摘要     為了延長(zhǎng)局部麻醉神經(jīng)阻滯的持續(xù)時(shí)間并提高其療效，人們探索了各種技術(shù)。其中一些措施包括混合局麻藥物或添加輔劑。 本研究對(duì)2011年5月1日至2021年5月1 日發(fā)表的研究進(jìn)行了文獻(xiàn)綜述，這些研究 探討 了局麻藥物和輔助藥物的具體組合 及其臨床應(yīng)用價(jià)值 ?；旌祥L(zhǎng)效和短效局麻藥物以加速起效和延長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的 潛在 原理在藥代動(dòng)力學(xué)原理上 存在 缺陷。大多數(shù)局麻藥物未獲準(zhǔn)以這種方式使用，未經(jīng)測(cè)試的外加劑和輔助劑的后果從無(wú)效到 存在 潛在危害不等。 混合用藥 前需 明確 藥物之間相容性。無(wú)法推斷同一類藥物的相容性，每種混合物都需要 獨(dú)立審視 。混合時(shí)的沉淀(類固醇、非甾體抗炎藥)和隨后的栓塞可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件，盡管這些事件很少見(jiàn)。添加劑本身或其防腐劑可能具有神經(jīng)毒性（腎上腺素、咪達(dá)唑侖）和 （ 或 ） 軟骨毒性（非甾體抗炎藥）。阻滯時(shí)間的延長(zhǎng)可能以運(yùn)動(dòng)阻滯質(zhì)量（氯胺酮）或阻滯起效時(shí)間（鎂）為代價(jià)。一些輔助劑的副作用似乎與劑量有關(guān)，并且缺乏關(guān)于最佳劑量的建議。一個(gè)重要的混雜因素是研究是否使用系統(tǒng)性輔助 用藥 作為對(duì)照，以準(zhǔn)確確定神經(jīng)周圍給藥的額外益處。如何最好地延長(zhǎng)阻滯持續(xù)時(shí)間同時(shí)最大限度地減少不良事件 ，依舊 是 一項(xiàng)挑戰(zhàn)和 需要進(jìn)一步研究的話題。 相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2 022 年3月的Anaesthesia雜志。

   單次局麻藥物注射在圍術(shù)期鎮(zhèn)痛管理中的一個(gè)顯著局限性是神經(jīng)阻滯的持續(xù)時(shí)間有限。脂質(zhì)體布比卡因是為了規(guī)避這一問(wèn)題而開(kāi)發(fā)的，但作用的持續(xù)時(shí)間仍然存在爭(zhēng)議，它價(jià)格昂貴且并非在所有國(guó)家都可用 。局麻藥物的持續(xù)輸注則可能在后續(xù)護(hù)理上具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)樗鼈兏鼜?fù)雜，需要額外的隨訪，并且有可能失敗 。因此，人們對(duì)混合局麻藥物或添加輔助劑來(lái)改變阻滯特性產(chǎn)生了濃厚興趣。采用不同方法延長(zhǎng)阻滯持續(xù)時(shí)間、提高阻滯質(zhì)量、縮短起效時(shí)間，均取得不同程度的成功。這些混合物是“標(biāo)簽外”的，但已經(jīng)得到了普及，往往是基于未經(jīng)證實(shí)的，甚至是反證的假設(shè)。未經(jīng)測(cè)試的添加劑的不良后果可能從無(wú)效到潛在危害不等。雖然一些相互作用結(jié)果可以從它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)中加以預(yù)測(cè)，但許多實(shí)際發(fā)生的相互作用是難以預(yù)料的。由于較高的濃度和較大的pH值差異，混合藥物可能增加風(fēng)險(xiǎn)。多種藥物作用機(jī)制會(huì)導(dǎo)致不利影響，如pH值變化引起的沉淀、非水溶性藥物的使用、形成不溶性物質(zhì)的離子反應(yīng)，或由于向碳酸鹽或重碳酸鹽溶液中添加酸性藥物而產(chǎn)生氣體 。    本綜述的目的是描述局麻藥物的作用機(jī)制、阻滯特性、相容性、安全性和不良反應(yīng)。 

