盡管學(xué)者們對(duì)痛覺(jué)的『晝夜節(jié)律』進(jìn)行了大量研究，但無(wú)論是對(duì)臨床疼痛患者還是健康志愿者的研究結(jié)果仍不一致。

對(duì)臨床人群的研究結(jié)果顯示，不同慢性疼痛疾?。ㄈ绫惩?、偏頭痛、纖維肌痛、骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）患者的疼痛峰值出現(xiàn)在上午。也有研究說(shuō)，骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛峰值出現(xiàn)在中午，癌癥和背痛患者的疼痛峰值出現(xiàn)在傍晚。

對(duì)暴露于實(shí)驗(yàn)性疼痛模型的健康受試者進(jìn)行的研究也報(bào)告了相互矛盾的結(jié)果：一些研究顯示出了晝夜變化，而另一些則沒(méi)有。

以色列學(xué)者Aviram等人進(jìn)行了一項(xiàng)疼痛與時(shí)間相關(guān)性的研究，招募了48名健康男性接受早、中、晚多模態(tài)疼痛測(cè)試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)“靜態(tài)”熱痛參數(shù)中，疼痛感覺(jué)在一天中存在明顯差異——在早晨，健康男性受試者的冷痛和熱痛覺(jué)會(huì)減弱（即不敏感）。

這與之前對(duì)健康志愿者的幾項(xiàng)研究一致：Davis等人研究表明受試者在上午對(duì)電誘發(fā)性疼痛的敏感性明顯低于下午；Koch和Raschka研究表明，上止血帶1分鐘后，與24小時(shí)內(nèi)另外三個(gè)時(shí)間點(diǎn)相比，早晨的疼痛水平明顯降低。

作者認(rèn)為這種現(xiàn)象與褪黑素和皮質(zhì)醇有關(guān)。人體褪黑素從白天非常低的水平開始在晚上增加，在凌晨1:00-5:00之間達(dá)到峰值，隨后再逐漸下降，到上午10:00左右就幾乎檢測(cè)不到了。過(guò)去有證據(jù)表明，褪黑素可以減輕動(dòng)物和人類的傷害反應(yīng)，有助于鎮(zhèn)痛。

另一種表現(xiàn)出晝夜節(jié)律性的激素是皮質(zhì)醇，它在早晨達(dá)到峰值，在晚上達(dá)到最低點(diǎn)(即與褪黑激素相反)，而皮質(zhì)醇也具有抑制疼痛的潛力。因此在早晨表現(xiàn)出的最低疼痛評(píng)分，可能與一天中這個(gè)時(shí)候血清中殘留的內(nèi)源性褪黑素、較高的皮質(zhì)醇有關(guān)。

相比之下，法國(guó)學(xué)者Daguet等人近期對(duì)12例健康男性受試者的研究顯示，疼痛感知是晝夜節(jié)律的，即源于內(nèi)源性晝夜節(jié)律計(jì)時(shí)系統(tǒng)。在沒(méi)有外在節(jié)律影響和不知道時(shí)間的情況下，疼痛敏感性存在強(qiáng)烈的正弦振蕩，這種疼痛敏感性由晝夜節(jié)律系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)，敏感性峰值出現(xiàn)在半夜（03:00-04:30），即在半夜感受到最大的疼痛。

綜合這兩個(gè)研究的結(jié)果，對(duì)于健康男性受試者而言，似乎早晨的痛覺(jué)最弱，半夜的痛覺(jué)最強(qiáng)。那么回到開頭所講的，對(duì)于各種臨床慢性痛患者，疼痛感覺(jué)的晝夜變化問(wèn)題還仍然沒(méi)有定論。有些患者上午的疼痛評(píng)分最高，有些在下午，有些在晚上。

而人類除了褪黑素和皮質(zhì)醇有晝夜節(jié)律外，睡眠、體溫、催乳素、炎癥細(xì)胞因子水平等都有晝夜節(jié)律。其中繞不開、也關(guān)注最多的還有睡眠。

Daguet等人同時(shí)也提出，疼痛敏感性是由兩個(gè)重疊的過(guò)程控制的:一個(gè)強(qiáng)烈的晝夜節(jié)律成分和一個(gè)適度的穩(wěn)態(tài)睡眠相關(guān)成分。

流行病學(xué)研究證據(jù)表明，慢性疼痛與睡眠時(shí)間不足或質(zhì)量不佳（如睡眠障礙）有很大關(guān)系。而且疼痛與睡眠的關(guān)系是雙向的：疼痛會(huì)擾亂睡眠，而睡眠時(shí)間短或睡眠質(zhì)量差反過(guò)來(lái)又會(huì)降低疼痛閾值，增加痛覺(jué)過(guò)敏和自發(fā)性疼痛（如肌肉疼痛、頭痛等），這種惡性循環(huán)會(huì)隨著時(shí)間的推移不斷延續(xù)和擴(kuò)大。

