帕金森病是一種常見(jiàn)的中老年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理變化及生化改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變和路易小體形成以及紋狀體區(qū)多巴胺遞質(zhì)降低。該病以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩、姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀和睡眠障礙、嗅覺(jué)障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知以及精神障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床表現(xiàn)為顯著特征。

隨著疾病的進(jìn)展，帕金森病的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀會(huì)逐漸加重，一方面嚴(yán)重危害患者的健康，另一方面也帶來(lái)巨大的社會(huì)負(fù)擔(dān)。在帕金森病領(lǐng)域，人類進(jìn)行了不懈的探索，特別是2023年取得了許多重要研究進(jìn)展。

發(fā)病機(jī)制研究取得新突破

基于基因與細(xì)胞機(jī)制的研究，帕金森病發(fā)病機(jī)制研究實(shí)現(xiàn)了重大突破。來(lái)自美國(guó)西北大學(xué)費(fèi)恩柏格醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了Parkin基因的突變會(huì)導(dǎo)致家族性帕金森病。神經(jīng)細(xì)胞正?；顒?dòng)需要大量的能量，其高度依賴線粒體活動(dòng)。而在線粒體活動(dòng)過(guò)程中，會(huì)產(chǎn)生大量的細(xì)胞碎片，這些細(xì)胞碎片需要溶酶體清除。研究者發(fā)現(xiàn)，Parkin基因的突變會(huì)導(dǎo)致人體細(xì)胞中這兩個(gè)關(guān)鍵工作部件（溶酶體與線粒體）之間的聯(lián)系中斷，神經(jīng)細(xì)胞因產(chǎn)生大量細(xì)胞碎片沉積而凋亡。研究人員還證實(shí)，PINK1或Parkin的兩個(gè)拷貝都發(fā)生突變的人會(huì)因?yàn)榫€粒體自噬功能失效而患上帕金森病。

研究人員對(duì)非洲帕金森病患者進(jìn)行了一組全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），并由此發(fā)現(xiàn)了一種新的遺傳危險(xiǎn)因子GBA1，然而這一因子在歐洲人群中尚未被發(fā)現(xiàn)。該研究表明一部分非洲裔患者可能攜帶致病基因GBA1，從而參與非洲裔帕金森病患者的發(fā)病機(jī)制。相關(guān)研究發(fā)表于Lancet Neurol。

研究人員也考察了鐵螯合劑去鐵酮對(duì)帕金森病疾病進(jìn)展的影響。該研究發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。研究者設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，參與者為從未接受過(guò)左旋多巴治療的新診斷帕金森病患者。結(jié)果表明，去鐵酮治療并沒(méi)有延緩帕金森病的進(jìn)展，還可能導(dǎo)致帕金森病患者病情進(jìn)一步惡化。未來(lái)關(guān)于鐵沉積在帕金森病發(fā)病中的作用有待進(jìn)一步研究。

情緒和微塑料存在發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，智能設(shè)備可早期識(shí)別

Terracciano A研究團(tuán)隊(duì)使用英國(guó)生物庫(kù)數(shù)據(jù)，共納入491603例樣本。結(jié)果表明，與未報(bào)告有孤獨(dú)感的樣本比較，報(bào)告有孤獨(dú)感的樣本患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)提高37%，這種相關(guān)性在不同的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型中基本保持一致。比較它們的結(jié)果可以看出，混雜因素并沒(méi)有顯著減弱孤獨(dú)感與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。這表明，情緒及身心健康與帕金森病關(guān)聯(lián)緊密。該研究發(fā)表于JAMA Neurology。

來(lái)自杜克大學(xué)杜克神經(jīng)變性和神經(jīng)治療中心的一項(xiàng)研究提出微塑料可能與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的新觀點(diǎn)。在這項(xiàng)研究中，作者首先使用高濃度的α-突觸核蛋白（α-synuclein）單體與聚苯乙烯納米塑料混合，然后檢測(cè)α-synuclein聚集的變化。結(jié)果顯示，陰離子型的聚苯乙烯納米塑料與人類的α-synuclein有很高的親和力，促進(jìn)α-synuclein的聚集。小鼠模型也顯示出潛在的神經(jīng)系統(tǒng)影響。