研究方法         對(duì)   2011年5月1日至2021年5月1日期間發(fā)表的所有同行評(píng)議的英文文章進(jìn)行PubMed   檢索。醫(yī)學(xué)主題詞(局麻藥物   、   患者安全性   、   藥理學(xué))和非醫(yī)學(xué)主題詞(阻滯時(shí)間   、   起效   、   pH   、   沉淀   、   神經(jīng)毒性   、   軟骨毒性)的組合用于以下單獨(dú)的輔助藥物：腎上腺素   、   阿片類藥物   、   碳酸氫鹽   、   右美托咪啶   、   可樂(lè)定   、   氯胺酮   、   鎂   、   類固醇   、   非甾體抗炎藥(   NSAID   )   、   咪達(dá)唑侖   、   新斯的明。沒(méi)有摘要的   文獻(xiàn)   被排除在外，其余的文章被   納入分析   。   同時(shí)   還   分析   了重要的有關(guān)舊出版物   。     

結(jié)果  

   麻醉藥

區(qū)域阻滯特性主要取決于藥物的濃度梯度、藥物統(tǒng)一形式(依賴于pH和PKa)中的各自比例，以及局麻藥物的蛋白質(zhì)結(jié)合力。當(dāng)兩種局麻藥物聯(lián)合使用時(shí)，每種麻醉藥的濃度都相應(yīng)降低。例如，1ml 2%的利多卡因與1ml 0.5%的布比卡因分別變成1%的利多卡因和0.25%的布比卡因。這種較低的濃度意味著每種藥物穿透神經(jīng)與鈉通道結(jié)合的量更少。只有結(jié)合形式的局麻藥物才能橫穿神經(jīng)的脂層，這是由藥物的PKa和溶液的pH值決定的。

混合不同pH值的藥物可以改變它們的離子化和非離子化比例。pH值越高，未結(jié)合局麻藥物的比例越大；反之，pH值越低，未結(jié)合局麻藥物的比例越低。利多卡因的pH值為6，是常用混合藥物中酸性最低的。因此，將利多卡因（起效快）與布比卡因、左布比卡因和羅哌卡因（起效較慢）等其他藥物聯(lián)合使用會(huì)降低pH值，從而降低未結(jié)合利多卡因的比例。因此，混合局麻藥物以加速起效的基本原理是有缺陷的，并且沒(méi)有藥理學(xué)原理或臨床研究的支持。

利多卡因與布比卡因混合并不能縮短鎖骨下、腋路 臂叢神經(jīng)阻滯的起效時(shí)間。當(dāng)用于腋路臂叢神經(jīng)阻滯時(shí)，與布比卡因加腎上腺素或單純羅哌卡因相比，加用利多卡因可縮短感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間。一項(xiàng)小型研究確實(shí)顯示，除了羅哌卡因用于坐骨神經(jīng)阻滯外，利多卡因還能縮短起效時(shí)間，同時(shí)維持鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間。然而，這些結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解讀，因?yàn)槭褂玫木致樗幬镉昧肯鄬?duì)較小(10ml)，在某些情況下提供了額外的股神經(jīng)阻滯，并且文獻(xiàn)中鎮(zhèn)靜劑的使用沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化。

每種局麻藥物的最大推薦劑量都有詳細(xì)的記錄，過(guò)量使用會(huì)導(dǎo)致致命的毒性。當(dāng)使用一種混合物時(shí)，通常推薦但非基于證據(jù)的方法是不超過(guò)聯(lián)合最大劑量的100%。然而，混合也有可能改變潛在的毒性。例如，利多卡因與羅哌卡因合用時(shí)神經(jīng)毒性顯著增加，而與布比卡因合用時(shí)則不會(huì)。

