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耐藥、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的肝癌好難治?。〗?，國際著名期刊Nature雜志以封面論文形式，在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所覃文新教授團(tuán)隊(duì)、腫瘤介入科翟博教授團(tuán)隊(duì)、上海東方肝膽外科醫(yī)院周偉平教授團(tuán)隊(duì)以及荷蘭癌癥研究所Rene? Bernards實(shí)驗(yàn)室的合作研究成果“EGFR activation limits response of liver cancer to lenvatinib（EGFR的反饋激活限制了侖伐替尼的肝癌療效）”。

圖1 圖片源自Nature官網(wǎng)

研究顯示，EGFR表達(dá)陽性的肝癌患者口服侖伐替尼無效后，聯(lián)合應(yīng)用EGFR抑制劑抑吉非替尼有潛力打破腫瘤耐藥性，有效抑制肝癌進(jìn)展，客觀緩解率（ORR）高達(dá)33.3%！醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道誠邀論文通訊作者之一、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤介入科主任翟博教授分享研究主要結(jié)果以及中晚期肝癌靶向聯(lián)合治療前景。

單藥緩解率不足30%，中晚期肝癌亟需更有效的治療手段

由于肝癌早期癥狀隱匿且進(jìn)展迅速，絕大多數(shù)患者一經(jīng)確診便已進(jìn)入中晚期，加之肝硬化等影響因素，真正能夠外科切除者僅占20%左右，無手術(shù)機(jī)會者5年生存率不到18%[1]。上世紀(jì)80年代末，介入醫(yī)學(xué)開始登上歷史舞臺，肝動脈栓塞化療和局部消融術(shù)等為失去外科切除機(jī)會者帶來了新的希望。翟博教授介紹到：“但是，如同外科切除一樣，介入治療也只能最大限度解決或控制現(xiàn)有腫瘤，無力抑制和斬?cái)喔伟┑膹?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，患者生命長度雖然大幅提升，但距離真正‘治愈’肝癌還有非常遙遠(yuǎn)的距離。”由于嚴(yán)重威脅肝癌患者生命的主要因素還是腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此，“根治”或至少大幅提升肝癌患者生存期的希望仍然寄托于全身藥物的開發(fā)上。令人遺憾的是，肝癌的主要突變（如TP53、CTNNB1 和 TERT啟動子等）缺乏成藥性，無法作為有效的藥物治療靶點(diǎn)。直到2008年，索拉非尼的問世一舉結(jié)束了肝細(xì)胞癌缺乏有效藥物治療的慘痛歷史。然而，索拉非尼低下的ORR以及較重的藥物不良反應(yīng)一直難以獲得醫(yī)患雙方的高度認(rèn)可。2017年，瑞戈非尼作為肝癌二線藥物獲批，但對患者的生存預(yù)后依然改善有限。2018年，侖伐替尼終于成為第二個(gè)肝細(xì)胞癌一線治療藥物。全球多中心III期REFLECT研究證實(shí)，侖伐替尼的總體緩解率（ORR：24%）明顯高于索拉非尼（ORR：7%），總生存期（OS）主要終點(diǎn)也非劣效于索拉非尼[2]。然而，由于肝癌的高度異質(zhì)性以及侖伐替尼、瑞戈非尼等多激酶靶點(diǎn)藥物的易耐藥性，因此其單藥治療效果依然難以令人信服。“因此，尋找分子標(biāo)志物、探索侖伐替尼耐藥或無效機(jī)制以及潛在的聯(lián)合治療靶點(diǎn)，以最大限度發(fā)揮其臨床治療效果成為中晚期肝癌研究的當(dāng)務(wù)之急?！?/strong>翟博教授談到。

侖伐替尼耐藥“元兇”——EGFR及其下游通路激活

“功夫不負(fù)有心人?！比蕽?jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所的金浩杰副研究員在Rene? Bernards教授和覃文新教授指導(dǎo)下，通過CRISPR-Cas9高通量功能基因篩選技術(shù)，發(fā)現(xiàn)敲除表皮生長因子受體（EGFR）可提高肝癌細(xì)胞對侖伐替尼的藥物敏感性。進(jìn)一步的分子機(jī)制研究顯示，侖伐替尼抑制肝癌細(xì)胞中成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）等關(guān)鍵酪氨酸激酶受體（RTKs）后，EGFR可反饋激活其下游PAK2-ERK5信號通路及其與FGFR的共同下游MEK1/2-ERK1/2信號通路。即使在持續(xù)給藥條件下，肝癌細(xì)胞依然具備較強(qiáng)的存活及增殖能力。加入EGFR抑制劑（如吉非替尼和厄洛替尼）后，肝癌細(xì)胞增殖受到顯著抑制、凋亡則明顯增強(qiáng)，推測可能是侖伐替尼和吉非替尼同時(shí)阻斷了FGFR和EGFR及其介導(dǎo)的下游ERK/MAPK信號通路所致。

圖2 CRISPR-Cas9高通量篩選技術(shù)證實(shí)肝癌中EGFR是侖伐替尼協(xié)同致死靶點(diǎn)

受此鼓舞，金浩杰等構(gòu)建了小鼠肝癌移植瘤模型和基因工程小鼠原位肝癌模型，進(jìn)一步證實(shí)EGFR抑制劑和侖伐替尼的聯(lián)合應(yīng)用對于高表達(dá)EGFR的肝癌模型確實(shí)具有顯著的殺傷效應(yīng)，腫瘤體積明顯縮小、活性減低[3]。

