固有免疫細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的主要組成部分。它們在調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生、生長、轉(zhuǎn)移和對治療的反應(yīng)中起著復(fù)雜而多方面的作用。鐵代謝的改變是腫瘤的重要特征之一。流行病學(xué)研究表明，鐵和鐵結(jié)合蛋白的增加與腫瘤發(fā)生的風(fēng)險增加有關(guān)。2021年2月Wei Liang等人在《Frontiers in Immunology》上發(fā)表了題為《Iron Metabolism in the Tumor Microenvironment: Contributions of Innate Immune Cells》的文章，闡述了巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞中鐵代謝失調(diào)的影響及其對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的影響，并討論調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞作用的機制以及鐵代謝對固有免疫細(xì)胞表型的影響。現(xiàn)介紹如下：  

固有免疫細(xì)胞（例如中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）是宿主抵御入侵病原體的第一道防線，并負(fù)責(zé)引發(fā)炎癥反應(yīng)。腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)是腫瘤的標(biāo)志之一，并與患者存活率低和治療效果差相關(guān)。既往研究表明，固有免疫細(xì)胞如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和中性粒細(xì)胞，可以促進腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)腫瘤血管生成、抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)并調(diào)節(jié)對抗癌療法的反應(yīng)。這些復(fù)雜的作用是由免疫固有細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子和酶直接作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境（TME）的成分介導(dǎo)，或者通過固有免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞或其它間質(zhì)細(xì)胞之間的細(xì)胞接觸來介導(dǎo)的。最近的證據(jù)表明，募集到TME的固有免疫細(xì)胞的代謝具有顯著的可塑性。腫瘤細(xì)胞可以利用固有免疫細(xì)胞和其它基質(zhì)細(xì)胞的代謝副產(chǎn)物來支持腫瘤的生長和促進抗藥性。研究固有免疫細(xì)胞代謝失調(diào)如何影響腫瘤行為可能提供新的治療途徑。  鐵是所有生物必不可少的元素。鐵被氧化和還原的能力使其非常適合運輸電子，并在DNA合成、線粒體呼吸及宿主防御和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種生化反應(yīng)中起輔助因子的作用，并可能導(dǎo)致活性氧（ROS）的形成，從而對基因組穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響，并可能誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化。因此，鐵代謝是決定細(xì)胞正常和惡性命運的關(guān)鍵因素之一。  腫瘤細(xì)胞中的鐵代謝    飲食中的鐵通過小腸十二指腸細(xì)胞上表達(dá)的二價金屬轉(zhuǎn)運蛋白1（DMT1）吸收進入人體，并通過鐵轉(zhuǎn)運蛋白釋放到循環(huán)中。在體循環(huán)中，大部分鐵與肝細(xì)胞合成的鐵轉(zhuǎn)運蛋白又稱為轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合。轉(zhuǎn)鐵蛋白識別轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（Tfr1）或組織特異性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2（Tfr2），并通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進入細(xì)胞。非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合形式的鐵也存在于細(xì)胞外液中，并通過不依賴轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的機制（例如DMT1）被細(xì)胞吸收。在內(nèi)體中，鐵從轉(zhuǎn)鐵蛋白中解離，被前列腺蛋白（STEAP）的六次跨膜上皮抗原還原，并被DMT1釋放到細(xì)胞質(zhì)中，而轉(zhuǎn)鐵蛋白受體大部分質(zhì)膜回收。鐵進入細(xì)胞后，可能進入線粒體和細(xì)胞核，參與一系列生化反應(yīng)，也可以儲存在鐵蛋白和不穩(wěn)定的鐵池（LIP）中，或通過鐵轉(zhuǎn)運蛋白釋放到細(xì)胞外。Hepcidin是一種主要由肝臟合成的鐵調(diào)節(jié)肽，直接與鐵轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，導(dǎo)致鐵轉(zhuǎn)運蛋白的內(nèi)化和降解并減少鐵的釋放。細(xì)胞內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)主要通過鐵調(diào)節(jié)蛋白（IRP1和IRP2）與位于與鐵代謝有關(guān)的靶mRNA的非翻譯區(qū)（UTR）中的鐵響應(yīng)元件（IRE）的結(jié)合來調(diào)節(jié)。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵含量低時，IRP與Tfr1、DMT1、鐵蛋白和鐵轉(zhuǎn)運蛋白的mRNA的IRE結(jié)合，導(dǎo)致Tfr1和DMT1的表達(dá)增加，鐵蛋白和鐵轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)下降。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵含量高時，IRPs與IRE分離，從而抑制Tfr1和DMT1的表達(dá)，但仍允許鐵蛋白和鐵轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)。  由于通常惡性腫瘤的增殖率和合成/代謝活性的提高，腫瘤細(xì)胞對鐵的需求很高。為了確保充足的供應(yīng)，腫瘤細(xì)胞中鐵的吸收增多，釋放減少。轉(zhuǎn)鐵蛋白的合成表現(xiàn)為自分泌機制來支持鐵的供應(yīng)和腫瘤細(xì)胞的生長。癌組織中常存在Tfr1的過表達(dá)，并與患者生存期較短有關(guān)，抑制Tfr1表達(dá)顯著阻斷腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。相反，鐵轉(zhuǎn)運蛋白在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)降低，并且與較差的患者存活率相關(guān)。在不同的腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)Hepcidin的水平升高，從而限制鐵轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的鐵轉(zhuǎn)出。此外，IRP2高水平會促進腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，并與患者的存活率低相關(guān)。  TME中的鐵水平受固有免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)    越來越多的證據(jù)表明，固有免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞促進腫瘤細(xì)胞中鐵代謝失調(diào)。駐留在TME中的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞既可以作為鐵和鐵相關(guān)蛋白的來源（圖1），也可以激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)控制鐵代謝信號通路的釋放因子（圖2）。  