局麻添加劑

局部麻醉輔助是指在周圍神經(jīng)、神經(jīng)叢或筋膜平面周圍同時(shí)使用一種或多種局部麻醉藥物或同時(shí)輔以靜脈藥物注射。這也適用于椎管內(nèi)的麻醉。在局麻藥物中添加輔助劑的目的是在減少局麻藥物劑量的同時(shí)提供協(xié)同作用。術(shù)后疼痛的持續(xù)時(shí)間通常超過(guò)單次注射局部麻醉的持續(xù)時(shí)間，這可能導(dǎo)致難以控制的反彈性疼痛。一些輔助藥物已有良好的療效，而且有證據(jù)，但并不是所有的藥物都經(jīng)過(guò)了嚴(yán)格的測(cè)試，而且大多數(shù)都沒(méi)有得到使用的許可。在確定效果時(shí)，添加劑的相容性以及是否比傳統(tǒng)給藥有額外的好處是重要的因素。腎上腺素和阿片類藥物是最成熟和研究最好的輔助藥物。其他還存在可以延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間的輔助藥物，但它們的臨床用途可能會(huì)受到不良反應(yīng)的限制。

腎上腺素被添加到局麻藥物中已有一個(gè)多世紀(jì)的歷史。局麻藥物的血管活性影響其效力和作用時(shí)間。腎上腺素會(huì)延長(zhǎng)利多卡因的起效時(shí)間。市售的利多卡因和布比卡因可有包含不同濃度的腎上腺素溶液，因?yàn)楫?dāng)這些藥物用于椎管內(nèi)阻滯和周圍神經(jīng)阻滯時(shí)，腎上腺素的血管收縮作用會(huì)降低全身藥物吸收，導(dǎo)致血漿峰濃度降低。這也在一定程度上增加了利多卡因、布比卡因和左布比卡因的最大安全劑量。在臨床相關(guān)劑量下，這些局麻藥物會(huì)引起血管舒張。除了脊髓鎮(zhèn)痛和α2腎上腺素受體激活介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛特性外，作用部位的清除率降低，阻滯時(shí)間延長(zhǎng)。臨床上，鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間輕度增加約1小時(shí)。然而，最近的Cochrane綜述發(fā)現(xiàn)，在使用腎上腺素和利多卡因的麻醉期間，證據(jù)質(zhì)量較低。腎上腺素的存在也可以提醒醫(yī)師注意發(fā)生了意外的血管內(nèi)注射。羅哌卡因是一種血管收縮劑，因此，添加腎上腺素不會(huì)增加作用時(shí)間或最大安全劑量，但由于軸突灌注減少而增加了對(duì)神經(jīng)毒性的敏感性。這些對(duì)血流的負(fù)面效應(yīng)是累積的；例如，2%的利多卡因和5ug/ml的腎上腺素會(huì)減少大約80%的神經(jīng)血流量。為了提高混合物的穩(wěn)定性，含有腎上腺素的局麻藥物酸性也比普通局麻藥物強(qiáng)；因此，聯(lián)合局麻藥物的比例減少了。美國(guó)區(qū)域麻醉學(xué)會(huì)提倡減少或消除周圍神經(jīng)病變患者的腎上腺素的使用。

阿片類藥物通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體使傳入神經(jīng)超極化并延遲局麻藥物從其作用部位的清除來(lái)增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。雖然缺乏所有潛在混合物的物理化學(xué)相容性的綜合數(shù)據(jù)，但現(xiàn)有證據(jù)是支持的。利多卡因與嗎啡或芬太尼混合時(shí)是穩(wěn)定的。布比卡因可與氫嗎啡酮、嗎啡和芬太尼配伍。左旋布比卡因聯(lián)合芬太尼也保持穩(wěn)定。羅哌卡因適合與嗎啡、芬太尼或舒芬太尼配伍使用。

通過(guò)蛛網(wǎng)膜下或硬膜外途徑使用阿片類藥物的局麻藥物添加劑的概念由來(lái)已久，系統(tǒng)回顧顯示，這減少了蛛網(wǎng)膜下局麻藥物的用量，并延長(zhǎng)了接受剖宮產(chǎn)或下肢關(guān)節(jié)成形術(shù)的患者的鎮(zhèn)痛時(shí)間。最近比較蛛網(wǎng)膜下注射嗎啡和局部浸潤(rùn)鎮(zhèn)痛用于下肢關(guān)節(jié)置換術(shù)的研究可能會(huì)改變這種做法，因?yàn)榫植拷?rùn)提供了更好的鎮(zhèn)痛效果，減少了術(shù)后嗎啡的用量，縮短了住院時(shí)間，并減少了嗎啡相關(guān)的不良反應(yīng)。

