首頁資訊四川大學(xué)華西醫(yī)院鄧洪新團(tuán)隊(duì)發(fā)布驅(qū)動(dòng)結(jié)直腸癌新機(jī)制

四川大學(xué)華西醫(yī)院鄧洪新團(tuán)隊(duì)發(fā)布驅(qū)動(dòng)結(jié)直腸癌新機(jī)制

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月18日 22:31

導(dǎo)讀：癌癥和受損組織隨齡愈合與老年人群的生活質(zhì)量密切相關(guān)。鑒于全球癌癥發(fā)病率的增加和人口老齡化趨勢(shì)，探索衰老如何損害組織傷口愈合和自發(fā)性癌癥非常重要。在DSS誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎和AOM/ DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎相關(guān)癌癥(CAC)的小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)，盡管衰老并不影響AOM誘導(dǎo)的散發(fā)性非炎癥性結(jié)直腸癌的發(fā)病率，但衰老顯著降低了腸道傷口愈合和同時(shí)發(fā)生的CAC啟動(dòng)。

近日，川大華西醫(yī)院鄧洪新研究團(tuán)隊(duì)在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表題為“Reduced smooth muscle-fibroblasts transformation potentially decreases intestinal wound healing and colitis-associated cancer in ageing mice”的文章。文章揭示了老化的基質(zhì)微環(huán)境在腸道創(chuàng)傷愈合和CAC啟動(dòng)中的重要作用。此外，研究團(tuán)隊(duì)的工作還確定了與結(jié)腸炎和CAC相關(guān)的成纖維細(xì)胞的潛在來源。

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https://www.nature.com/articles/s41392-023-01554-w

研究背景

盡管結(jié)直腸癌(CRC)通常被認(rèn)為是一種與年齡相關(guān)的疾病，因?yàn)殡S著年齡的增長(zhǎng)，突變不斷累積，但衰老的基質(zhì)微環(huán)境與CRC之間的關(guān)系尚不清楚。結(jié)直腸癌是一種典型的與組織炎癥相關(guān)的癌癥。CRC發(fā)病率的增加還與環(huán)境暴露、生活方式(如吸煙、飲酒、食用紅肉或加工肉類)和疾病狀況(如肥胖、糖尿病和炎癥性腸病)等因素相關(guān)。這些因子可通過全部或部分的炎癥作用促進(jìn)癌癥的發(fā)生與累積突變隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)揮的一定作用相比，衰老的基質(zhì)微環(huán)境是否以及如何影響CRC，特別是在炎癥驅(qū)動(dòng)的CRC中，仍不清楚。

在本報(bào)告中，研究人員主要使用AOM/ DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎相關(guān)癌癥(CAC)小鼠模型來研究衰老和炎癥驅(qū)動(dòng)的CRC之間的關(guān)系。AOM/ DSS誘導(dǎo)的小鼠的CAC通常發(fā)生在結(jié)腸的遠(yuǎn)端，這與人類CRC在遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸的位置相似。研究表明，在老化的腸道基質(zhì)微環(huán)境中，ISMC來源的成纖維細(xì)胞減少可以顯著降低DSS誘導(dǎo)的組織損傷后的傷口愈合，同時(shí)減少CAC的啟動(dòng)。在研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了20個(gè)轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP/TAZ作為細(xì)胞可塑性和細(xì)胞命運(yùn)決定的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在小鼠CAC和急性結(jié)腸炎模型的腸道傷口愈合過程中，ISMC轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞需要YAP/TAZ的激活。綜上所述，研究表明，老化的腸道基質(zhì)微環(huán)境可以顯著損害腸道傷口愈合和炎癥驅(qū)動(dòng)的CRC。研究還揭示了年輕小鼠腸道創(chuàng)傷愈合的新機(jī)制，并揭示了YAP/TAZ在腸道平滑肌細(xì)胞中的重要作用。