Schalkamp AK等學(xué)者利用UK Biobank收集年齡在40~69歲的103712人的數(shù)據(jù)，讓這些受試者佩戴醫(yī)療級(jí)智能手表并連續(xù)測(cè)量佩戴者每日活動(dòng)的平均加速度，然后將其與另一組已被診斷出帕金森病患者的數(shù)據(jù)對(duì)比。結(jié)果顯示，可穿戴設(shè)備（智能手表）可以在帕金森病出現(xiàn)標(biāo)志性癥狀前7年識(shí)別出帕金森病。這表明被動(dòng)采集的運(yùn)動(dòng)追蹤數(shù)據(jù)或許能作為預(yù)測(cè)帕金森病未來(lái)發(fā)展的早期指標(biāo)。其相對(duì)較低的成本使得未來(lái)應(yīng)用該技術(shù)進(jìn)行大規(guī)模無(wú)創(chuàng)的人群篩查成為可能。

蒼白球FUSA、基因治療等有效改善預(yù)后

2023年2月，來(lái)自美國(guó)弗吉尼亞大學(xué)的W.Jeff Elias團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一篇針對(duì)帕金森病治療的文章。研究者們通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究招募一批患者，實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行蒼白球FUSA（聚焦超聲消融）治療，對(duì)照組接受假手術(shù)治療，在隨后的隨訪中通過(guò)MDS（骨髓增生異常綜合征）統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表對(duì)患者進(jìn)行全面詳細(xì)的評(píng)定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單側(cè)蒼白球FUSA與假手術(shù)組相比，運(yùn)動(dòng)功能改善的患者比例更高。上述研究有望為帕金森病患者的治療提供有價(jià)值的手段。

研究者們也積極進(jìn)行了神經(jīng)植入假體裝置的探索，通過(guò)硬膜外刺激（EES）腰骶部背根神經(jīng)，結(jié)果顯示EES可大幅度緩解帕金森病導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙。試驗(yàn)中一名有30年帕金森病病史的62歲患者，約20年前接受了DBS（腦深部電刺激）治療與多巴胺替代療法，但效果不佳，并且每日平均跌倒5～6次，嚴(yán)重影響患者的基本生活能力。目前使用該裝置兩年，患者現(xiàn)已能單獨(dú)戶外散步數(shù)公里。上述成果發(fā)表于Nature Medicine。

細(xì)胞替代療法作為帕金森病的一種新型療法，有巨大治療潛力的同時(shí)卻也存在著局限性，研究者發(fā)現(xiàn)移植的多巴胺能神經(jīng)元極少存活。來(lái)自哈佛大學(xué)的學(xué)者在Nature上發(fā)表了最新研究成果。他們發(fā)現(xiàn)將調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）與中腦多巴胺能祖細(xì)胞（mDAP）共同移植進(jìn)嚙齒類動(dòng)物模型腦內(nèi)，可以減少動(dòng)物模型接受細(xì)胞療法后產(chǎn)生的不良反應(yīng)。雖然這一結(jié)論還局限于動(dòng)物模型，但不可否認(rèn)其為細(xì)胞移植法提供了新的思路。

2023年，我國(guó)學(xué)者在帕金森病基因治療方面也取得重大突破，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的研究者先后開(kāi)發(fā)了一種新型 AAV衣殼-AAV8R12（其可以高效逆向標(biāo)記紋狀體D1-MSN）和一種新型啟動(dòng)子-G88P2/3/7（其能高效驅(qū)動(dòng)目標(biāo)基因在紋狀體D1-MSN廣泛表達(dá)）應(yīng)用于基因治療，研究團(tuán)隊(duì)還篩選了化學(xué)遺傳學(xué)元件rM3Ds，與全身系統(tǒng)給藥相匹配，上述組件能夠特異性激活D1-MSN，從而驅(qū)動(dòng)D1-MSN介導(dǎo)的直接通路。與左旋多巴比較，這種療法不僅療效顯著，而且起效更快，作用時(shí)間更長(zhǎng)。

以上研究工作無(wú)疑極大地推進(jìn)了帕金森病領(lǐng)域的研究。展望未來(lái)，我們期待在帕金森病領(lǐng)域取得更多突破性進(jìn)展。同時(shí)，也希望社會(huì)各界能夠更加關(guān)注帕金森病，共同為患者的福祉而努力。

（作者單位：同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院）

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