或者LI (liposomal ICG)+US均無明顯治療效應(yīng)。敲除宿主的STING通路或清除宿主的CD8+T細(xì)胞可顯著抑制LID+US的治療效應(yīng)，而敲除腫瘤細(xì)胞自身的STING通路對LID+US的治療作用無明顯影響。

以上結(jié)果表明超聲波響應(yīng)性的低劑量阿霉素脂質(zhì)體LID與超聲波的合理聯(lián)合可以激活宿主STING通路增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞免疫應(yīng)答并產(chǎn)生強(qiáng)大的治療效應(yīng)。

LID+US激活宿主STING通路和T細(xì)胞應(yīng)答的示意圖

研究結(jié)論

綜上所述，本文開發(fā)了一種超聲波響應(yīng)性的低劑量阿霉素脂質(zhì)體用于克服傳統(tǒng)的阿霉素脂質(zhì)體制劑在利用腫瘤DNA激活宿主STING通路和抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答過程中面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。該研究也為理解腫瘤DNA與宿主STING通路兩者間的關(guān)系提供了新的視角。本文的策略有望用于其他化療藥物和遞送系統(tǒng)，對未來開發(fā)新的腫瘤免疫治療方法具有重要參考價值。

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