眾所周知，腫瘤的形成和進展以及抵抗治療中，脂肪酸代謝通過增強脂肪合成、儲存和分解的方式發(fā)揮作用。最近，膜脂肪酸的組成（例如飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸的比例）在促進細胞存活，同時限制脂肪毒性和鐵死亡中的作用越來越受到重視。除了這些見解，腫瘤細胞在脂肪酸代謝方面表現(xiàn)出顯而易見的可塑性，對腫瘤外和全身代謝信號（如肥胖和癌癥治療）做出反應(yīng)，從而促進侵襲性、免疫治療抵抗。悉尼大學(xué)醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院的Andrew J. Hoy教授向我們描述了與抵抗治療有關(guān)的細胞脂肪酸代謝變化，并將肥胖相關(guān)的宿主脂肪酸代謝變化納入背景，這些變化可能會影響腫瘤局部微環(huán)境，改變腫瘤細胞的行為，同時產(chǎn)生新的潛在薄弱點。

背景    

癌細胞具有獨特的代謝過程，通過快速制造生物量，在管理氧化還原的同時，支持細胞復(fù)制和癌癥的其他特征。近年來，該領(lǐng)域?qū)Π┌Y新陳代謝的了解日益深入，尤其是關(guān)于癌癥類型、分級和轉(zhuǎn)移狀態(tài)的異質(zhì)性中。事實上，癌細胞的新陳代謝表現(xiàn)出相當(dāng)大的可塑性和靈活性，使其在應(yīng)對治療和環(huán)境信號變化中，可以快速生長和生存。  

脂肪酸代謝以多種方式影響癌細胞生物學(xué)，特別是包括膜脂質(zhì)成分的合成，即甘油磷脂， 以及信號中間體，如磷脂酰肌醇 (4，5)二磷酸、二酰 基 甘油 (DAG)和磷脂酸鹽，以促進有絲分裂和/或致癌信號 傳導(dǎo) 。脂肪酸也是線粒體 ATP和NADH合成 、 二十烷類化合物的產(chǎn)生以及信號蛋白的翻譯后蛋白質(zhì) -脂 質(zhì) 修飾 的底物 。癌細胞可以從一系列細胞內(nèi)和細胞外來源獲得脂肪酸，這些脂肪酸的代謝變化是腫瘤 形成 和轉(zhuǎn)移的一個特征 (圖1)。 最近， 膜脂 成分作為新出現(xiàn)的腫瘤相關(guān)特征受到了極大的關(guān)注，尤其是由脂肪酰基飽和度 (例如飽和、單不飽和或多不飽和) 。 與非惡性細胞和良性組織相比，癌細胞和臨床腫瘤標本 中 甘油磷脂 的 飽和脂肪 酸 鏈，特別是單不飽和脂肪 酸 鏈的比例增加 是腫瘤脂質(zhì)體的特點 。此外，臨床腫瘤脂質(zhì)體可以區(qū)分 正常組織和惡性細胞 ，并反映抗癌治療的反應(yīng)和 /或抵抗。

圖1：腫瘤脂質(zhì)組和脂肪酸代謝

雖然缺乏臨床腫瘤轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù)，但 通過比較 不同轉(zhuǎn)移潛力的細胞 株，發(fā)現(xiàn) 與未轉(zhuǎn)移和正常細胞 株 相比，轉(zhuǎn)移細胞 株 中 DAGs和磷脂酰肌醇 脂的 飽 和以及單不飽和脂肪酸鏈水平更高。作為腫瘤信號通路中膜支架和第二信使，磷脂酰肌醇中甘油磷脂比例的增加起到了 關(guān)鍵作用。 肺腫瘤的顯著特征中， 除了脂肪和脂肪酸的豐度和 去 飽和度之外，脂肪酸鏈的 延長也是特點之一，但 其功能仍有待確定。 去飽和是至關(guān)重要的，因為它通過避免過量飽和脂肪酸鏈的脂毒性 和由多不飽和脂肪 酸 鏈的過氧化引發(fā)的鐵 死亡 ，降低細胞膜通透性 ， 促進 免疫治療抵抗 ，從而有利于腫瘤細胞的存活 (參見治療抵抗中的脂肪酸代謝)。