圖3 侖伐替尼和EGFR抑制劑對高表達(dá)EGFR肝癌細(xì)胞的體內(nèi)外協(xié)同致死效應(yīng)

侖伐替尼+EGFR抑制劑，中晚期肝癌新靶向方案呼之欲出！

基于體內(nèi)外試驗(yàn)結(jié)果的提示，翟博教授團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，納入了首批12例既往接受過侖伐替尼治療的耐藥腫瘤重新進(jìn)展或初始治療即無顯著療效的肝細(xì)胞癌患者。所有患者的手術(shù)標(biāo)本或穿刺活檢標(biāo)本免疫組化均顯示EGFR陽性表達(dá)（H≥ 200)。吉非替尼最初給予劑量為常規(guī)臨床劑量的1/2（125mg/天），如果患者藥物耐受良好則1周后調(diào)整為每天250mg；侖伐替尼按常規(guī)臨床劑量給藥（體重≤60kg，每天8mg；>60kg，每天12mg），無法耐受者劑量適當(dāng)降低。試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受4-8周組合治療后，12例患者中的4例獲得部分緩解（PR），4例疾病穩(wěn)定（SD），ORR達(dá)到33.3%（圖4b）。其中一例患者接受聯(lián)合治療4周后，腫瘤負(fù)荷降低了76.5%。從藥物副反應(yīng)來看，結(jié)果也出乎試驗(yàn)前所料，聯(lián)合用藥后只有2例自感副反應(yīng)有所加重但均可耐受；其余患者反應(yīng)良好，未發(fā)生明顯的疊加副反應(yīng)。

圖4 肝細(xì)胞癌患者對侖伐替尼聯(lián)合吉非替尼的治療反應(yīng)

眾所周知，作為第一代EGFR抑制劑，吉非替尼主要用于治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），將之引領(lǐng)到肝細(xì)胞癌治療領(lǐng)域?qū)崒俪錆M想象卻又具備縝密推理的神來之筆。“從我們首批12例患者的治療數(shù)據(jù)看，侖伐替尼聯(lián)合EGFR抑制劑已經(jīng)展現(xiàn)出良好的治療前景，未來完全有潛力成為EGFR陽性表達(dá)的中晚期肝癌患者（52%）一線藥物方案之一。”翟博教授談到。

肝癌長生存之路漫漫，局部聯(lián)合藥物或成破局之“鑰”

除外靶向藥物之間的聯(lián)合，腫瘤領(lǐng)域?qū)W者開始探索小分子靶向藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用。截至目前，多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)已出，ORR幾乎出現(xiàn)了翻倍，甚至更高，為肝癌患者帶來了新的希望。翟博教授談到：“在我們發(fā)表的研究中，與侖伐替尼單藥治療相比，聯(lián)合吉非替尼后終點(diǎn)腫瘤中發(fā)生NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞浸潤明顯增強(qiáng)而腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）比例顯著降低的有趣現(xiàn)象，提示二者聯(lián)合可能具有重塑肝癌免疫微環(huán)境的潛力，這為今后進(jìn)一步探索侖伐替尼+EGFR抑制劑+免疫檢查點(diǎn)抑制劑、CAR-T細(xì)胞等免疫治療提供了理論依據(jù)和無限遐思?！备伟┻M(jìn)入中晚期，外科“利刃”逐漸淡出，以局部消融、粒子植入以及肝動脈栓塞化療（TACE）或肝動脈持續(xù)灌注化療（HAIC）為代表的介入治療逐漸成為主流的局部治療手段。藥物聯(lián)合TACE、HAIC、消融等介入性治療技術(shù)后，肝癌的ORR再攀新高。2021年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）會議上，中國學(xué)者發(fā)表了HAIC聯(lián)合侖伐替尼以及特瑞普利單抗的亮眼ORR已經(jīng)說明了一切，盡管太小的樣本量還無法真正顛覆現(xiàn)有的治療模式?！?strong>因此，重視局部治療與全身藥物治療的分工與協(xié)作，對于腫瘤工作者來講至關(guān)重要?！?/strong>翟博教授表示，“未來，我們團(tuán)隊(duì)將緊緊圍繞侖伐替尼+EGFR抑制劑的基礎(chǔ)方案，大力開展二者聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑等藥物治療的相關(guān)研究，同時(shí)進(jìn)一步探討藥物方案與外科、介入等各種局部治療技術(shù)間的有機(jī)聯(lián)合，力求最終建立一套切實(shí)可行的中晚期肝癌綜合治療策略和模式，給更多肝癌患者帶來福音。”參考文獻(xiàn)：  [1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.  [2]Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173  [3]Jin, H., Shi, Y., Lv, Y. et al. EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib. Nature 595, 730–734 (2021).   https://doi.org/10.1038/s41586-021-03741-7  

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

本文作者：翟博、uu

責(zé)任編輯：Sweet

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網(wǎng)址: Nature：超50%晚期肝癌患者將獲益！EGFR抑制劑+侖伐替尼扭轉(zhuǎn)肝癌耐藥 http://www.u1s5d6.cn/newsview625859.html