激素類模擬藥物的效果超越了當前市場上有效的減肥針。

存儲脂質(zhì)的脂肪細胞（橙色，人工著色）在肥胖過程中逐漸變大。來源：Steve Gschmeissner/Science Photo Library

兩種治療肥胖癥的新藥將在未來幾年內(nèi)上市，它們減肥效果優(yōu)于市場上已經(jīng)存在的高效重磅藥物。第一種藥物是奧格列龍（orforglipron，胰高血糖素樣肽(GLP-1) 受體激動劑），更容易使用和生產(chǎn)，并且可能比現(xiàn)有的治療方法更便宜。第二種是瑞他肽（retatrutide，胰高血糖素受體 (GCGR)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體(GIPR) 和胰高血糖素樣肽-1 受體 (GLP-1R) 的三重激動劑肽），具有前所未有的療效水平，可以提高藥物治療肥胖癥的標準。

“兩者都是重大突破，”加拿大多倫多大學的內(nèi)分泌學家Daniel Drucker說，他沒有參與這兩種藥物的近期研究。

這兩種藥物的II期臨床試驗結(jié)果已在本月的美國糖尿病協(xié)會會議（American Diabetes Association）[1]上和新英格蘭醫(yī)學雜志（New England Journal of Medicine）[2]上宣布。II期臨床試驗提供了一小群受試者中的藥物療效和理想劑量的數(shù)據(jù)。

根據(jù)食欲采取行動

奧格列龍和瑞他肽均通過模仿腸道內(nèi)壁對某些營養(yǎng)素產(chǎn)生的激素的功能發(fā)揮作用。這些激素有助于減緩食物通過消化道的通道，并通過作用于大腦中的受體來降低食欲——這兩種作用都會減少人們的進食欲望并幫助他們減肥.

這些藥物是一類稱為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑的一部分。類似的藥物最初是為了對抗糖尿病而研發(fā)的，減肥是一個受歡迎的副作用。在過去五年左右的時間里，兩種導致體重大幅減輕的GLP-1受體激動劑已經(jīng)大張旗鼓的上市。其中一種藥物替西帕肽（tirzepatide，Mounjaro銷售）已被美國監(jiān)管機構(gòu)批準用于治療糖尿病。另一種批準的藥物semaglutide以兩個品牌出售：Ozempic，一種糖尿病治療藥物，以及Wegovy，一種肥胖治療藥物。替西帕肽和索馬魯肽都幫助肥胖者獲得減肥帶來的潛在救生益處，如降低血糖和降低血壓。

Wegovy和Mounjaro都需要每周注射一次，許多人對這個感覺不太理想。更重要的是，這些藥物都屬于一組稱為肽的分子，通常該類藥物的生產(chǎn)成本高昂且屬于勞動密集型。Wegovy和Mounjaro的標價每月超過1000美元，且有時會供不應求。

然而，Orforglipron是一種非肽分子，易于生產(chǎn)并包裝成藥丸。該藥的價格尚未確定，但它可能比現(xiàn)有的體重管理藥物便宜得多，加拿大漢密爾頓麥克馬斯特大學的內(nèi)科醫(yī)生Sean Wharton說：“我個人認為這是一個游戲規(guī)則的改變者，”，他是orforglipron研究的合作者。

重置期望值

雖然奧格列隆可以為更廣泛的人群帶來藥物體重管理，但瑞他肽可以提供前所未有的體重減輕水平。在試驗中使用的最高劑量下，參與者在24個月的治療中平均減輕了24.2%的體重。而目前批準的藥物在類似的時間段內(nèi)通常會產(chǎn)生約15-20%的體重減輕。瑞他肽“可能會重置我們對我們認為有效的肥胖藥物的期望值”，賓夕法尼亞州費城莫奈爾化學感官中心的神經(jīng)生物學家Amber Alhadeff說，他沒有參與這兩項研究。

更重要的是，所有接受較高劑量的瑞他肽研究參與者都減輕了至少5%的體重。相比之下，目前批準的藥物在大約90%的服用者中有效?！叭绻闶且幻恐茉\治60-80名患者（其中10%的人會失望地復診）的臨床醫(yī)生，你會覺得這個藥物非常好。”紐約市威爾康奈爾醫(yī)學院的肥胖醫(yī)學專家Beverly Tchang說。瑞他肽可與決定食欲的三種受體發(fā)生相互作用，這或許就是它如此有效的原因，Beverly Tchang補充說。Wegovy僅與一個受體發(fā)生相互作用，Mounjaro可與兩個受體相互作用。

缺點

Wegovy和Mounjaro可能會產(chǎn)生令人不快的副作用（如惡心和嘔吐），新藥似乎也會產(chǎn)生類似的副作用。Wharton并不太擔心，他認為臨床醫(yī)生可以使用一些技術，比如慢慢增加藥物的劑量，來減輕副作用?！拔覀兛梢怨芾硭?，”他說。

可忍受的副作用將是關鍵，因為服用奧格列隆或瑞他肽的人如果停止服用藥物，可能會恢復失去的體重。Wharton說，由于肥胖背后的生物學機制的存在，停藥恢復體重是在所難免的。人類大腦似乎對身體儲存多少脂肪有一個“設定點”，而藥物只是掩蓋了這個設定點，而不是改變它。“停止服藥而不讓體重恢復的想法是一個非生物學的觀點，沒有任何意義，” Wharton說。

其他專家對此則有很大的愿景。Drucker認為，研究導致身體選擇某個體重設定點的原因可能會開發(fā)幫助人們永久減掉體重的治療方法。

即使是長效藥物也無法解決肥胖流行的根本原因，例如許多人難以獲得健康食品和運動。但對于那些需要盡快從肥胖中找到緩解的人來說，新藥可能是答案?！八幬锊皇且矊⒉粫俏ㄒ坏慕鉀Q方案，但它們是抗擊這一流行病的突破性進展，”Tchang說。

閱讀原文內(nèi)容：

https://doi.org/10.1038/d41586-023-02092-9

參考文獻

[1]. Wharton, S. et al. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2302392 (2023).

[2]. Jastreboff, A. M. et al. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2301972 (2023).

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