由于研究結(jié)果相互矛盾，局麻藥物和阿片類藥物在周圍神經(jīng)阻滯中的作用尚不確定。在一些研究中，阿片類藥物的加入并沒(méi)有顯示出任何比全身給藥更好的鎮(zhèn)痛優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)關(guān)于臂叢神經(jīng)阻滯的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)了4項(xiàng)否定性研究和6項(xiàng)支持性研究。有趣的是，支持性研究?jī)A向于涉及更多的親脂性阿片類藥物，如丁丙諾啡、舒芬太尼和布托啡諾。此外，進(jìn)一步的研究表明，丁丙諾啡用于鎖骨上和腋路臂叢神經(jīng)阻滯時(shí)，術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間延長(zhǎng)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的分析表明，添加丁丙諾啡可將鎮(zhèn)痛時(shí)間延長(zhǎng)8.6小時(shí)，但代價(jià)是術(shù)后惡心和嘔吐的發(fā)生率增加了5倍。丁丙諾啡是一種高度親脂性的部分阿片受體激動(dòng)劑，具有阻斷電壓門控鈉通道的局部麻醉特性；它還具有抗過(guò)敏作用。另一個(gè)令人困惑的因素是，一些研究沒(méi)有使用全身阿片類藥物作為對(duì)照。

碳酸氫鹽提高了溶液的pH值，導(dǎo)致混合局麻藥物起效更快。推薦劑量是每10ml局麻藥物加1ml 8.4%碳酸氫鈉溶液。藥物配伍尚未得到很好的研究，由于沉淀，不推薦將碳酸氫鈉作為布比卡因、左旋布比卡因或羅比卡因的輔助藥物。左旋布比卡因沉淀的風(fēng)險(xiǎn)也在藥品信息中說(shuō)明，應(yīng)考慮其可能的后果。利多卡因的緩沖可減少浸潤(rùn)疼痛，據(jù)稱可延長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間。緩沖的利多卡因溶液保留了至少94.7%的利多卡因初始濃度，并且保持透明、無(wú)色和無(wú)沉淀，pH值沒(méi)有變化。

咪唑衍生物，可樂(lè)定和右美托咪定是α2選擇性腎上腺素能激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)痛、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定和鎮(zhèn)靜作用。在中樞，它們刺激脊髓背角的α2受體，它們的外周效應(yīng)是通過(guò)抑制超極化激活的陽(yáng)離子電流實(shí)現(xiàn)的。與 A-α纖維（運(yùn)動(dòng)纖維）相比，無(wú)髓C纖維（疼痛纖維）的影響似乎更深遠(yuǎn)，這可能導(dǎo)致感覺(jué)效應(yīng)大于運(yùn)動(dòng)效應(yīng)?？蓸?lè)定在物理化學(xué)上與利多卡因、布比卡因、左布比卡因和羅哌卡因相容。右美托咪定的產(chǎn)品信息表明，除指定的藥品或稀釋劑外，不得與其他藥品或稀釋劑混合，這些藥品或稀釋劑均不是局麻藥物?；旌线@些藥物的證據(jù)是相互矛盾的，進(jìn)一步的研究應(yīng)該把重點(diǎn)放在有效性和安全性上。在單次周圍神經(jīng)或神經(jīng)叢阻滯的中效或長(zhǎng)效局麻藥物中添加可樂(lè)定可將鎮(zhèn)痛和運(yùn)動(dòng)阻滯的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)約2小時(shí)，但與左布比卡因聯(lián)合用于腘窩坐骨神經(jīng)阻滯時(shí)，這種情況并未重現(xiàn)。不良反應(yīng)在150ug劑量下似乎是有限的。蛛網(wǎng)膜下注射右美托咪定(3ug)或可樂(lè)定(30ug)可縮短布比卡因的起效時(shí)間，延長(zhǎng)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)阻滯的時(shí)間。加入臂叢神經(jīng)阻滯后，右美托咪定可延長(zhǎng)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)阻滯和鎮(zhèn)痛時(shí)間達(dá)6h，但可增加心動(dòng)過(guò)緩和嗜睡。關(guān)于最佳劑量還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，而且存在一個(gè)很大的范圍，較高的劑量與更多的不良事件相關(guān)。此外，由于α1受體刺激導(dǎo)致血管神經(jīng)收縮的風(fēng)險(xiǎn)，在固定的腔隙使用右美托咪定時(shí)，如腘窩阻滯，可能需要謹(jǐn)慎。這在右美托咪定快速或高劑量輸注時(shí)可見(jiàn)。神經(jīng)周圍途徑優(yōu)于全身途徑尚未得到證實(shí)。

