【編者按】腎臟是代謝活躍的器官場所，為何SGLT2抑制劑有這么好的腎臟保護(hù)作用，其背后的機(jī)制離不開腎臟對糖的代謝改善，這篇經(jīng)典綜述非常詳細(xì)地介紹了腎臟對于葡萄糖和果糖代謝，一起來學(xué)習(xí)第一部分：腎臟對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。

Compr Physiol. 2021 Dec 29;12(1):2995-3044.  

摘要

近端腎小管程序化重吸收所有過濾過的葡萄糖和果糖。葡萄糖由頂側(cè)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT2和SGLT1攝取，而SGLT5以及SGLT4和GLUT5可能與頂側(cè)果糖攝取有關(guān)。

近端小管吸收的葡萄糖通常不代謝，而是通過基底外側(cè)促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT2離開，返回體循環(huán)或通過GLUT1吸收成為遠(yuǎn)端小管段的能量來源。近端小管在代謝性酸中毒和吸收后階段產(chǎn)生新的葡萄糖， 果糖作為重要的底物。其實(shí)，在生理?xiàng)l件和生理攝入量下，近端腎小管攝取的果糖主要用于糖異生。

在糖尿病腎臟中，葡萄糖被潴留，糖異生增強(qiáng)，后者部分由果糖驅(qū)動。這是一種不良的反應(yīng)，因?yàn)檫@種反應(yīng)維持了高血糖。

此外，腎葡萄糖潴留通過SGLT2和SGLT1與鈉潴留相結(jié)合，從而誘導(dǎo)繼發(fā)性有害效應(yīng) 。SGLT2抑制劑是新型的降糖藥物，可以保護(hù)腎臟和心臟免受腎功能和糖尿病的影響。

膳食中過量的果糖也會誘發(fā)腎小管損傷。在病理?xiàng)l件下，腎臟生成果糖會放大這種損傷。果糖代謝與尿酸的形成有關(guān)，這部分解釋了果糖誘導(dǎo)的腎小管損傷、炎癥和血流動力學(xué)的改變。

果糖代謝傾向于糖酵解，而不是線粒體呼吸，因?yàn)槟蛩猁}抑制三羧酸循環(huán)中的順烏頭酸酶，這可能與有害的有氧糖酵解(Warburg效應(yīng))相關(guān)。

詳細(xì)版的分界線

介紹

腎臟處理大量的D-葡萄糖。D-葡萄糖天然存在于植物和蔬菜，也可以由動物形成。相比之下，L-葡萄糖在自然界中不是自然存在的，但可以在實(shí)驗(yàn)室中合成。以下內(nèi)容中， “葡萄糖”指的是D-葡萄糖。

葡萄糖是一種寶貴的能量底物，身體不想浪費(fèi)或失去。考慮到健康成人的GFR約為180 L /d，血漿葡萄糖濃度為5 ~ 10mM (90 ~ 180 mg/dL) , 大量葡萄糖(180克/天)被腎小球?yàn)V過，隨后被腎臟重吸收，重吸收主要位于近端腎小管(345，388)。此外，和肝臟一樣，腎臟通過糖異生過程產(chǎn)生新的葡萄糖。后一過程也存在于近端腎小管，有助于維持全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)，但也有助于酸堿平衡，因?yàn)樗婕靶碌奶妓釟潲}的生成(366)。近端小管細(xì)胞，重吸收大部分過濾后的葡萄糖并產(chǎn)生新的葡萄糖，通常不利用葡萄糖作為能量來源，可能是為了防止無效循環(huán)。相比之下， 遠(yuǎn)端腎小管利用葡萄糖作為初級能量底物(388)。近端小管葡萄糖處理在健康個(gè)體中很重要，在酸負(fù)荷和禁食期間具有額外的影響，并在疾病狀態(tài)中具有病理生理相關(guān)性 。這尤其包括糖尿病或高血糖狀態(tài)，但也與非糖尿病環(huán)境相關(guān)(388，438)。

在糖尿病患者中，腎臟葡萄糖潴留是一種不良的反應(yīng)，并且能加重高血糖。因此，抑制腎臟葡萄糖重吸收的藥物已被開發(fā)出來， 以促進(jìn)尿葡萄糖丟失和降低高血糖。然而，這些藥物也可以保護(hù)腎臟和心血管系統(tǒng)，涉及的多效機(jī)制不僅限于葡萄糖穩(wěn)態(tài)(409，410，413)。與葡萄糖類似，果糖是一種己糖和單糖，在人體腎臟中代謝。果糖是蔗糖的一種成分，蔗糖是果糖和葡萄糖的雙糖。果糖比葡萄糖更甜，它包含在高果糖玉米糖漿 （high fructose corn syrup，HFCS）中，在許多食物中都添加了甜味和味道。膳食中只有一小部分果糖能逃脫肝臟代謝，到達(dá)體循環(huán)，血漿果糖濃度通常僅在0.1-0.8mM（227）。由于血漿濃度較低  , 健康的腎臟濾過的果糖比葡萄糖少10倍。濾過的果糖主要在近端小管中被重吸收 （6，172），在生理?xiàng)l件下，它主要被用作糖異生的底物， 以幫助維持系統(tǒng)的葡萄糖濃度（255）。此外，腎臟能夠通過激活多元醇途徑從葡萄糖中內(nèi)源性生成果糖（197，255）。然而，在病理?xiàng)l件下觀察到的過量的膳食果糖攝入或異常的內(nèi)源性果糖產(chǎn)生， 會對腎臟產(chǎn)生有害影響。事實(shí)上，腎臟內(nèi)過量的內(nèi)源性果糖生成已被認(rèn)為參與多種腎臟疾病的發(fā)展和進(jìn)展，包括糖尿病腎病和缺血-再灌注急性腎損傷，但也在衰老的腎臟中發(fā)現(xiàn)（255）。