脂肪酸代謝改變是許多疾病的重要潛在機制之一，包括肥胖、2型糖尿病和/或代謝綜合征患者。在肥胖癥患者中，隨著激素環(huán)境的改變，有絲分裂和生長因子信號的增強，富含碳營養(yǎng)物質(zhì)(如脂質(zhì)和葡萄糖)的增加，從而促進生物質(zhì)的生產(chǎn)和增殖，加速疾病的進展和治療抵抗。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，自1975年以來，全球肥胖率幾乎增加了兩倍，與前幾代人相比，現(xiàn)在更多的成年人不僅患有肥胖癥，而且可能長期患有肥胖癥。令人擔(dān)憂的是，在過去20年里，與肥胖不相關(guān)的癌癥(例如肺癌和皮膚癌)相比，肥胖相關(guān)癌癥(例如結(jié)直腸癌和乳腺癌)的死亡率改善更加緩慢。肥胖對癌癥發(fā)病率、進展和治療效果的影響正在日益增加癌癥管理的難度。  

雖然基因指導(dǎo)治療在很大程度上影響了精確腫瘤學(xué)，但定義疾病亞型的基因組變化總是與代謝變化相關(guān)。最近對脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)生物學(xué)重要性的深入研究已被報道，并表明腫瘤迫切需要保持脂肪酰基鏈物種的最佳比例 (即單不飽和與飽和、單不飽和與多不飽和比例)，以避免脂肪毒性和鐵死亡。本文重點關(guān)注脂肪酸代謝在癌癥治療和肥胖環(huán)境中對腫瘤外或全身信號改變中所起的作用，討論脂類和治療抵抗的特征和途徑，強調(diào)與肥胖相關(guān)的宿主脂肪酸代謝的變化可能會影響腫瘤微環(huán)境，影響癌細胞的行為和治療反應(yīng)。  

治療抵抗中的脂肪酸代謝    

腫瘤脂質(zhì)反映癌細胞行為的變化，這一概念在腫瘤外環(huán)境中得到了延伸引用，包括耐受治療的癌細胞，因為它們可以提高自身生存和轉(zhuǎn)移能力，迅速適應(yīng)環(huán)境。腫瘤細胞脂肪酸代謝的變化與一系列癌癥治療抵抗有關(guān)。  

化療    

腫瘤細胞對化療藥物的反應(yīng)和耐藥性一直被認為與細胞膜脂質(zhì)成分的變化有關(guān)，然而，該領(lǐng)域在很大程度上局限于比較耐藥永生細胞株與親本細胞株，或觀察治療對選定的代謝酶和/或途徑的急性影響的研究。腫瘤中的脂質(zhì)代謝與耐藥性相關(guān)的臨床研究仍然缺乏，根據(jù)現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)，耐藥癌細胞的特征之一是膜脂雙層流動性降低，流動性的降低是由于膜脂中飽和脂肪酸鏈占優(yōu)勢，特別是脂質(zhì)腫瘤細胞，例如，與敏感株相比，耐化療卵巢癌和白血病細胞系中鞘磷脂和/或膽固醇含量增加。由于流動性降低，通過被動擴散和/或內(nèi)吞作用的藥物攝取可能被破壞。此外，它導(dǎo)致耐洗滌膜結(jié)構(gòu)域的增強形成，可激活膜結(jié)合ATP結(jié)合盒(ABC)多藥物外排轉(zhuǎn)運體，如ATP依賴易位酶(也稱為p糖蛋白；ABCB1)，從而促進了多藥耐藥表型，該表型影響化療以外的其他抗癌藥物。令人感興趣的是，對細胞膜流動性的藥理學(xué)調(diào)節(jié)(例如補充多不飽和脂肪酸)可以改變ABCB1介導(dǎo)的藥物流出量，表明臨床調(diào)脂藥物或飲食干預(yù)是有前景的化療增敏策略。  

由于多不飽和脂肪酸基和飽和脂肪酸基的細胞總比例相對較低，耐化療的癌細胞比敏感的癌細胞更不容易受到毒性脂質(zhì)過氧化(可引發(fā)細胞凋亡和鐵死亡)的影響，毒性脂質(zhì)過氧化是由于許多化療藥物誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激而發(fā)生的。事實上，化療耐藥與對谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)的依賴有關(guān)，GPX4是一種含硒半胱氨酸酶，可以消散脂質(zhì)過氧化物，防止鐵細胞死亡。抗氧化劑防御的增強降低了脂質(zhì)過氧化敏感性，是癌細胞耐藥的特征機制之一。  