氯胺酮具有局部麻醉特性，其作用主要由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體鈣通道孔上的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗介導(dǎo)。氯胺酮與利多卡因和布比卡因混合1h后顯示出物理和化學(xué)的相容性。不能推斷神經(jīng)周圍注射、持續(xù)時(shí)間>1小時(shí)或與其他局麻藥物（如左旋布比卡因或羅哌卡因）混合使用的安全性。椎管內(nèi)注射布比卡因加用氯胺酮可縮短感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)阻滯的起效時(shí)間。然而，它對(duì)阻滯質(zhì)量的影響是相互矛盾的，從不完全的運(yùn)動(dòng)阻滯到增強(qiáng)的節(jié)段性擴(kuò)散。在小兒硬膜外麻醉中添加氯胺酮可延長(zhǎng)利多卡因、布比卡因和羅哌卡因的術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間。氯胺酮可節(jié)省椎管內(nèi)局麻藥物，但其應(yīng)用可能受到諸如鎮(zhèn)靜、頭暈、眼震、煩躁和惡心等不良中樞反應(yīng)的限制。盡管廣泛使用椎管內(nèi)注射氯胺酮，但對(duì)脊髓和神經(jīng)根的尸檢調(diào)查顯示動(dòng)物和人類的組織病理學(xué)損傷，表明有對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害。氯胺酮作為周圍神經(jīng)阻滯輔助劑的證據(jù)并不一致。在腹股溝和臂叢神經(jīng)阻滯中，沒(méi)有觀察到鎮(zhèn)痛益處，但不良反應(yīng)的發(fā)生率很高。當(dāng)氯胺酮加入羅哌卡因用于前交叉韌帶手術(shù)患者的股神經(jīng)阻滯時(shí)，疼痛控制或肌肉力量沒(méi)有改善。另一項(xiàng)研究表明，與單獨(dú)的局麻藥物和阻滯加氯胺酮全身給藥相比，將氯胺酮添加到坐骨神經(jīng)阻滯中可提高鎮(zhèn)痛效果。

鎂劑是一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑。鎂(50%)和利多卡因(2%)聯(lián)合使用6個(gè)月后，pH和顏色沒(méi)有變化，沒(méi)有沉淀，混合物保持了至少90%的初始濃度。尚未研究其他局麻藥物的物理化學(xué)穩(wěn)定性。在椎管內(nèi)麻醉中加入50~100 mg 鎂可延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間，但可能會(huì)延長(zhǎng)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)發(fā)作。在動(dòng)物研究中，椎管內(nèi)注射硫酸鎂有神經(jīng)毒性。有一份病例報(bào)告是意外高劑量椎管內(nèi)注射鎂（1.5 g）導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸窘迫、心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、癱瘓和意識(shí)喪失?；颊咦罱K神經(jīng)功能完全恢復(fù)，但肌肉無(wú)力最后將氣管拔管推遲到第3天，下床步行推遲到第4天。最近的一項(xiàng)分析表明，硬膜外注射鎂改善了術(shù)后鎮(zhèn)痛，但由于高度異質(zhì)性、結(jié)果不精確和樣本量小，證據(jù)質(zhì)量較低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，鎂在周圍神經(jīng)阻滯中沒(méi)有作用。然而，一項(xiàng)系統(tǒng)的定性綜述顯示，添加鎂劑可使股神經(jīng)（500mg）、肌間溝臂叢（200 mg）和腋路臂叢神經(jīng)（100~150mg）局部麻醉的鎮(zhèn)痛或感覺(jué)阻滯時(shí)間延長(zhǎng)。劑量大于150mg則與惡心有關(guān)。