果糖對腎臟的有害影響與尿酸相關(guān)，尿酸是果糖代謝的副產(chǎn)物，與多種病理過程相關(guān)，包括胰島素抵抗、內(nèi)皮功能障礙和腎小管損傷（175，254，260）。因此，在治療特定腎臟疾病的過程中，可以考慮阻斷果糖代謝的特定方面（112，159，161，255）。

這篇綜述文章討論了腎臟對葡萄糖和果糖的處理。這包括參與它們的運(yùn)輸、生成和代謝的分子角色，以及在健康腎臟中的生理整合。本文討論了這兩種糖分子的病理生理學(xué)意義及其相互作用，以及影響它們的治療策略。感興趣的讀者參考了作者最近對該主題的評論，形成了當(dāng)前工作的基礎(chǔ)（99、159、161、255-257、259、268、388、389、395、409、413） 以及其他作者（45、82、170、345、349、366、367、438）的基礎(chǔ)。關(guān)于葡萄糖在其他器官和物種中的轉(zhuǎn)運(yùn)的更廣泛的討論，見參考文獻(xiàn)186。

腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的生理學(xué)研究

包括人類在內(nèi)的許多生物體內(nèi)，D-葡萄糖的細(xì)胞攝取和代謝提供了重要的能量來源 (191，453)。為了維持正常的功能，僅大腦就需要持續(xù)的葡萄糖供應(yīng)和每天大約125 克的葡萄糖攝取。為了保證持續(xù)輸送，血糖被高度控制。這種調(diào)節(jié)包括胰高血糖素和胰島素等激素，它們控制細(xì)胞對葡萄糖的攝取、葡萄糖的儲存、內(nèi)源性生產(chǎn)(191，453）。

葡萄糖是一種分子量為180的小分子，未帶電并在腎小球中被自由濾過。在健康個(gè)體中 , 假設(shè)腎小球?yàn)V過率（GFR ≈180升/天）和血糖濃度（約100 mg/dL）正常，腎臟每天過濾160-180克葡萄糖。過濾后的葡萄糖約等于每日能量消耗的三分之一，如果這些能量不能通過腎小管系統(tǒng)恢復(fù)，將隨尿液流失。相反，在血糖正常的情況下，>99%濾過的葡萄糖被完腎小管系統(tǒng)重吸收。在狗、大鼠和小鼠的微穿刺研究中發(fā)現(xiàn)，這種葡 萄糖的重吸收主要發(fā)生在近端小管（92，314，402，429）（見圖1）。

圖1 腎臟中的葡萄糖重吸收。(A)在血糖正常的情況下，早期近端小管中的SGLT2重新吸收約97%的濾過葡萄糖。剩下的大約3%的葡萄糖被晚期近端小管中的SGLT1重吸收，這樣尿液中幾乎沒有葡萄糖。SGLT2抑制將葡萄糖的重吸收轉(zhuǎn)向下游，并揭示了SGLT1的葡萄糖重吸收能力  (≈為過濾葡萄糖的40%，取決于葡萄糖負(fù)荷；見括號中的數(shù)字） 。(B)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的細(xì)胞模型：基底外側(cè)鈉+-K+-ATP酶降低胞質(zhì)Na+產(chǎn)生一個(gè)負(fù)的內(nèi)部電壓，從而提供驅(qū)動力通過SGLT2和SGLT1通過頂側(cè)鈉+偶聯(lián)葡萄糖攝取葡萄糖。促進(jìn)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT2介導(dǎo)葡萄糖通過基底外側(cè)膜的化學(xué)梯度轉(zhuǎn)運(yùn)?；淄鈧?cè)GLUT1可能有助于重新吸收葡萄糖或從管周間隙吸收葡萄糖。鈉+-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)是電生成的，并伴隨著細(xì)胞旁氯-細(xì)胞外K+分泌以穩(wěn)定膜電位；K+分別為早期和晚期近端小管。經(jīng)許可修改，摘自Vallon V，2011年（390）

對大鼠的微穿刺研究表明，葡萄糖通過近端小管的通透性很小，因此，在正常的自由流動條件下，被動轉(zhuǎn)運(yùn)成分對葡萄糖的重吸收沒有作用（220）。如以下幾節(jié)所討論的，葡萄糖通過兩個(gè)鈉離子偶聯(lián)葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT2和SGLT1從腎小球重吸收，SGLT2和SGLT1分別位于  近處和遠(yuǎn)處近端腎小管的刷狀緣膜。葡萄糖通過這些轉(zhuǎn)運(yùn)體的重吸收是一個(gè)可飽和的 過程。據(jù)報(bào)道，在女性和男性健康個(gè)體中，葡萄糖的最大腎轉(zhuǎn)運(yùn)能力(Tmax)分別約為  430克和500克/天(78，247)。這些最大轉(zhuǎn)運(yùn)速率約等于腎小球過濾葡萄糖負(fù)荷的3倍，即在正常情況下，葡萄糖攝取的小管機(jī)制不存在飽和。理論上，在正常的GFR下，在血糖閾值為280 mg/dL時(shí)，葡萄糖開始出現(xiàn)在尿液中。然而，即使在健康的成年人中，單個(gè)腎單位的Tmax也有變化，因此，在大約180-200 mg/dL的血糖水平適度升高時(shí)，小部分葡萄糖可以溢出到尿液中。當(dāng)血糖濃度超過270~290 mg/dL時(shí)，葡萄糖排泄量呈線性增加（見圖2）。