隨著越來越多的證據(jù)將上述細胞膜變化與耐藥性聯(lián)系起來，藥物干預(yù)的重點是驅(qū)動腫瘤細胞脂質(zhì)特征改變的關(guān)鍵途徑和酶。因此，F(xiàn)ASN編碼的脂肪酸合酶(FAS)的藥理學(xué)靶點可使多種類型的癌細胞在體外和體內(nèi)對化療敏感，而FASN在乳腺癌細胞中的異位過表達可以在體外中產(chǎn)生廣泛的化療耐藥。但是人們對FAS介導(dǎo)的敏化的機制研究有限，這在很大程度上反映了脂肪酸代謝和脂肪成分的變化仍不清楚，只有一項研究表明外源性棕櫚酸酯可以降低卵巢癌細胞的體外化學(xué)敏化。有趣的是，F(xiàn)AS抑制劑奧利司他的化學(xué)增敏作用與多藥耐藥蛋白的表達減少有關(guān)，這表明細胞膜性質(zhì)的改變是重要的。  

針對脂肪酸氧化作為一種化學(xué)增敏策略也受到了關(guān)注，通過產(chǎn)生能量和維持氧化還原平衡促進腫瘤細胞存活，乳腺癌復(fù)發(fā)患者的腫瘤組織顯示，與未復(fù)發(fā)的腫瘤相比，CPT1B mRNA的表達增強，并且在化療耐藥的乳腺癌患者中，CPT1B mRNA的表達高于原發(fā)乳腺癌。胃癌患者中，腫瘤CPT1A的表達與較差的總體生存期相關(guān)。CPT1抑制劑對化療增敏腫瘤細胞的脂肪酸氧化有持續(xù)的藥理抑制作用。

圖2 ：治療耐藥細胞的共同特征

放療    

耐受放療的癌細胞株通常表現(xiàn)為脂肪酸氧化率增加，并伴隨CPT1A48-51表達增加，類似于化療耐藥。對放射抗性鼻咽癌(NPG)和乳腺癌細胞的代謝和表達分析表明，與放療敏感細胞相比，脂肪酸氧化和CPT1A蛋白水平增強，而抑制脂肪酸氧化(使用遺傳或藥物方法)在體外使耐藥細胞對放療敏感。據(jù)報道，在抗放療的NPG細胞中，脂肪酸氧化率的增加是由于脂肪酸供應(yīng)的增加，而更多的脂滴和線粒體之間的接觸部位增加。在肺癌細胞中也有類似的發(fā)現(xiàn)，與單一治療相比，依托莫司和放療聯(lián)合治療進一步減少腫瘤球體的數(shù)量和大小。腫瘤CPT1A表達水平較高的NPG患者放療后總生存率較低，表明脂肪酸氧化和CPT1A表達增加在放療抵抗中有重要的臨床意義。  

據(jù)報道，在頭頸部鱗狀細胞癌的等基因細胞株中，除了脂肪酸氧化之外，其他代謝過程可能有助于放療抵抗，與敏感細胞株相比，放療抵抗細胞對脂肪酸的攝取減少，對葡萄糖的攝取增加。與敏感細胞株相比，這些抗性細胞還上調(diào)了FAS，導(dǎo)致葡萄糖合成脂肪酸的能力增強，內(nèi)源脂肪酸的氧化能力增強。  

靶向治療    

生物靶向治療    

研究發(fā)現(xiàn)，HER2信號通路激活FAS的表達和/或活性，驅(qū)動癌細胞增殖，并且這些通路之間存在雙向串?dāng)_，抑制FAS被認為是在臨床前癌癥模型中克服HER2靶向治療藥物曲妥珠單抗或拉帕替尼獲得性耐藥性的合理策略。例如，與正常組織相比，患者胃腸道間質(zhì)瘤中FASN表達增加與較短的無病生存有關(guān)，而FASN耗竭或FAS抑制(使用C75)使耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤細胞系對酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼重新敏感。然而，在機制上，C75至少部分通過降低藥物靶標(KIT)的轉(zhuǎn)錄而不是預(yù)測的靶向脂質(zhì)合成和PI3K信號通路發(fā)揮作用。重要的是，這項研究中沒有報道脂肪酸代謝的任何方面，因此，在這種情況下，很難確定抑制脂肪酸從頭合成對攻克曲妥珠單抗耐藥是否至關(guān)重要。  