這種雙向關(guān)系背后的基本神經(jīng)化學(xué)機(jī)制可能涉及到：阿片肽、單胺能、食欲能、免疫、褪黑素和內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的神經(jīng)元和非神經(jīng)元成分；下丘腦-垂體-腎上腺軸；腺苷和一氧化氮信號(hào)等。

慢性疼痛伴睡眠不足的干預(yù)措施

非藥物干預(yù)措施

保持良好的睡眠習(xí)慣、正念和放松訓(xùn)練，是改善睡眠健康狀況不佳人群睡眠質(zhì)量的有效策略。認(rèn)知行為療法(CBT-I)被認(rèn)為是失眠的一線治療方法，包括學(xué)習(xí)正確地睡眠、限制臥床時(shí)間、減少刺激、解除對(duì)睡眠的負(fù)面認(rèn)知和保持放松。

針對(duì)失眠的藥物干預(yù)措施

包括GABAA受體激動(dòng)劑非苯二氮卓類安眠藥(如唑吡坦、佐匹克隆)、褪黑素受體激動(dòng)劑(如雷美替胺)、抗抑郁藥(如曲唑酮、多慮平)、食欲素受體拮抗劑(如蘇沃雷生)、GABAA受體激動(dòng)劑苯二氮卓類藥物(如勞拉西泮)和加巴噴丁受體α2δ亞基拮抗劑（如加巴噴丁和普瑞巴林）。但迄今為止，促進(jìn)睡眠的藥物治療研究少有顯示出對(duì)共病慢性疼痛的持續(xù)改善，這表明慢性疼痛障礙之間可能存在復(fù)雜的睡眠-疼痛相互關(guān)系。

針對(duì)炎癥的藥物干預(yù)措施

免疫失調(diào)在各種慢性疼痛病癥中起著病理生理作用，可能是睡眠不足的原因，也可能是睡眠不足的結(jié)果。在炎癥性腸病患者中，抗炎藥抗整合素（維多珠單抗）或抗腫瘤壞死因子(英夫利昔單抗或阿達(dá)木單抗)在治療六周內(nèi)改善了睡眠質(zhì)量；IL-6受體抑制劑（托珠單抗）治療可改善活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的睡眠質(zhì)量和日間嗜睡。免疫療法對(duì)慢性炎癥性疾病患者的睡眠是有益的，這可能獨(dú)立于其改善疾病本身活動(dòng)的作用。

減少術(shù)后疼痛的干預(yù)措施

非甾體抗炎藥（如阿司匹林、布洛芬）急性治療時(shí)有輕微的睡眠干擾作用，但減少疼痛對(duì)睡眠過(guò)程有益效果是要大于它本身的干擾的。

手術(shù)前一晚的睡眠障礙被證明會(huì)增加術(shù)后疼痛。Wright等人報(bào)道在乳腺癌患者中，手術(shù)前一晚較低的睡眠效率與術(shù)后較高的疼痛評(píng)分相關(guān)，且這種關(guān)聯(lián)與圍術(shù)期止痛藥的使用、社會(huì)心理困擾或抑郁等因素?zé)o關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，手術(shù)前一晚睡眠不足會(huì)導(dǎo)致術(shù)后機(jī)械超敏反應(yīng)顯著增加，并延長(zhǎng)術(shù)后恢復(fù)時(shí)間。因此，手術(shù)前一晚獲得良好的睡眠質(zhì)量可以作為手術(shù)疼痛治療的干預(yù)目標(biāo)。

睡眠干擾藥物和疼痛管理

許多治病藥具有干擾睡眠的作用，可能會(huì)增加患者的疼痛。如低劑量三環(huán)類抗抑郁藥（如阿米替林、多慮平）具有促進(jìn)睡眠的作用，而活化型三環(huán)類抗抑郁藥（如丙咪嗪)則干擾睡眠。米氮平對(duì)治療抑郁癥有效，也被證明對(duì)纖維肌痛患者的睡眠和疼痛都有效。

β受體阻滯劑（如普萘洛爾、阿替洛爾）的副作用包括失眠，可能因?yàn)橐种屏送屎谒氐漠a(chǎn)生。皮質(zhì)類固醇（如可的松、強(qiáng)的松）引起的內(nèi)源性皮質(zhì)醇分泌增多和/或皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律失調(diào)可能引起失眠。因此需要嚴(yán)格把控上述藥物的治療劑量和時(shí)間，將相關(guān)的睡眠干擾作用保持在最低限度。

參考文獻(xiàn)

1.Haack M, Simpson N, Sethna N, et al. Sleep deficiency and chronic pain: potential underlying mechanisms and clinical implications. Neuropsychopharmacology. 2020;45(1):205-216.

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3.Aviram J, Shochat T, Pud D. Pain perception in healthy young men is modified by time-of-day and is modality dependent. Pain Medicine. 2015;16(6):1137-1144.

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