近年來，腸道微生物中明星阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）一直熱度不減，它在宿主代謝、免疫和腸道屏障、癌癥以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病中都具有良好的改善效果[1-3]。

　　已經(jīng)有很多研究結果顯示Akk菌在宿主腸道內能量的吸收、消耗以及脂肪褐變過程中起重要作用，然而Akk菌到底是通過怎樣的方式發(fā)揮作用的卻一直困擾研究學者們[4, 5]。

　　近日，韓國國立首爾大學GwangPyo Ko教授團隊在《自然·微生物》雜志上發(fā)表Akk菌改善宿主肥胖和葡萄糖穩(wěn)態(tài)作用機制的重要研究成果，他們找到了Akk菌諸多益處的關鍵，一種蛋白，P9[6]。

　　這是科學家首次發(fā)現(xiàn)Akk菌改善肥胖的機制。

　　該研究團隊這次對高脂飲食小鼠（HFD小鼠）的“電熱毯”——褐色脂肪組織（BAT）下手了。

　　他們發(fā)現(xiàn)給HFD小鼠給藥Akk菌后能增加小鼠肩胛間BAT（iBAT）的產(chǎn)熱，使得小鼠表皮溫度和直腸溫度上升，“燃燒”了小鼠的卡路里，使小鼠體重下降了！

　　研究人員同時也檢測了Akk菌對白色脂肪組織（WAT）的影響，發(fā)現(xiàn)Akk菌給藥HFD小鼠后沒有改變小鼠WAT的直徑和質量，說明Akk菌治療HFD小鼠后僅特異地影響了小鼠的BAT的產(chǎn)熱活性從而抑制肥胖。

　　此外，Akk菌還激活了腸道內胃腸激素胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的分泌，調節(jié)了宿主能量平衡、改善了小鼠葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

　　給藥Akk菌后，iBAT的大小和重量減小、數(shù)量增加

　　負責調控產(chǎn)熱的解偶聯(lián)蛋白1（Ucp1）表達升高

　　iBAT上的皮膚溫度和直腸溫度升高

　　為了進一步明確Akk菌中促進GLP-1的分泌的活性物質是什么，研究人員將培養(yǎng)Akk菌的無細胞上清和菌體分別處理人腸分泌L細胞（NCI-H716），發(fā)現(xiàn)僅細胞上清可以促進GLP-1的分泌。同時也用其他47種益生菌（乳酸菌或雙歧桿菌）進行檢測，發(fā)現(xiàn)無一菌具有相似效果，說明該效應是Akk菌所特有的。

　　隨后研究人員通過對Akk菌分泌的物質進行一系列分離并將這些分離的物質作用于NCI-H716細胞發(fā)現(xiàn)，一系列100-300 kDa大小的蛋白能夠起到促進GLP-1分泌的作用，其中分子量為84 kDa的P9蛋白效果最強。

　　之前報道的結果顯示Akk菌外膜“明星”蛋白Amuc_1100在Akk對宿主發(fā)揮有益作用的過程中起重要作用。為了驗證Amuc_1100是否與Akk一樣可以促進GLP-1的分泌，研究人員用Amuc_1100處理NCI-H716細胞后檢測了GLP-1的表達，發(fā)現(xiàn)Amuc_1100同樣可以促進GLP-1的分泌，但是有趣的是Amuc_1100對GLP-1的作用在P9蛋白面前幾乎是“不值一提”！ 

　　分離的100-300 kDa的蛋白質中，P1、P5和P9蛋白可以促進GLP-1的分泌，其中P9表現(xiàn)出強大的優(yōu)勢

　　Amuc_1100最早發(fā)現(xiàn)在宿主代謝中功能是抑制小鼠肥胖，既然P9促進GLP-1的分泌的作用比Amuc_1100強千倍，那么P9是否能夠改善宿主肥胖呢？與Amuc_1100相比效果又是什么樣呢？

　　帶著這些問題，研究人員將相同劑量的P1、P5和P9蛋白給藥HFD小鼠，發(fā)現(xiàn)這些蛋白與Amuc_1100一樣都可以改善小鼠肥胖和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。將這些蛋白的作用結果與Amuc_1100蛋白的效果對比發(fā)現(xiàn)在相同劑量下P9顯示出更強的作用！這一發(fā)現(xiàn)或將撼動Amuc_1100在改善宿主代謝疾病中的地位。

　　Akk菌分泌的P9蛋白比Amuc_1100具有更強的改善肥胖和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的效果

　　進一步分析發(fā)現(xiàn)，P9誘導GLP-1分泌機制與鈣離子信號蛋白和細胞間黏附分子2（ICAM-2）有關。

　　細胞因子白介素6（IL-6）通常與GLP-1的分泌相關，研究人員發(fā)現(xiàn) IL-6基因敲除的小鼠中P9不能夠促進GLP-1的分泌，還消除了P9改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)的作用。此外，將GLP-1受體GLP-1R的抑制劑EX9-39與P9蛋白共同處理HFD小鼠后發(fā)現(xiàn)P9小鼠改善小鼠肥胖和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的作用被消除。

　　這些結果闡明了P9蛋白改善宿主肥胖和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的作用機制：P9蛋白與其配體ICAM-2結合后，通過激活GLP-1R信號通路和IL-6，促進機體產(chǎn)熱從而改善HFD小鼠肥胖和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

　　總的來說，該研究成果首次從褐色脂肪組織的角度闡述了Akk菌改善肥胖的機制，并且發(fā)現(xiàn)了Akk菌分泌的一種蛋白P9是作用的核心，為開發(fā)代謝疾病的治療藥物提供了新的靶標。

　　然而，盡管P9對宿主代謝疾病具有積極的作用，但如果要想P9在HFD小鼠中發(fā)揮作用，就需要Akk菌在HFD小鼠體內與其他細菌競爭，更多數(shù)量的Akk菌才會分泌更多的P9蛋白，這無疑是具有挑戰(zhàn)性的；如果用體外表達的P9蛋白作為藥物，P9蛋白結構以及P9與ICAM-2復合物結構的突破將會為設計更為有效的代謝疾病的治療靶標的開發(fā)提供更有力的證據(jù)；此外，要想P9蛋白應用于臨床治療，P9蛋白在人體的安全性也是急需探討和解決的問題。

　　參考資料：

　　[1] Plovier H., Everard A., Druart C., et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice[J]. Nat Med, 2017, 23(1): 107-113.

　　[2] Wang L., Tang L., Feng Y., et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurised bacterium blunts colitis associated tumourigenesis by modulation of CD8(+) T cells in mice[J]. Gut, 2020, 69(11): 1988-1997.

　　[3] Routy B., Le Chatelier E., Derosa L., et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors[J]. Science, 2018, 359(6371): 91-97.

　　[4] Gao X., Xie Q., Kong P., et al. Polyphenol- and Caffeine-Rich Postfermented Pu-erh Tea Improves Diet-Induced Metabolic Syndrome by Remodeling Intestinal Homeostasis in Mice[J]. Infect Immun, 2018, 86(1).

　　[5] Depommier C., Van Hul M., Everard A., et al. Pasteurized Akkermansia muciniphila increases whole-body energy expenditure and fecal energy excretion in diet-induced obese mice[J]. Gut Microbes, 2020, 11(5): 1231-1245.

　　[6] Yoon H. S., Cho C. H., Yun M. S., et al. Akkermansia muciniphila secretes a glucagon-like peptide-1-inducing protein that improves glucose homeostasis and ameliorates metabolic disease in mice[J]. Nat Microbiol, 2021, 6(5): 563-573.

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