與化療耐藥類似，通過藥物抑制PI3K途徑后存活的癌細胞會增加脂滴的大小和數(shù)量，并增加脂肪酸的氧化，從而維持細胞生存和腫瘤生長。在這種情況下，ATG5介導(dǎo)的自噬體磷脂酶A2的水解從細胞器甘油磷脂中動員脂肪酸生成溶血磷脂，導(dǎo)致脂肪酸氧化增強，并將脂肪酸溢出到脂滴中暫時儲存PI3K抑制劑和高胰島素的降血糖作用一起，有助于臨床觀察到這類藥物的耐藥性。體外培養(yǎng)的乳腺癌細胞對拉帕替尼(HER2和EGFR抑制劑)的抗藥性最顯著的特征是脂肪酸轉(zhuǎn)運體CD36轉(zhuǎn)錄上調(diào)，進而導(dǎo)致脂肪酸攝取和脂滴積累。在HER2靶向治療后，臨床乳腺癌組織中CD36的誘導(dǎo)也很明顯，CD36水平較高的腫瘤臨床結(jié)果較差，支持脂肪酸攝取和代謝參與耐藥的觀點。  

脂肪酸氧化也是熱休克蛋白90(HSP90)靶向抑制的適應(yīng)性生存途徑。最近報道了使用前列腺癌細胞和患者來源的前列腺腫瘤，用HSP90抑制劑luminespib培養(yǎng)顯著增加了參與氧化磷酸化和脂肪酸代謝的蛋白質(zhì)的豐度。此外，luminespib與脂肪酸氧化的臨床抑制劑哌克昔林聯(lián)合治療，可協(xié)同降低前列腺癌細胞株的生存能力，并在患者來源的腫瘤外植體中具有顯著療效。有趣的是，這種結(jié)合也減弱了熱休克反應(yīng)(一種已知的抵抗力中介)，可能是通過調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)的活性氧水平來實現(xiàn)的。  

內(nèi)分泌靶向治療  

雌激素和雄激素等性激素與它們的合成代謝作用一致，深刻影響其靶組織以及激素依賴型乳腺癌和前列腺癌的脂肪代謝。內(nèi)分泌療法(針對性激素的產(chǎn)生或作用)在治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病中的核心作用反映了乳腺癌和前列腺癌細胞對這些激素信號通路的生存依賴，然而耐藥性是普遍的。調(diào)脂藥物(例如，CPT1或FAS抑制劑)與內(nèi)分泌療法的聯(lián)合研究顯示，在體外和乳腺癌和前列腺癌的小鼠模型中有良好的臨床前療效，但這些觀察結(jié)果缺乏臨床支持，特別是乳腺癌。  

在前列腺癌中，內(nèi)分泌治療抵抗(導(dǎo)致一種無法治愈的臨床狀態(tài)，稱為去勢治療，CRPC)的特征是雄激素受體信號的重新激活。雄激素受體信號在正常和惡性前列腺上皮細胞中協(xié)調(diào)控制一系列脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄。此外，伴生代謝分析表明，雄激素刺激脂肪酸從頭合成，脂肪酸攝取和氧化，以及有氧糖酵解。有證據(jù)表明，與野生型雄激素受體不同，野生型雄激素受體在激活時主要促進脂肪合成和糖酵解，通過雄激素受體切片變體AR-V7-CRPC中表達的主要雄激素受體變體，促進檸檬酸利用，促進氨基酸生物合成，而不是脂肪合成。因此，雄激素受體變異體不僅可以激活雄激素受體導(dǎo)向通路，還可以提供進一步的代謝可塑性，提高生存優(yōu)勢。與雄激素敏感的腫瘤或細胞株相比，臨床或者實驗室的CRPC組織典型特征是雄激素受體調(diào)節(jié)的基因表達增強，促使人們對脂代謝過程中靶向治療產(chǎn)生了濃厚的興趣。最近的幾項研究表明，靶向脂質(zhì)代謝酶作為CRPC細胞株和小鼠模型的單一療法或聯(lián)合使用，可以恢復(fù)對雄激素受體靶向劑的敏感性。例如，通過抑制CPT1來降低脂肪酸氧化，或通過抑制FAS來降低脂肪酸的合成，提高雄激素受體拮抗劑的敏感性。從機制上講，靶向脂質(zhì)合成可以減少雄激素受體的表達和/或活性，抑制FAS也可以減少固有活性的AR-V7變異體的表達。雖然這是一個合乎邏輯的基礎(chǔ)，但目前尚不清楚這種敏化機制中的關(guān)鍵作用，是雄激素受體表達和/或信號的串?dāng)_，還是其他尚未確定的因素。  