圖2 腎小管葡萄糖的重吸收可以達(dá)到飽和。葡萄糖的重吸收隨著過濾后的葡萄糖負(fù)荷呈線性增加，直到重吸收達(dá)到最大值(Tmax葡萄糖)，隨后葡萄糖開始出現(xiàn)在尿液中。理論上，在人類中Tmax約350 mg/min，正常的GFR會導(dǎo)致血糖閾值約為280 mg/dL。Tmax，然而，不同的腎單位也有所 不同，因此，血糖水平適度升高時(shí)，健康成年人約為180-200 mg/dL（見“展開”）低水平的葡萄糖溢出到尿液中。血糖正常的定義為空腹血糖水平< 100mg/dL(<5.5 mM）。SGLT2抑制降低了腎葡萄糖重吸收到SGLT1的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，即，它降低了腎 葡萄糖閾值(≈55-65 mg/dL）和Tmax( ≈70 mg/min).經(jīng)許可修改，摘自Vallon V  , 2020年（388）。

當(dāng)GFR升高時(shí)， 比如在糖尿病或妊娠期間，葡萄糖尿可能發(fā)生在較低的血糖水平。在腎臟疾病中，當(dāng) GFR降低時(shí)，葡萄糖尿可能需要更高的血糖水平，除非腎小管的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力同樣受損。

早期近端小管中的SGLT2主要負(fù)責(zé)腎葡萄糖的重吸收

20世紀(jì)80年代初，Barfuss和Schafer利用兔離體近端腎小管節(jié)段進(jìn)行了研究 , 表明近處和遠(yuǎn)處近端小管節(jié)段有不同的攝取葡萄糖的速率和親和力(19)。

Turner和Moran認(rèn)為這是因?yàn)樵谒罹壌嬖趦煞N不同的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(383)。這些觀察和隨訪研究確定了Na+-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體SGLT2(SLC5A2)和SGLT1(SLC5A1)是腎臟中葡萄糖重吸收的關(guān)鍵基因和轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。這些研究包括對兔和大鼠腎單位片段的mRNA表達(dá) 分析以及膜囊中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的研究，最后由Wright和Hediger實(shí)驗(yàn)室，在很大程度上完成于1981年至1995年完成(19，135，166，206，302，383, 428, 437, 439, 444)。這些研究明確了大部分葡萄糖重吸收發(fā)生在近處近端小管或S1/2段，并通過低親和力高容量的頂端膜SGLT2介導(dǎo)。相比之下，與SGLT2相比，SGLT1對葡萄糖具有更高的親和力，但運(yùn)輸能力較低，它被認(rèn)為可以吸收遠(yuǎn)處近端小管大部分剩余的腔內(nèi)葡萄糖，即S2/S3段（見圖1）。

通過使用充分驗(yàn)證良好的抗體，SGLT2和SGLT1分別在近處和遠(yuǎn)處近端小管的刷狀邊界膜上的初級表達(dá)已在嚙齒動物和人類腎臟中得到證實(shí)（17，319，402，418）。關(guān)于SGLT1在遠(yuǎn)處近端小管中的最高表達(dá)水平的位置，可能存在一些物種差異：在小鼠腎 臟，SGLT1蛋白表達(dá)S2段高于S3段的髓放線和外條紋（228），而在人類腎臟中，最強(qiáng)的表達(dá)SGLT1位于S3段（418）?；陲@微解剖的腎小管段的RNA測序的小鼠腎上皮細(xì) 胞細(xì)胞圖譜(“Mouse-RNA”數(shù)據(jù)庫)，證實(shí)了Sglt2(Slc5a2)和Sglt1(Slc5a1)分別在 S1和S2/S3節(jié)段的表達(dá)存在差異(表1)。在大鼠腎上皮細(xì)胞圖譜（“大鼠-rna”數(shù)據(jù)庫 ) 的顯微解剖大鼠小管段中也記錄了SGLT2 mRNA的主要表達(dá)， 由于某些原因沒有在近端小管中檢測到SGLT1信號（205，表2略）。

顯微解剖大鼠腎小管節(jié)段的蛋白質(zhì)組學(xué)分析(“大鼠-蛋白質(zhì)”數(shù)據(jù)庫)同樣證實(shí)了SGLT2和SGLT1分別在S1和S2/S3段的優(yōu)勢表達(dá)(213，表3略)。與SGLT2和 SGLT1沿近端小管的不同表達(dá)模式一致，自由流腎微穿刺研究顯示，缺乏SGLT2的小鼠早期近端小管缺乏葡萄糖重吸收（402）（見圖3A），而缺乏SGLT1的小鼠葡萄糖重吸收至晚期近端曲小管（對應(yīng)于S2段）僅從97%減少到94%（120）。

SGLT1除在近端小管遠(yuǎn)處表達(dá)外，關(guān)于小鼠以及人類腎臟的近期研究表明， SGLT1還在髓祥升支粗段的管腔膜以及致密斑上表達(dá)。

與此同時(shí)，小鼠rna、大鼠rna和大鼠蛋白數(shù)據(jù)庫顯示cTAL中有額外的SGLT1表達(dá)(表1-3略)。SGLT1在致密斑中的獨(dú)特作用將在后面部分討論。大鼠蛋白數(shù)據(jù)庫還顯示， cTAL和DCT等更遠(yuǎn)遠(yuǎn)端節(jié)段的SGLT2蛋白信號與大鼠rna和小鼠rna數(shù)據(jù)庫中的一些 mRNA信號相關(guān)(表1-3)，但相關(guān)性尚不清楚。