研究成果

衰老減少結(jié)腸炎相關(guān)癌癥(CAC)的發(fā)生

鑒于組織再生在癌癥形成中的重要作用，研究人員繼續(xù)探索衰老小鼠的腸道傷口愈合減少是否影響小鼠CAC的啟動(dòng)，CAC通常由注射1次AOM以積累必要的突變和隨后3個(gè)DSS誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎周期組成。在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎第1周期腸道創(chuàng)面愈合過程中組織再生后，CAC通常發(fā)生在A+D-d21，伴有肉眼可見的息肉隆起和癌前病變。因此，研究人員將結(jié)腸炎的第一個(gè)周期識(shí)別為CAC的早期噬菌體，并分別在給予DSS后的第0 (A+D-d0)、7 (A+D-d7)、10 (A+D-d10)、14(A+D-d14)和21 (A+D-d21)收集結(jié)腸遠(yuǎn)端部分。與DSS誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎中觀察到的情況一致，衰老小鼠在A+D-d7和A+D-d10表現(xiàn)出DSS誘導(dǎo)的組織損傷的嚴(yán)重程度相同，但在A+D-d14和A+D-d21表現(xiàn)出體重恢復(fù)減少，組織重建，以及CAC早期傷口愈合期間的再上皮化。同時(shí)，通過體內(nèi)結(jié)腸鏡系統(tǒng)，在A+D-d21僅在年輕小鼠中觀察到肉眼可見的隆起息肉，而在衰老小鼠中未觀察到。此外，僅在A+D-d21的年輕小鼠中觀察到典型的癌前組織結(jié)構(gòu)，而在衰老小鼠中未觀察到。與遠(yuǎn)端結(jié)腸年輕小鼠中典型的隱窩和癌前結(jié)構(gòu)相比，在A+D-d21的衰老小鼠中觀察到典型的和大范圍的鱗狀上皮。鑒于D. Brent Polk在結(jié)腸炎修復(fù)中發(fā)現(xiàn)移行性肛門鱗狀上皮，研究人員推測(cè)在老化的結(jié)腸中，傷口愈合減少和再上皮化需要肛門鱗狀上皮的幫助，從而必要地構(gòu)建更多的鱗狀上皮屏障。我們進(jìn)一步觀察到，與A+D-d21的年輕結(jié)腸組織相比，老化結(jié)腸組織中結(jié)腸干細(xì)胞(lgr5+)減少，上皮細(xì)胞增殖減少(ki67+)，上皮細(xì)胞癌前病變減少(p-stat3+)。CAC模型時(shí)(A + D-d63)完成,總腫瘤數(shù)量和腫瘤領(lǐng)域的遠(yuǎn)端部分結(jié)腸是降低衰老小鼠的價(jià)格相比年輕老鼠。此外,對(duì)于每一個(gè)鼠標(biāo),一個(gè)積極的相關(guān)性腫瘤數(shù)量在A+ D-d63并行傷口愈合得分(評(píng)估恢復(fù)體重的比例/開始體重)在早期階段的CAC觀察在我們的研究中?？傊@些結(jié)果表明，老化過程顯著降低腸道傷口愈合，同時(shí)減少CAC的起始。

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衰老小鼠中結(jié)腸炎相關(guān)癌癥的起始減少

研究意義

總之，研究團(tuán)隊(duì)的工作表明，衰老的腸道基質(zhì)微環(huán)境中減少的成纖維細(xì)胞可以損害腸道傷口愈合和炎癥驅(qū)動(dòng)的CRC。因此，應(yīng)關(guān)注腸道間質(zhì)微環(huán)境隨增齡的變化，以探索衰老與炎癥驅(qū)動(dòng)的腫瘤之間的關(guān)系。此外，研究團(tuán)隊(duì)的工作還確定了一個(gè)協(xié)調(diào)腸道創(chuàng)傷愈合和CAC啟動(dòng)的成纖維細(xì)胞的潛在來源。研究人員的新發(fā)現(xiàn)可能提供了一個(gè)新的視角來理解與腸道基質(zhì)微環(huán)境相關(guān)的傷口愈合和炎癥驅(qū)動(dòng)的CRC的機(jī)制。

參考資料：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01554-w

注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請(qǐng)至正規(guī)醫(yī)院就診。

（原標(biāo)題：重大進(jìn)展！川大華西醫(yī)院鄧洪新團(tuán)隊(duì)發(fā)布驅(qū)動(dòng)結(jié)直腸癌新機(jī)制提供治療新視角）

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