最近研究表明，細胞外脂質(zhì)攝取增加和CRPC發(fā)展之間的聯(lián)系，雄激素敏感的前列腺癌細胞顯示細胞內(nèi)脂質(zhì)含量增加，特別是甘油磷脂和中性脂。隨著細胞株耐藥的發(fā)展，含有更長和更多不飽和脂肪酸鏈的甘油磷脂種類增加。多不飽和脂肪酸攝取的增加在CRPC中的潛在意義被強調(diào)和編碼DECR-1的基因相關(guān)，是催化多不飽和脂肪酸輔酶A氧化的限速步驟，與原發(fā)腫瘤相比在臨床CRPC組織中過度表達，并與總生存期相關(guān)。與正常對照細胞相比，體外培養(yǎng)的前列腺癌細胞中DECR-1基因敲除可選擇性地抑制多不飽和脂肪?；鵆OA的β氧化，并抑制前列腺癌細胞(包括耐藥株)的增殖和遷移?？傊?，這些觀察結(jié)果將線粒體多不飽和脂肪酸輔酶A氧化作為產(chǎn)生能量和防止脂質(zhì)過氧化和鐵死亡的關(guān)鍵機制，支持雄激素受體靶向治療耐藥性的發(fā)展。  

肥胖與癌癥進展    

腫瘤異質(zhì)性在復(fù)雜的微環(huán)境代謝影響機制中，仍然需要對治療反應(yīng)和其可塑性的機制進行詳細理解。這方面的一個關(guān)鍵例子就是肥胖的影響，通常報道稱，肥胖癥患者的癌癥進展會發(fā)生改變，包括治療耐藥的發(fā)展。在這種情況下，腫瘤脂肪酸代謝適應(yīng)“宏觀水平”宿主屬性，并在局部微環(huán)境水平上影響疾病行為。  

宿主生理

在肥胖人群中，許多癌癥類型的風(fēng)險和癌癥相關(guān)死亡率發(fā)生改變，這一結(jié)論得到了一系列臨床前癌癥模型的數(shù)據(jù)支持。肥胖患者癌癥生存期縮短的相關(guān)機制仍有待確定，但已提出的包括高胰島素血癥、低度炎癥、脂肪因子水平改變、高血糖和血脂異常(圖3)。然而，這些機制中的任何一個都是肥胖患者可行的治療靶點的證據(jù)缺乏。

圖3 ：肥胖的宏環(huán)境和微環(huán)境及其對癌癥脂肪酸代謝和癌癥行為的影響

一項巴黎的前瞻性研究中，納入7,700名男性，結(jié)果表明循環(huán)中升高的游離脂肪酸與腫瘤死亡率有關(guān)，其他研究評估了脂肪酸攝入量(即飲食)和/或循環(huán)脂肪酸水平與癌癥風(fēng)險和/或死亡率之間的關(guān)系。雖然這可能表明增加的脂肪酸供應(yīng)與癌癥有關(guān)，但總的來說，這些研究未能確定脂肪酸種類和/或總攝入量關(guān)系(即食物攝入量)，也未能揭示肥胖人群與非肥胖人群的不同機制。到目前為止，在臨床前或臨床環(huán)境中，幾乎沒有直接的證據(jù)表明，可獲得性增加脂肪酸單獨或特定脂肪酸種類體會影響肥胖宿主的癌細胞行為。雖然這仍然是該領(lǐng)域的一個主要局限性，但最近的一項研究報告了一種新的機制，即腫瘤微環(huán)境中脂肪酸的水平受到癌細胞脂肪酸代謝的影響，從而改變CD8+T細胞的活性。具體地說，高脂飲食喂養(yǎng)的患癌小鼠，包括同基因MC38結(jié)直腸腺癌、E0771乳腺癌、B16黑色素瘤和Lewis肺癌，出現(xiàn)了脂肪酸的攝取和代謝增加以及糖酵解減少。此外脂肪酸在腫瘤中的分配是以CD8+T細胞為代價的，T細胞脂肪酸含量的減少與抗腫瘤免疫功能受損有關(guān)。脯氨酸羥基酶3(PHD3)的過度表達會阻止這種分配，與PHD3表達基礎(chǔ)水平的腫瘤小鼠相比，這導(dǎo)致腫瘤脂肪酸氧化減少，提高小鼠的抗腫瘤免疫功能。這一觀察表明，腫瘤生長需要微環(huán)境中腫瘤和免疫細胞之間對脂肪酸的可獲得性和競爭，然而缺乏與循環(huán)脂肪酸的聯(lián)系的證據(jù)。  