類固醇通過(guò)抑制C纖維傳輸來(lái)延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間。類固醇制劑具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)，與局麻藥物的配伍依賴于不同藥物組合。關(guān)于使用顆粒或非顆粒類固醇作為輔助物的爭(zhēng)論仍在繼續(xù)，每種排列都應(yīng)該單獨(dú)進(jìn)行測(cè)試。顆粒類固醇制劑與非顆粒類固醇制劑的分配基于它們的水溶性和聚集特性。曲安奈德、丙酮、倍他米松和甲強(qiáng)龍都是顆粒性類固醇。曲安奈德、丙酮與利多卡因、布比卡因和羅哌卡因可配伍，但人血清的存在可能改變這一點(diǎn)。當(dāng)倍他米松與布比卡因或羅哌卡因聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)導(dǎo)致局麻藥物沉淀，但利多卡因不會(huì)。甲強(qiáng)龍與局麻藥物的相互作用有待進(jìn)一步研究。地塞米松是一種非顆粒類固醇，與羅哌卡因合用15分鐘后溶液會(huì)沉淀，但在利多卡因或布比卡因中沒(méi)有出現(xiàn)這種情況，即使這些溶液已堿化。羅哌卡因和地塞米松的藥物不相容性可以解釋一些相互矛盾的研究結(jié)果，例如尺神經(jīng)阻滯的感覺(jué)持續(xù)時(shí)間沒(méi)有增加。與全身注射相比，神經(jīng)周圍地塞米松對(duì)肌間溝臂叢神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛沒(méi)有益處。地塞米松是一種廣泛應(yīng)用于周圍神經(jīng)和神經(jīng)叢阻滯的輔助藥物。對(duì)10個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析顯示，與靜脈給藥相比，神經(jīng)周圍地塞米松可延長(zhǎng)周圍神經(jīng)阻滯的持續(xù)時(shí)間，包括地塞米松與羅哌卡因或布比卡因聯(lián)合時(shí)的肌間溝阻滯時(shí)間，與利多卡因聯(lián)合時(shí)的鎖骨上臂叢阻滯 時(shí)間，與布比卡因或左布比卡因以及與利多卡因聯(lián)合時(shí)的腋路臂叢神經(jīng)阻滯  時(shí)間。地塞米松也被證明可以延長(zhǎng)左旋布比卡因在腰方肌 和腹橫肌平面阻滯中的鎮(zhèn)痛效果。然而，最近的一項(xiàng)研究表明，與通常用于止吐預(yù)防的靜脈注射相比，神經(jīng)周圍應(yīng)用地塞米松并沒(méi)有提供任何明顯的阻滯相關(guān)鎮(zhèn)痛優(yōu)勢(shì)。當(dāng)用于腋路臂叢神經(jīng)阻滯時(shí)，甲強(qiáng)龍也有類似的效果，但是它含有一種具有神經(jīng)毒性的防腐劑，這是一個(gè)令人擔(dān)憂的問(wèn)題。硬膜外類固醇廣泛用于慢性疼痛管理，主要并發(fā)癥可能來(lái)自沉淀，例如導(dǎo)致梗塞的栓塞，因?yàn)閷㈩惞檀寂c局麻藥物混合有增加皮質(zhì)類固醇聚集的傾向。