與上述討論一致，人類攜帶SGLT1基因突變(SLC5A1)和SGLT2(SLC5A2)具有非常不同的腎臟表型。SGLT2突變的人存在“家族性腎性糖尿癥”(OMIM 233100)，即非常明顯的糖尿(1 ~ 100 g/d)，而腸道葡萄糖處理是正常的，因?yàn)镾GLT2在該組織中不表達(dá)(326)。在SGLT2功能缺失突變的個(gè)體中，沒有一致地觀察到或報(bào)道過其他顯著的問題（如腎功能受損或尿路感染）（326，438）。雖然這些突變并不常見，因此信息量有限，但這些見解支持了靶向SGLT2作為一種潛在安全的藥理學(xué)策略的基本原理（下文將詳細(xì)討論）。

與SGLT2相比，SGLT1突變的個(gè)體很少或沒有糖尿。然而， 由于SGLT1 在腸道葡萄糖重吸收中的決定性重要性，這些個(gè)體存在腸道葡萄糖半乳糖吸收不良（在線孟德爾遺傳[OMIM] 182380）（185，233，438）。例如，給SGLT1突變的新生兒或缺乏SGLT1的基因靶向小鼠(120)喂養(yǎng)半乳糖或葡萄糖可誘發(fā)危及生命的腹瀉。

與人類表型一致，SGLT2基因失活的小鼠模型出現(xiàn)了糖尿(222，298，402 )。此外，在正常血糖小鼠中，遺傳和藥物抑制顯示，大約97%的葡萄糖被SGLT2重吸收 , 而SGLT1“清除”了剩下的約2%至3%（120，312，402）（見圖1和3C）。

圖3 定義SGLT2和SGLT1對腎葡萄糖重吸收的貢獻(xiàn)。(A)左兩組：通過微穿刺進(jìn)行自由流動的腎小管液體收集，以建立沿腎臟表面可接近的近端小管的葡萄糖部分重吸收和液體部分重吸收的大致情況。在缺乏SGLT2的小鼠中，近處近端小管中的葡萄糖重吸收被阻止(Sglt2-/-),但在遠(yuǎn)處近端小管中增強(qiáng),提示SGLT1的代償作用。右圖：在腎菊粉清除率研究中，Sglt2-/-小鼠腎葡萄糖重吸收的部分減少與過濾葡萄糖的量相關(guān)。(B)在代謝籠研究中，SGLT2抑制劑劑量依賴性地增加了WT小鼠的葡萄糖排泄。反應(yīng)曲線向左移動，Sglt1-/-小鼠的最大反應(yīng)增加了一倍。兩種劑量-反應(yīng)曲線之間的差異反映了WT小鼠通過SGLT1進(jìn)行的葡萄糖重吸收。當(dāng)SGLT1介導(dǎo)的葡萄糖攝取最大時(shí)（紅色箭頭）,葡萄糖尿開始見于WT小鼠。在所有較高劑量（相同長度的垂直綠線）下，曲線之間的差異保持不變，表明在這個(gè)劑量范圍內(nèi)，藥物對SGLT2和SGLT1的選擇性。(C)使用基因敲除模型和藥理工具在腎臟菊粉清除研究中表明，SGLT2敲除或抑制期間保留的葡萄糖重吸收（約40%）是由SGLT1介導(dǎo)的。SGLT2抑制劑恩格列凈在低劑量和高劑量下使用，以建立接近IC50（約1-2 nM）或高出10倍的小鼠SGLT2的自由血漿濃度（類似于腎小球?yàn)V液中的濃度）。經(jīng)RiegT等人許可重用，2014（312）;VallonV等人，2011（402）

SGLT2的阻斷揭示了SGLT1大量的腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力

如上所述，SGLT2幾乎重新吸收了正常腎臟中所有過濾過的葡萄糖。然而，在人類和 嚙齒類動物中進(jìn)行的研究表明，在選擇性SGLT2抑制劑的存在下，腎臟葡萄糖重吸收分?jǐn)?shù)保存在40%至50% (138，190,342)(見圖1和圖3)。同樣在缺乏SGLT2的正常血糖小鼠中，腎臟對葡萄糖的重吸收分?jǐn)?shù)在10% ~ 60%之間變化，并與過濾的葡萄糖量成反比，平均值約為40%(402)(見圖3A)。這一難題在隨后的研究中得到了解決，研究表明，在抑制SGLT2的過程中，下游SGLT1的大量運(yùn)輸能力被揭示出來(見圖1和3)。第一份證據(jù)來自SGLT2基因敲除小鼠的微穿刺研究，在近處近端腎小管缺乏葡萄糖的凈重吸收，與野生型小鼠相比，在近曲小管的后段部分，凈葡萄糖重吸收顯著且增強(qiáng)，這 與小鼠S2片段中SGLT1的高表達(dá)相一致（402）（見圖3A）。

代謝籠研究表明，在SGLT1基因敲除小鼠中，選擇性SGLT2抑制劑的尿糖排泄劑量-反應(yīng)曲線向左移動(312 ) （圖3b)。換句話說，當(dāng)SGLT1不存在時(shí)，低劑量的SGLT2抑制劑出現(xiàn)了糖尿，因?yàn)樗荒茉傺a(bǔ)償。此外，研究表明在野生型小鼠中，只有在SGLT1介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)飽和后，SGLT2抑制劑才能導(dǎo)致糖尿，這與SGLT1位于SGLT2下游并進(jìn)行補(bǔ)償一致。

