近幾十年來，隨著腫瘤內(nèi)科理論及藥物治療的進展，惡性腫瘤患者的預(yù)后及生存期得到明顯改善，但抗腫瘤藥物導(dǎo)致的肝損傷不容忽視。在抗腫瘤化療藥物使用過程中，因藥物本身和/或其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對藥物的超敏感性/耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷稱為藥物性肝損傷（DILI）。在中國腫瘤整合診治技術(shù)指南（CACA）宣講會上，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院陸倫根教授分享了化療靶向治療相關(guān)肝損傷的診治。肝膽相照平臺特將精華內(nèi)容整理成文，以饗讀者。

一、控瘤藥物相關(guān)性肝損傷流行病學(xué)及危害

1. 概述

近期的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中國DILI發(fā)病率約為23.8/10萬，遠(yuǎn)高于其他國家。我國45%的DILI患者是由中藥導(dǎo)致，55%是由西藥導(dǎo)致。從導(dǎo)致DILI的藥物種類來看，抗腫瘤藥占比6.3%。隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，腫瘤患者生存期逐漸延長，因此抗腫瘤藥物導(dǎo)致的DILI也呈增多趨勢。所有控瘤藥物包括化療藥物、靶向藥物、免疫檢查點抑制劑（ICIs）、中草藥均可導(dǎo)致肝損傷。歐美抗腫瘤藥物導(dǎo)致肝損傷占比介于5%-8%。在亞洲，日本和我國的數(shù)據(jù)顯示抗腫瘤藥物導(dǎo)致肝損傷占比分別為10%和8.34%。

由于ICIs引起的肝損傷機制、治療措施與化療藥物和靶向藥物及中草藥有所不同，故CACA指南分開闡述。

2. 常見化療藥物導(dǎo)致肝損傷發(fā)生情況

常用化療藥物的肝毒性較為常見（表1），如果聯(lián)合化療，肝毒性會顯著增加。氟尿嘧啶及伊立替康是兩種常用的化療藥物，主要造成肝臟線粒體損害，從而導(dǎo)致肝臟脂肪變性。

3. 靶向藥物導(dǎo)致的肝損傷

根據(jù) FDA 的藥品說明書，35 種靶向藥物因為在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)肝損傷而被認(rèn)為具有肝毒性，并建議在治療前和治療期間進行肝功能檢查。其中7種藥物對肝毒性進行了最高級別的黑框警告，分別是拉帕替尼、瑞戈非尼、艾德拉尼、帕唑帕尼、帕西替尼、普拉替尼和舒尼替尼。常見靶向藥物導(dǎo)致的肝損傷發(fā)生率如表2所示。目前靶向藥物肝損傷機制尚未完全闡明，可能的機制包括肝臟血運改變、毒性代謝產(chǎn)物生成、半抗原假說、肝炎病毒再激活。

4. 控瘤中藥相關(guān)性肝損傷

中醫(yī)藥目前在控瘤治療應(yīng)用較廣泛，中藥引起的肝損傷一直是阻礙中醫(yī)藥在控瘤治療發(fā)展的關(guān)鍵。中國大陸地區(qū)中草藥及膳食補充劑引起的藥物性肝損傷占比26.81%。中藥導(dǎo)致肝損傷可以分為以下幾種情況：①中草藥直接導(dǎo)致肝損傷；②藥物配伍不當(dāng)；③用藥劑量過量和/或用藥時間過長；④加工炮制不當(dāng)；⑤品種混用。

5. 控瘤藥物相關(guān)性肝損傷危害

1）藥物相關(guān)脂肪性肝病增加術(shù)后90天死亡率：美國一項回顧研究，對術(shù)前采用含伊立替康方案化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者進行分析，結(jié)果顯示12%-25%的患者發(fā)生脂肪性肝炎。由于脂肪病變，術(shù)后90天死亡率從1.6%增至高達14.7%。

2）肝竇阻塞綜合征增加術(shù)后并發(fā)癥50%：用含奧沙利鉑的方案，對轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者進行手術(shù)前化療后，20%-80%的患者發(fā)生肝竇阻塞綜合征（SOS），肝切除術(shù)后并發(fā)癥（出血、腹水）增加了50%。

3）利妥昔單抗靶向治療致HBV再激活風(fēng)險顯著增加：在HBcAb陽性患者中，接受含利妥昔單抗治療患者HBV再激活比例顯著高于不含利妥昔單抗化療患者（OR=5.64）。

4）控瘤藥物相關(guān)性肝損傷已經(jīng)成為引起急性肝衰竭（ALF）的重要病因：2013年，一項回顧分析納入了來自38個國家的6370例肝衰竭患者，結(jié)果顯示引起ALF藥物中，抗腫瘤藥物位居第2位，1.9%的ALF由抗腫瘤藥物引起。在美國，DILI已取代HBV感染成為引起ALF的第1病因。

二、控瘤藥物相關(guān)性肝損傷的診斷及鑒別診斷

1. 控瘤藥物性肝損傷臨床分型

控瘤藥物性肝損傷基于發(fā)病機制將其分為固有型、特異質(zhì)型和間接型?；诓〕桃?個月為界限分為急性（＜6個月）和慢性（＞6個月）。最常用的分型為基于受損靶細(xì)胞類型的分類，分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。