非甾體抗炎藥抑制環(huán)氧合酶(COX)，從而減少下游細(xì)胞因子的釋放。減少前列腺素的產(chǎn)生會(huì)減弱外周傷害感受器末端的反應(yīng)，而位于脊髓背角的COX-2同工酶受體起著調(diào)節(jié)脊髓傷害性信息傳遞的作用。有人假設(shè)，與全身給藥相比，這些物質(zhì)的直接拮抗可能會(huì)產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)痛效果。然而，局麻藥物和非甾體抗炎藥混合物可能會(huì)沉淀，需要更多的配伍研究。雙氯芬酸溶液與布比卡因、左旋布比卡因或羅比卡因混合物不相容，因?yàn)榧词乖谔妓釟溻c存在的情況下也會(huì)發(fā)生沉淀。利多卡因和雙氯芬酸僅在堿化溶液中兼容，但產(chǎn)品許可證中不建議混合使用。靜脈注射雙氯芬酸與靜脈炎、血栓形成的高發(fā)病率相關(guān)并且注射部位反應(yīng)很常見(jiàn)。在將其用作輔助藥物之前，應(yīng)充分考慮這些不利影響。非甾體抗炎藥與局麻藥物的混合已經(jīng)得到證實(shí)，實(shí)踐和研究結(jié)果表明，幾種組合具有減少起效時(shí)間和延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛的益處，這些組合包括：利多卡因與氯諾昔康；利多卡因與酮咯酸；普魯卡因與氯諾昔康、酮咯酸或賴氨酸乙酰水楊酸。非甾體抗炎藥作為輔助藥物用于局部浸潤(rùn)鎮(zhèn)痛和關(guān)節(jié)內(nèi)注射也越來(lái)越受歡迎，因?yàn)橛幸恍┳C據(jù)表明它具有臨床相關(guān)的外周鎮(zhèn)痛作用。與全身用藥相比，關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)用非甾體抗炎藥有顯著的效果。有關(guān)周圍神經(jīng)阻滯的數(shù)據(jù)有限，但羅哌卡因加用帕瑞昔布鈉可延長(zhǎng)腋路臂叢阻滯的持續(xù)時(shí)間。然而，這些結(jié)果需要謹(jǐn)慎解釋，因?yàn)榕寥鹞舨尖c是一種酰胺前藥，沒(méi)有直接的藥理作用。帕瑞昔布鈉通過(guò)肝羧酸酯酶代謝為其活性形式伐地考昔，周圍神經(jīng)中不存在這種酶。在動(dòng)物研究中，存在對(duì)體外單劑量暴露后的軟骨毒性的擔(dān)憂。

咪達(dá)唑侖與其他苯二氮?類藥物不同，它起效快、效力高、代謝清除率高和水溶性好；這些特性將注射后的局部不良反應(yīng)降至最低。咪達(dá)唑侖通過(guò)在分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的γ-氨基丁酸(GABA)-A受體復(fù)合體上起變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的作用來(lái)增強(qiáng)抗傷害性感覺(jué)。隨后的氯化物進(jìn)入導(dǎo)致膜超極化和神經(jīng)元信號(hào)的抑制。有人提出咪達(dá)唑侖誘導(dǎo)的神經(jīng)阻滯是通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(TSPO)介導(dǎo)的，TSPO以前稱為“外周苯二氮?受體”。咪達(dá)唑侖與局麻藥物的物理相容性被認(rèn)為是因?yàn)槌恋碇辉趬A性環(huán)境中才能看到。對(duì)于剖宮產(chǎn)、下腹部手術(shù)、下肢和婦科手術(shù)的患者，與單獨(dú)使用布比卡因相比，椎管內(nèi)注射布比卡因與咪達(dá)唑侖可延長(zhǎng)術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間。當(dāng)咪達(dá)唑侖與利多卡因混合用于麻醉時(shí)，沒(méi)有觀察到感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)阻滯起效的顯著變化，但患者的術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛效果增強(qiáng)。在眼球球周阻滯中，利多卡因與咪達(dá)唑侖合用時(shí)感覺(jué)麻醉起效更快。咪達(dá)唑侖與布比卡因配伍用于臂叢神經(jīng)阻滯時(shí)，感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)阻滯起效更快，術(shù)后鎮(zhèn)痛效果更好。然而，咪達(dá)唑侖的常規(guī)使用令人擔(dān)憂，因?yàn)殛P(guān)于安全性的證據(jù)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相互矛盾，這些證據(jù)表明羅哌卡因具有神經(jīng)毒性和增強(qiáng)的天然神經(jīng)毒性。一項(xiàng)研究蛛網(wǎng)膜下咪達(dá)唑侖聯(lián)合局麻藥物的meta分析報(bào)告說(shuō)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并不常見(jiàn)，但這些結(jié)果可能受到短期隨訪的限制。