肥胖患者中游離脂肪酸的可獲得性是復(fù)雜的，肥胖患者的血漿總游離脂肪酸水平不會增加，并且與BMI無關(guān)。通過穩(wěn)定同位素示蹤技術(shù)的研究得出，肥胖患者的脂肪分解和脂肪酸轉(zhuǎn)換存在細微的不同，該研究同時解釋了脂肪質(zhì)量的差異。此外循環(huán)中的甘油三酯池的大小遠遠大于游離脂肪酸池的大小，與非肥胖患者相比，肥胖者的甘油三酯池進一步增加。因此，這些見解表明，肥胖癥患者體內(nèi)對癌細胞的全身性脂肪酸可獲得性增加是由于含有脂蛋白的甘油三酯，而不是來自脂肪衍生的游離脂肪酸。由于細胞攝取甘油三酯通過多種途徑，肥胖癥患者中癌細胞對脂肪酸的攝取增加可能涉及多種機制。  

脂肪細胞-腫瘤相互作用    

肥胖和腫瘤生物學(xué)改變之間的一種常見的機制是局部（基質(zhì)）脂肪細胞和癌細胞之間的相互作用。許多腫瘤在疾病的不同階段與脂肪組織共存。例如，乳腺癌發(fā)生于富含脂肪的乳腺組織，前列腺癌侵襲前列腺周圍脂肪組織，卵巢癌轉(zhuǎn)移至腸系膜脂肪組織，胰腺癌侵襲局部脂肪組織，許多癌癥轉(zhuǎn)移至富含骨髓脂肪細胞的骨骼。脂肪細胞是脂肪組織的主要細胞類型，與腫瘤-脂肪細胞界面遠端的脂肪細胞相比，靠近腫瘤的脂肪細胞較小。這表明腫瘤會使附近的脂肪細胞脫脂。  

脂肪細胞可以影響癌細胞體外行為。脂肪細胞促生長所需的一系列脂肪酸攝取相關(guān)蛋白水平的增加促進了脂肪細胞來源的脂肪酸在癌細胞中的堆積(圖3)。脂肪細胞來源的脂肪酸可以作為癌細胞中脂質(zhì)合成和儲存的底物。此外，與脂肪細胞共培養(yǎng)的乳腺癌細胞中脂滴的堆積與癌細胞中脂肪TAG脂肪酶(ATGL)和激素敏感脂肪酶(HSL)蛋白水平的變化有關(guān)，這兩種酶可以水解含TAG的脂肪酸，形成細胞內(nèi)脂肪酸池。乳腺癌細胞中ATGL的沉默削弱了與脂肪細胞共培養(yǎng)的細胞的遷移能力，表明脂肪細胞來源的脂肪酸通過作用于脂滴影響癌細胞生物學(xué)。  

脂肪細胞對癌細胞的促生長和遷移作用涉及線粒體脂肪酸氧化。脂肪細胞在一系列癌細胞中刺激長鏈脂肪酸氧化，這與CPT1A或CPT1B蛋白水平升高相關(guān)(圖3)。重要的是，乳腺癌細胞中CPT1A的表達是代謝脂肪細胞來源的脂肪酸所必需的，從而促進脂肪細胞誘導(dǎo)的侵襲和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的增加。  

肥胖與治療抵抗    

肥胖與癌癥治療的較差臨床生存率有關(guān)，從機制上說，這種聯(lián)系可能是多因素的，肥胖對藥物藥代動力學(xué)和新陳代謝的影響、健康狀況較差導(dǎo)致的劑量調(diào)整都影響最終結(jié)局。此外，許多藥物在脂肪細胞中被阻隔和代謝，而脂肪細胞大小、缺氧導(dǎo)致的血流減少和炎癥反應(yīng)增強，都潛在地限制了肥胖癥患者的有效藥物暴露水平。然而，藥物的可獲得性和劑量因素不能完全解釋肥胖癥的治療抵抗。  