2. CACA指南：診斷基本條件

①有控瘤藥物使用史；

②可能有危險因素和藥物以往的肝毒性信息；

③肝臟損傷發(fā)生有潛伏期（1-4 周）；

④排除其他原因或疾病所致的肝功能損傷；

⑤停用控瘤藥物后，肝功能指標(biāo)有所改善；

?⑥?偶爾再次予控瘤藥物后，再次出現(xiàn)肝功能異常，通常迅速激發(fā)肝損傷；

其中①和②是診斷控瘤藥物肝損傷的必要條件，③~?⑥ 是非必要條件。

3. CACA指南：嚴(yán)重程度分級

根據(jù)膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶升高水平將控瘤藥物性肝損傷分為5個級別（表3）。

4. 典型病例

患者男，56歲。

主訴：發(fā)現(xiàn)肝腫瘤6個月伴肝功能異常兩周

現(xiàn)病史：患者6個月前因肝臟腫瘤（CNLC Ⅲa期，門靜脈癌栓）行系統(tǒng)抗腫瘤治療（索拉非尼400mg，bid）。2周前發(fā)現(xiàn)肝功能異常，ALT：134U/L、AST: 178U/L、ALP：145U/L、GGT：189U/L、TB：56μmol/L、DB：43μmol/L。恩替卡韋0.5mg qd治療8年。

既往史：乙肝病史多年、否認(rèn)飲酒和應(yīng)用其他藥物史。

實驗室檢查：AFP：930ng/ml、HBV DNA（-）、HBsAg和HBeAb（+）；上腹部增強CT示肝臟多發(fā)占位、門靜脈癌栓。

診 斷：1.控瘤藥物相關(guān)性肝損傷，混合型，急性，RUCAM 8 分，嚴(yán)重程度3級。2. 肝腫瘤（CNLC Ⅲa期，門靜脈癌栓）。

治 療：雙環(huán)醇50mg tid，熊去氧膽酸 0.25 tid治療，索拉非尼和恩替卡韋續(xù)用。

轉(zhuǎn)歸：治療2周后患者肝功能得到改善。

三、控瘤藥物相關(guān)性肝損傷的管理

1. 控瘤藥物性肝損傷治療原則

1）及時停用可疑控瘤相關(guān)藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。

2）根據(jù)臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煛?/p>

3）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起腫瘤進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險。

4）急性肝衰竭/亞急性肝衰竭等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。

肝細(xì)胞損傷型選用抗氧化、抗炎類藥物，如雙環(huán)醇和甘草酸制劑等。膽汁淤積型選用改善膽汁淤積類藥物，如腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸?；旌闲涂蛇x擇一種肝細(xì)胞損傷型治療藥物聯(lián)合一種改善膽汁淤積類藥物。急性或重癥肝衰竭可考慮人工肝或肝移植。

2. 什么情況需要停用控瘤藥？

CACA指南推薦如出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)停用控瘤肝損傷藥物：

1）ALT 或 AST > 8 ULN；

2）ALT 或 AST > 5 ULN，持續(xù) 2 周以上；

3）ALT 或 AST > 3 ULN，且 TBiL > 2 ULN 或 INR > 1.5；

4）ALT 或 AST > 3 ULN，伴有逐漸加重的疲勞、黃疸、惡心、嘔吐、腹脹、右上腹痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多>5%。

3. CACA指南建議：預(yù)防保肝

控瘤藥治療中，尚無明確證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物可減少肝損傷發(fā)生，CACA指南不建議常規(guī)對每個患者預(yù)防性用藥。對于高風(fēng)險人群，如首次暴露后曾導(dǎo)致了肝損傷、伴有基礎(chǔ)肝病或存在其他高風(fēng)險因素等，應(yīng)在綜合評估肝損傷發(fā)生風(fēng)險的基礎(chǔ)上，有選擇的考慮預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物。

對于腫瘤患者，診療方案制定需要多學(xué)科聯(lián)合，整合治療。

四、總結(jié)

控瘤藥物相關(guān)性肝損傷是控瘤藥物常見的不良反應(yīng)，輕者損傷肝功能，重者可致肝衰甚至死亡。需要充分評估停藥引起腫瘤進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險，權(quán)衡利弊；也要根據(jù)肝損傷類型、嚴(yán)重程度及藥物作用機制合理選用保肝藥物。腫瘤治療過程中要多學(xué)科聯(lián)合診治，關(guān)注肝臟保護。

陸倫根教授

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院消化科主任，主任醫(yī)師，博導(dǎo)

中國抗癌協(xié)會腫瘤肝臟病學(xué)副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會副主任委員、上海市肝病學(xué)會主任委員、上海市醫(yī)師協(xié)會消化分會副會長、中國醫(yī)師協(xié)會消化分會委員、中國醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會和中國醫(yī)促會消化病分會常委及中國肝炎防治基金會理事等職。  

獲國務(wù)院政府特殊津貼、首屆“國之名醫(yī)”、上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人和上海市領(lǐng)軍人才。獲發(fā)明專利2項。以主要完成人獲國家科技進步成果二等獎1項，上海市科技進步一等獎1項、三等獎3項，上海醫(yī)學(xué)科技二等獎1項，中華醫(yī)學(xué)科技三等獎2項，教育部二等獎2項和華夏二等獎1項。

《J Clin Transl Hepatol》、《中華肝臟病雜志》、《國際消化病雜志》、《肝臟》和《實用肝臟病雜志》副主編，《J Dig Dis》、《中華消化雜志》和《胃腸病學(xué)》等10余份雜志編委

主編7部專著，參編30多部專著。發(fā)表論文600多篇，其中SCI收錄論文130多篇，組織編寫《肝纖維化診斷和治療共識》和《膽汁淤積性肝病管理指南》。

主持科技部“863”、“973”、“十一五”、“十二五”和“十三五”及新藥創(chuàng)制重大專項課題9項，國家自然科學(xué)基金7項及上海市課題8項。

整理/肝癌在線 審校/陸倫根教授

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