最后，在沒有SGLT1的情況下，SGLT2抑制劑誘導(dǎo)的最大糖尿反應(yīng)增加了一倍，這與當(dāng)SGLT2被抑制時(shí)，SGLT1可以重新吸收大約50%的過濾葡萄糖的觀點(diǎn)一致（312）（見圖3B）。相關(guān)的腎臟清除率研究表明，高劑量的選擇性SGLT2抑制劑可將野生型小鼠的部分腎葡萄糖重吸收降低至 44%，并阻止SGLT1基因敲除小鼠的任何凈腎葡萄糖重吸收(見圖3C)。此外，在攜帶  SGLT2/SGLT1雙敲除的雌性和雄性小鼠中，也發(fā)現(xiàn)了凈腎葡萄糖重吸收的缺失（312 ) （見圖3C）。這些研究證實(shí)，SGLT2和SGLT1共同參與了非糖尿病小鼠和血糖正常  小鼠腎臟葡萄糖的凈重吸收(312)。因此，SGLT1具有相當(dāng)大的腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力 , 這與體外研究中觀察到的人類SGLT1的最高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)率一致(150)。

當(dāng)更多的葡萄糖被提供給SGLT1時(shí)，例如在SGLT2抑制期間，這種運(yùn)輸能力被揭示并參與進(jìn)來。因此，在非糖尿病和糖尿病小鼠中顯示（298，312，354），在小鼠、大鼠和狗中使用雙SGLT2/SGLT1抑制劑的研究表明（299），SGLT1和SGLT2的雙重抑制比 SGLT2的雙重抑制加倍。此外，上述研究的結(jié)果被用來估計(jì)非糖尿病小鼠腎臟中SGLT2與SGLT1的葡萄糖重吸收能力的比例為3:1至5:1(99)。

近端小管吸收大量的葡萄糖，但與遠(yuǎn)端節(jié)段相比，糖酵解活性很少

健康腎臟將大部分濾過的葡萄糖通過SGLT2進(jìn)入近處近曲小管，剩余小部分通過SGLT1進(jìn)入遠(yuǎn)處近曲小管和近直小管(見上文)。然而，這些細(xì)胞沒有強(qiáng)大的有氧和無氧糖酵解能力，而葡萄糖對這些片段的細(xì)胞代謝也沒有實(shí)質(zhì)性的貢獻(xiàn)（124，182，384 ) 。事實(shí)上，葡萄糖被管腔膜吸收或由近端小管新形成（如下所述），主要通過促 進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體穿過基底膜進(jìn)入小管間質(zhì)，主要是GLUT2（見圖1；如下所述）。

在20世紀(jì)后期，許多研究表明，與腎單位和集合管系統(tǒng)的遠(yuǎn)端部分相比，近端腎小管的糖酵解潛能相當(dāng)?shù)汀＠?，己糖激?HK)，磷酸果糖激酶(PFK)和丙酮酸激酶(PKM )，它們都是糖酵解的關(guān)鍵酶(見圖4)，在近端腎小管上皮細(xì)胞中都沒有高表達(dá)(124, 335)(表1-3)，特別是在S1節(jié)段，其中大部分葡萄糖通過SGLT2被重吸收。

因此，葡萄糖代謝的門戶酶己糖激酶(將葡萄糖磷酸化為葡萄糖6-磷酸[Glc6P])(見 圖4)在近端腎小管中活性較低(近處近端小管<近端直小管)，并且相對于整個(gè)腎單位 (124)的活性較低。

圖4 葡萄糖和果糖代謝。大部分過濾后的葡萄糖被近端小管S1段的SGLT2吸收，并通過基底外側(cè)GLUT2離開（未顯示）。這是因?yàn)榕c腎單位和集合管系統(tǒng)的進(jìn)一步遠(yuǎn)端部分相比，近端小管的糖酵解能力相當(dāng)?shù)?。因此，己糖激酶（HK）是葡萄糖代謝的門戶酶，可磷酸化葡萄糖為葡萄糖-6-磷酸（Glc6P），相對于其他腎單位和集合管，在近端小管中活性較低。在近端小管內(nèi)，HK（I、II）的表達(dá)和活性最高的是S2/S3節(jié)段。糖酵解的其他關(guān)鍵酶包括磷酸果糖激酶（PFK）和丙酮酸激酶（PKM）。與葡萄糖相比，果糖主要被S2/S3片段的SGLT5吸收，很容易被果糖激酶（稱為酮己糖激酶，KHK）磷酸化，產(chǎn)生果糖1-磷酸果糖（Fru1P）。Fru1P隨后被醛縮酶B（AldoB）裂解為磷酸二羥基丙 酮（DHAP）和甘油醛（GA）。DHAP和GA通過果糖1,6-二磷酸（Fru1,6BP）進(jìn)入糖異生，或通過甘油醛-3-磷酸（G3P）進(jìn)入糖酵解。G3P進(jìn)入PFK遠(yuǎn)端糖酵解途徑，形成 Fru1,6BP。PFK是調(diào)控最重要的酶，被認(rèn)為是糖酵解的門控步驟，而果糖代謝則繞過了這種酶，缺乏負(fù)調(diào)控步驟。同時(shí)，果糖激酶的激活隔離了一個(gè)磷酸鹽，從而使細(xì)胞內(nèi)的磷酸鹽和ATP水平短暫地降低。磷酸鹽的快速還原從而激活A(yù)MP脫氨酶（AMPD），它將AMP裂解成IMP。AldoB對Fru1P相對較慢的代謝減弱了磷酸鹽水平的下降 。后者被抑制AldoB的IMP的增加進(jìn)一步減慢。IMP的代謝驅(qū)動尿酸鹽的形成。果糖代謝與磷酸戊糖途徑（PPP）相關(guān)以生成核苷酸和氨基酸，但是也生成脂質(zhì)生成如甘油三酯和膽固醇，以及乳酸形成作為替代能量形式。尿酸抑制三羧酸循環(huán)中的烏頭酸酶，從而有利于糖酵解而不是線粒體氧化磷酸化（OXPHOS），類似于Warburg效應(yīng)。在糖異生過程中，DHAP、G3P和Fru1 ,6BP被代謝為葡萄糖（紅色箭頭）。TK，三糖激酶。