越來越多的證據(jù)表明，脂肪細胞驅(qū)動的機制與獲得性治療耐藥有關(guān)。具體地說，與脂肪細胞共培養(yǎng)的血液或?qū)嶓w腫瘤細胞對一系列化療藥物和靶向治療產(chǎn)生了耐藥性，誘導(dǎo)肥胖在癌癥動物模型中促化療耐藥性。值得注意的是，原發(fā)或者繼發(fā)腫瘤的脂肪細胞中這種行為最為常見，大量研究集中在脂肪因子上，如瘦素或白介素6，部分通過改變癌細胞的脂肪酸攝取和氧化，誘導(dǎo)藥物的耐藥性。總之，癌細胞刺激脂肪細胞脂解，將脂肪酸轉(zhuǎn)移到癌細胞和脂肪細胞，進一步刺激癌細胞對脂肪酸的攝取和氧化，耐藥細胞的脂肪酸代謝特征，包括脂肪酸氧化增加，脂滴擴張和膜組成的變化(圖2)，上述機制都暗示在肥胖的背景下，癌細胞的脂肪酸代謝驅(qū)動了治療抵抗。此外，化療藥物對脂肪細胞的脂肪代謝有直接影響，提高了游離脂肪酸的可獲得性，促進了癌癥動物模型中癌細胞的存活。根據(jù)前面的部分，肥胖供體和消瘦供體的脂肪細胞在促進治療抵抗方面的作用增強，在飲食誘導(dǎo)的乳腺癌肥胖模型中的進一步觀察到了這一現(xiàn)象，該模型的特點是腫瘤細胞的脂肪生成和脂解作用增強，對阿霉素的耐藥性增加。因此，在富含脂肪的肥胖癥患者中，腫瘤脂肪酸代謝活性的增強可能在肥胖誘導(dǎo)的治療抵抗中發(fā)揮核心作用。  

結(jié)論與展望    

近年來，越來越多的人認識到，脂肪酸代謝通過β氧化和甘油磷脂合成，深刻地影響腫瘤的進展。具體地說，這包括與氧化還原應(yīng)激有關(guān)的脂肪酸穩(wěn)態(tài)維持，從而防止鐵死亡以及影響膜的流動性和通透性，以促進運動和轉(zhuǎn)移。脂肪酸代謝中的很多變化也與獲得性治療抵抗有關(guān)，包括與肥胖相關(guān)的抵抗，并支持肥胖患者癌細胞行為的變化。重要的是，最近許多針對脂肪酸代謝以攻克治療抵抗的報告表明，未來聯(lián)合靶向策略可能是一種可行的方法，在肥胖和代謝功能障礙的背景下可能尤其關(guān)鍵。所有這些結(jié)果都依賴于未來的研究，包括涉及新興藥理藥物的研究，這些藥物克服了目前實驗和臨床抑制劑的一些已知缺陷和脫靶效應(yīng)。此外，如果要在臨床實踐中有效地使用聯(lián)合靶向策略，在這些研究中使用更復(fù)雜的三維和患者衍生模型和臨床標本是至關(guān)重要的。最后，我們認為，將腫瘤基因組分類與環(huán)境因素(包括飲食和系統(tǒng)代謝)相結(jié)合，改善患者預(yù)后，并設(shè)計更全面的精準藥物策略，仍有寶貴的機會。  

編譯：楊雨迎，翁梅琳

審校：張軍，繆長虹

參考文獻：Hoy, A. J., Nagarajan, S. R., & Butler, L. M. (2021). Tumour fatty acid metabolism in the context of therapy resistance and obesity.Nature reviews. Cancer, 21(12), 753–766. https://doi.org/10.1038/s41568-021-00388-4         

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【論腫道麻】Sirtuins: T細胞代謝和功能的重要調(diào)節(jié)因子
Nature Reviews Endocrinology
Nature子刊發(fā)表附屬一院有關(guān)腫瘤饑餓療法新途徑的研究成果
55分Nature Reviews：miRNA介導(dǎo)的葡萄糖和脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)
解婧：“餓死”腫瘤是重要的抗癌思路

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