新斯的明是一種膽堿酯酶抑制劑，通過(guò)阻止乙酰膽堿的分解產(chǎn)生中樞和外周鎮(zhèn)痛，從而增強(qiáng)其對(duì)脊髓淺背角和深背角膽堿能受體的作用。新斯的明與不同的局麻藥物混合物配伍的研究還很缺乏。一項(xiàng)研究剖宮產(chǎn)患者椎管內(nèi)給予新斯的明的meta分析得出的結(jié)論是，分娩期間和術(shù)后鎮(zhèn)痛的局麻藥物消耗減少，但蛛網(wǎng)膜下給藥(而不是硬膜外給藥)增加了母親惡心和嘔吐的發(fā)生率。蛛網(wǎng)膜下注射新斯的明和布比卡因增加膝蓋以下手術(shù)患者的惡心和嘔吐也是劑量依賴性的；與25μg和50μg相比，100μg的新斯的明導(dǎo)致術(shù)后惡心和嘔吐的發(fā)生率更高。較低劑量的新斯的明(1-5 μg)與嗎啡蛛網(wǎng)膜下聯(lián)合注射使用，已證明可延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間，而不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。對(duì)于尾部硬膜外給藥，新斯的明(1μg/kg)與布比卡因聯(lián)合應(yīng)用沒(méi)有任何益處。當(dāng)使用較高濃度的新斯的明(2-4μg/kg )時(shí)，鎮(zhèn)痛時(shí)間延長(zhǎng)11h，而不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。在上肢手術(shù)接受區(qū)域麻醉的患者中，與無(wú)輔助藥物的患者相比，接受利多卡因和新斯的明的患者術(shù)后麻醉時(shí)間延長(zhǎng)，感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)阻滯起效更快。對(duì)新斯的明作為外周阻滯輔助治療的認(rèn)識(shí)尚不完全。當(dāng)新斯的明與利多卡因或甲哌卡因聯(lián)合用于腋路臂叢阻滯時(shí)，不改變鎮(zhèn)痛的持續(xù)時(shí)間，且30%的患者會(huì)出現(xiàn)胃腸不良反應(yīng)。在另一項(xiàng)在甲哌卡因中加入新斯的明的研究中，感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)阻滯的發(fā)生和持續(xù)時(shí)間相似，但術(shù)后前24小時(shí)鎮(zhèn)痛需求減少。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵鹆藢?duì)神經(jīng)毒性的擔(dān)憂。

結(jié)論

   潛在的機(jī)械損傷、感染風(fēng)險(xiǎn)和繼發(fā)性故障促使人們尋找連續(xù)導(dǎo)管使用的替代品。表1概述了似乎安全且可能有用的局麻藥物和輔助劑，以及不推薦和不相容的局麻藥物和輔助劑。如果混合未經(jīng)測(cè)試和未經(jīng)許可的藥物的流行趨勢(shì)持續(xù)存在，那么一長(zhǎng)串潛在的輔助藥物將繼續(xù)增長(zhǎng)。醫(yī)師必須認(rèn)識(shí)到，一旦決定使用臨時(shí)添加劑，他們將承擔(dān)所有責(zé)任，并在發(fā)生不良事件時(shí)承擔(dān)責(zé)任。研究表明，不能推斷混合物的相容性，因?yàn)橥活悇e的藥物可能表現(xiàn)不同，需要謹(jǐn)慎。需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定神經(jīng)周圍給藥是否優(yōu)于靜脈注射。沒(méi)有“一刀切”的解決方案可以克服局麻藥物的局限性。由于缺乏強(qiáng)有力的確鑿證據(jù)支持任何特定的組合和給藥方法，患者的益處和風(fēng)險(xiǎn)必須在個(gè)案的基礎(chǔ)上進(jìn)行評(píng)估。前瞻性研究的目標(biāo)應(yīng)該是確定藥物的配伍、安全性和有效性。

編譯：段盼盼 楊濤 原文：  C. C. Nestor, C. Ng, P. Sepulveda and M. G. Irwin. Pharmacological and clinical implications of local anaesthetic mixtures: a narrative review.  Anaesthesia. 2022 Mar;  77(3):339-350. doi: 10.1111/anae.15641.   （向上滑動(dòng)查看內(nèi)容）  

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