近端腎小管的葡萄糖重吸收率約為35pmol /min/mm，而己糖激酶活性約為2pmol /min/mm，表明只有葡萄糖的5%進(jìn)入細(xì)胞的近端曲小管磷酸化為糖酵解（92）。相比之下，遠(yuǎn)端腎小管的糖酵解酶活性以及蛋白和mRNA表達(dá)(包括己糖激酶)要高得多(表1-3)。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠髓袢升支粗段的己糖激酶活性比近端小管高15倍（336）。同樣，丙酮酸激酶(一種催化糖 酵解途徑中另一個(gè)不可逆步驟的酶)在集合管中的活性是在近端腎小管中的10 ~ 20  倍(335)。

Chamberlin等人基于對分離的兔腎小管節(jié)段的研究，提出糖酵解可以滿足包括髓袢升支粗段在內(nèi)的遠(yuǎn)端腎節(jié)段的能量需求（49）。值得注意的是，葡萄糖主要通過GLUT1通過基底外側(cè)膜進(jìn)入遠(yuǎn)端小管段（見下文）。

腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的分子基礎(chǔ)

鈉偶聯(lián)葡萄糖通過頂端膜共轉(zhuǎn)運(yùn)

Na+腎小管系統(tǒng)的重吸收是由Na+/K+atp酶驅(qū)動的，該酶位于基底外側(cè)膜，是主要的主動和atp消耗運(yùn)輸步驟。Na+/K+atp酶降低胞質(zhì)Na+濃度從而建立濃度梯度，Na+以及繼發(fā)吸收其他分子與Na+管腔刷狀緣進(jìn)入小管細(xì)胞（見圖1和5）。

圖5 近端小管中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和糖異生的協(xié)調(diào) (1)胰島素是SGLT2的一種生理刺激物，在血糖水平升高的情況下，例如餐后，它可以最大限度地提高腎臟葡萄糖的重吸收能力。(2)同時(shí)，增強(qiáng)了鈉+-葡萄糖攝取和胰島素抑制腎糖異生。(3)相比之下，后者在吸收后階段（禁食）被增加的兒茶酚胺和降低的胰島素水平所刺激，主要涉及乳酸作為前體。(4)新形成的葡萄糖通過基底外側(cè)GLUT2 傳遞到體循環(huán)。(5)在代謝性酸中毒中，谷氨酰胺產(chǎn)生的糖異生的增加與(i)銨(NH4+  的形成有關(guān)),一種腎排出的酸當(dāng)量，（ii）新的碳酸氫鹽，進(jìn)入循環(huán)。Na+-H+-交換子NHE3有助于頂端H+/NH4+的分泌和Na+/碳酸氫鹽的重吸收。(6)新形成的葡萄糖可作為近端小管的分泌H+能量，或在細(xì)胞間轉(zhuǎn)移后，為閏細(xì)胞H+分泌做能量來源(7)SGLT2和NHE3均受到胰島素的刺激，以增強(qiáng)Na+和葡萄糖的重吸收，它們的功能可能通過支架蛋白MAP17呈正相關(guān)。？，表示需要進(jìn)一步確認(rèn)的路徑。經(jīng)許可修改，摘自VallonV，2020年（388）

1960年，Crane提出了Na+葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)假說。該假說認(rèn)為，腸道上皮中活躍的葡萄糖運(yùn)輸是由細(xì)胞膜上的Na+ 梯度激活的（表達(dá)SGLT1)(查閱參考文獻(xiàn)438)。這一概念很快被應(yīng)用于其他分子和離子，包括Na+與葡萄糖在腎臟中的共轉(zhuǎn)運(yùn)(438)。

SGLT1和SGLT2屬于人類SLC5溶質(zhì)載體家族，共包含12個(gè)成員。其中，SGLT1和SGLT2的特征最為明顯。六個(gè)成員被確定為SGLTs，他們對偶聯(lián)的偏好不同：葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、肌醇和膽堿，但也有短鏈脂肪酸類和其他陰離子(438)。所有的SGLTs都有15個(gè)外顯子，編碼的蛋白質(zhì)有580 - 718個(gè)氨基酸，分子量為60 - 80kDa(438）。

Wright、Hediger和他們的團(tuán)隊(duì)率先研究SGLT的分子性質(zhì)包括SGLT1和SGLT2的克隆(參見文獻(xiàn)127、438對SLC5家族的回顧)。人類SGLT1和SGLT2的氨基酸同源性為59%(439)。為了進(jìn)一步定義Na+和糖共轉(zhuǎn)運(yùn)的分子模型，Wright的研究小組使用了副溶血性弧菌中半乳糖鈉細(xì)菌亞型的晶體結(jié)構(gòu)。根據(jù)該模型，外部通道通過Na+ 與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的外部結(jié)合而打開。這使得糖可以從外部結(jié)合并被捕獲。這導(dǎo)致了一個(gè)確認(rèn)的變化，向內(nèi)的門打開導(dǎo)致Na+和糖共同釋放到細(xì)胞質(zhì)中。轉(zhuǎn)運(yùn)周期是通過從無配體的內(nèi)向狀態(tài)到無配體的外向狀態(tài)的構(gòu)象變化來完成的（77,438）

通過電生理技術(shù)在各種表達(dá)系統(tǒng)中的應(yīng)用，克隆的SGLT的糖的選擇性和轉(zhuǎn)運(yùn)動力學(xué)被研究。研究表明SGLT1對葡萄糖和半乳糖具有相似的親和力。相比之下， 葡萄糖而非半乳糖是SGLT2的底物，兩者都不運(yùn)輸果糖(438)。在轉(zhuǎn)染的人胚胎腎(HEK) 293T細(xì)胞中研究表明人SGLT2和人SGLT1對D-葡萄糖的親和力(Km)在分別為5和2mM，即它們相當(dāng)相似(150) 。Na+是糖與轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合所必需的，而人類SGLT2和人類SGLT1的Na+轉(zhuǎn)運(yùn)的Km值分別為 25和70mM（150）。數(shù)據(jù)表明，在正常血糖條件下，腎小球?yàn)V液的葡萄糖水平在SGLT2 的Km的范圍內(nèi)，而管腔Na+濃度，接近血漿濃度約140mM，遠(yuǎn)高于SGLT2的km，因此沒有限速。

SGLT2和SGLT1的Na+-葡萄糖偶聯(lián)比分別為1：1和2：1（150）。這增強(qiáng)了SGLT1的葡萄糖濃度功率，從而增強(qiáng)了其在遠(yuǎn)處近端小管中重新吸收葡萄糖的能力，盡管上游 SGLT2活性導(dǎo)致腔內(nèi)葡萄糖濃度下降（見圖1）。Na+-葡萄糖共運(yùn)輸?shù)碾娭绿匦孕枰?xì)胞旁Cl-重吸收和細(xì)胞間K+分泌來幫助保持膜電位，從而保持動力。鉀離子通道  KCNE1/KCNQ1位于中后段近端小管管腔膜，在Na離子依賴性葡萄糖攝取過程中，與膜電位穩(wěn)定有關(guān)(397,398)(見圖1)。在小鼠近處近端小管中也可以檢測到KCNE1，而不是KCNQ1，這表明KCNE1的β亞基可能與近處近端小管中的另一個(gè)K+通道α亞基相互作用。

除了SGLT2和SGLT1, SLC5家族的另外三個(gè)成員有在腎臟的mRNA水平上檢測到與葡萄糖處理有關(guān)，即SGLT3、SGLT4和SGLT5(436)。SGLT3（SLC5A4)的存在促進(jìn)了質(zhì)膜的去極化， 以適應(yīng)鈉離子依賴性的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，這可以被SGLT抑制劑黃酮醇苷（phlorizin）阻斷。有人提出SGLT3作為葡萄糖傳感器，然而，它的腎蛋白表達(dá)，它的位置和具體功能仍有待確定(356)。而Sglt3(Slc5a4)則沒有在Rat-protein和Rat-mRNA數(shù)據(jù)庫中檢測到微弱信號，在Mouse-mRNA數(shù)據(jù)庫中相關(guān)性不明確(表1-3)。

相比之下，Sglt4（Slc5a9）mRNA分別在小鼠S1到S3和大鼠S1/S2片段中表達(dá)，并在大鼠近端小管S2和 S3中檢測到蛋白表達(dá)（表1-3）。對COS-7細(xì)胞的研究顯示，SGLT4可以運(yùn)輸葡萄糖， 但其對甘露糖的親和力要高得多，高于葡萄糖(Ki 0.15 vs. 8mM)，表明SGLT4可能在甘露糖轉(zhuǎn)運(yùn)(369)，并且可能是果糖的轉(zhuǎn)運(yùn)(如下文所討論)。

SGLT5 (SLC5A10)的mRNA和蛋白表達(dá)在S2/S3片段中檢測到(表1-3)，這是一種Na+依賴性糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，與葡萄糖和半乳糖相比，對甘露糖和果糖具有相對較高的親和力和能力(107，123)。在 腎皮質(zhì)中檢測到高水平的Sglt5mRNA(52,123)，并在相關(guān)的基因敲除小鼠中進(jìn)行了研 究，發(fā)現(xiàn)SGLT5是主要的管腔膜轉(zhuǎn)運(yùn)體，負(fù)責(zé)腎臟果糖的再吸收(95)，詳見下文。因此，SGLT1和SGLT2是頂端膜的主要通道，腎小管系統(tǒng)的葡萄糖攝取情況與上述功能研究一致。

葡萄糖通過基底外側(cè)膜的易化轉(zhuǎn)運(yùn)

如上所述，通過管腔膜被吸收或新形成的葡萄糖在近端小管(如下文所討論)通常不被代謝，但主要是穿過腎小管細(xì)胞基底膜。這一步驟主要通過易化性[編者注：易化運(yùn)輸（facilitated transport）是一種被動運(yùn)輸方式，通過細(xì)胞膜上的特定蛋白質(zhì)（如載體蛋白或通道蛋白）來幫助某些分子或離子跨過細(xì)胞膜。這種運(yùn)輸不需要能量（ATP），而是依靠分子的濃度梯度進(jìn)行。易化運(yùn)輸常見于大分子或帶電荷的分子（如葡萄糖、氨基酸、離子等），它們無法通過簡單擴(kuò)散穿過細(xì)胞膜。載體蛋白或通道蛋白與這些分子結(jié)合，改變其構(gòu)象，幫助它們順濃度梯度穿過細(xì)胞膜。]葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT2發(fā)生(71)，并由葡萄糖濃度梯度驅(qū)動(見圖1)。葡萄糖隨后通過對流和開窗內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入小管周圍毛細(xì)血管。在腎臟內(nèi)，葡萄糖親和力較低的“肝型”葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋 白GLUT2 (SLC2A2) (Km為15-20mM)主要表達(dá)于S1和S2節(jié)段的基底外側(cè)膜，在S3節(jié)段表達(dá)較少或不表達(dá)(54)（見表1 - 3)。關(guān)于SLC2家族的綜述，請參見參考文獻(xiàn)145。

GLUT2是近曲小管中葡萄糖的基底側(cè)出口(70,376,433)。相比之下，在大鼠腎臟中，很少或沒有發(fā)現(xiàn)更高親和力的表達(dá)，“紅系/腦型”轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1（SLC2A1）在S1段（Km；1-2mm），而在S3段特別檢測到一個(gè)強(qiáng)大的信號，該轉(zhuǎn)運(yùn)體被認(rèn)為是近端小管直線部分的細(xì)胞外葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)（70，376，433）（表2,3）。在小鼠腎臟中，Glut1(Slc2a1) mRNA表達(dá)較多且均勻分布在S1至S3段(表1)。然而，在這兩個(gè)物種中，腎GLUT1的最高表達(dá)量出現(xiàn)在遠(yuǎn)端小管段的基底膜中。正如在大鼠腎臟中分析的那樣，這包括髓袢升支粗段和細(xì)段有著類似連接段和集合管中發(fā)現(xiàn)的高水平表達(dá)，包括主細(xì)胞和閏細(xì)胞，后者具有特別突出的表達(dá)(376)，并且在小鼠中記錄了類似的mRNA表達(dá)模式(表1-3)。

GLUT1的表達(dá)與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，腎單位和集合管節(jié)段的糖酵解活性與這一概念一致，葡萄糖通過基底外側(cè)GLUT1進(jìn)入特定的遠(yuǎn)端腎小管段進(jìn)行能量供應(yīng) 。應(yīng)用正電子發(fā)射斷層顯像的小鼠實(shí)驗(yàn)表明，敲除GLUT2基因可消除腎臟對葡萄糖的重吸收，這支持在近端小管基底外側(cè)，GLUT2比GLUT1在葡萄糖轉(zhuǎn)出方面發(fā)揮更大作用 (見圖1)， (320)。這與在人類中觀察到的GLUT2功能突變?nèi)笔?dǎo)致Fanconi-Bickel綜合征(以小管病變?yōu)樘卣?一致，其特征是近端腎小管功能損害，包括糖尿、氨基酸尿、磷尿、高尿酸血癥和蛋白尿(288，327，328)。由此產(chǎn)生的廣泛性近端腎小管功能損害，可能反映了當(dāng)葡萄糖不能穿過基底外側(cè)膜離開細(xì)胞時(shí)，葡萄糖細(xì)胞內(nèi)蓄積所致的糖毒性。相比之下，GLUT1突變主要引起神經(jīng)系統(tǒng)問題，而無明顯的腎臟表型(288,341)。

[編者注：Fanconi-Bickel綜合征是一種罕見的遺傳性代謝疾病，屬于糖原貯積?。℅lycogen Storage Disease）的一種類型，具體是第XI型。該綜合征由編碼葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLUT2）的基因突變引起。GLUT2主要在肝臟、腎臟、小腸和胰腺中表達(dá)，負(fù)責(zé)葡萄糖和其他單糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。Fanconi-Bickel綜合征的主要臨床特征包括：1. 腎小管功能障礙（Fanconi綜合征）：包括氨基酸尿、糖尿、磷酸鹽尿和碳酸氫鹽尿。2. 肝臟異常：包括肝腫大（肝臟糖原堆積）和肝功能異常。3. 生長遲緩：從嬰兒期開始表現(xiàn)出生長遲緩和發(fā)育遲緩。4. 骨骼異常：包括骨質(zhì)疏松和肋骨畸形等。該綜合征通常在嬰兒期或兒童早期被診斷，主要通過基因檢測確認(rèn)。治療主要是對癥處理，旨在管理和緩解癥狀，包括補(bǔ)充缺失的電解質(zhì)和營養(yǎng)物質(zhì)，以及定期監(jiān)測肝臟和腎臟功能。]

據(jù)報(bào)道，SLC2基因家族的其他一些成員在腎臟中表達(dá)，可能與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，然而 , 關(guān)于它們的功能相關(guān)性的可用信息有限(251)。在這方面， 已經(jīng)在大鼠腎臟的TAL中 檢測到GLUT4，包括mRNA和蛋白水平（55）（也見表2和表3）。

此外，GLUT4與胰島素樣生長因子IGF-I共表達(dá)，TAL中Na+轉(zhuǎn)運(yùn)的刺激劑抗利尿激素也增加了GLUT4的表達(dá)。因此，我們推測GLUT4可能在該節(jié)段的局部能量控制中發(fā)揮潛在作用(55)。在小鼠TAL中也檢測到Glut4(Slc2a4)mRNA(表1)。

Glut5(Slc2a5)表達(dá)于大鼠和小鼠的S2和S3節(jié)的頂端膜中，并被認(rèn)為主要作為果糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(55，362)(也見表1-3)，如下文所討論。GLUT12 (SLC2A12)  能夠轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，并已被認(rèn)為在大鼠的遠(yuǎn)端小管和集合管的頂端膜中表達(dá)，但其功能相關(guān)性仍有待確定(215)。在一些小鼠和大鼠的遠(yuǎn)端節(jié)段中檢測到Glut12 (Slc2a12) mRNA(表1和2)。

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