圖1 腫瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞相互作用中的鐵代謝。  

圖2 固有免疫細(xì)胞控制腫瘤細(xì)胞鐵代謝的信號。  巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞是TME中鐵的來源  巨噬細(xì)胞是一群具有高可塑性的固有免疫系統(tǒng)細(xì)胞，可刺激腫瘤細(xì)胞生長、血管生成和轉(zhuǎn)移，抑制抗癌免疫反應(yīng)，增加治療抵抗。多種刺激可使巨噬細(xì)胞極化為M1（經(jīng)典激活，促炎）或M2（旁路激活，抑炎）亞型。已有報道巨噬細(xì)胞M1亞型高表達(dá)鐵蛋白，低表達(dá)膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白，而M2巨噬細(xì)胞高表達(dá)膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白，低表達(dá)鐵蛋白。對乳腺癌患者的原發(fā)腫瘤組織和腋窩淋巴結(jié)的分析顯示，乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出以Hepcidin和Tfr1表達(dá)增加而鐵蛋白表達(dá)降低為特征的“鐵利用”表型，但原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出以鐵蛋白和鐵轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)增加為特征的“鐵供體”表型。  中性粒細(xì)胞是人體中最豐富的免疫細(xì)胞。腫瘤患者全身循環(huán)和腫瘤組織中的中性粒細(xì)胞數(shù)目升高，并與較差的存活率相關(guān)。中性粒細(xì)胞可以被腫瘤釋放的細(xì)胞因子編程，通過作用于腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及其他免疫細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)來發(fā)揮促腫瘤功能。中性粒細(xì)胞也表達(dá)參與鐵吸收、存儲和轉(zhuǎn)出的蛋白質(zhì)。鐵參與產(chǎn)生氧化爆發(fā)或除鐵蛋白——lipocalin-2和乳鐵蛋白來殺死中性粒細(xì)胞吞噬的微生物或限制微生物的生長，在中性粒細(xì)胞防御病原體入侵中起著重要作用。然而目前沒有直接證據(jù)表明中性粒細(xì)胞是TME中鐵的來源。  巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞是TME中鐵相關(guān)蛋白的來源    Lipocalin-2是一種急性期蛋白，可以由多種細(xì)胞包括上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞合成。Lipocalin-2與負(fù)載鐵的細(xì)菌或哺乳動物鐵載體結(jié)合，有兩種結(jié)局，這可能取決于所處炎癥的階段。在炎癥的早期階段，lipocalin-2與鐵-鐵載體復(fù)合物的結(jié)合將鐵從細(xì)菌中吸收，限制了細(xì)菌的生長，從而發(fā)揮抗菌功能。另一方面，炎癥的消融階段，可能需要上皮細(xì)胞增殖來介導(dǎo)組織修復(fù)時，鐵-鐵載體-lipocalin-2復(fù)合物可以充當(dāng)鐵的供體并刺激上皮細(xì)胞增殖。  在MCF-7人乳腺癌細(xì)胞中，巨噬細(xì)胞來源Lipocalin--2誘導(dǎo)增殖、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移性。除腫瘤細(xì)胞外，lipocalin-2還可以增強腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞的促腫瘤功能。在另一項研究中，發(fā)現(xiàn)lipocalin-2主要在TAM中表達(dá)，并充當(dāng)提供鐵的旁分泌因子，從而刺激腫瘤細(xì)胞增殖。TAM中的Lipocalin-2缺乏會抑制腫瘤的生長，補充鐵可以逆轉(zhuǎn)這種作用。這些結(jié)果說明TAM衍生的lipocalin-2是抑制TAM促腫瘤功能的潛在治療靶標(biāo)。  轉(zhuǎn)鐵蛋白及其受體Tfr1是細(xì)胞攝取鐵的主要途徑。有研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性微環(huán)境中的轉(zhuǎn)鐵蛋白由中性粒細(xì)胞而不是腫瘤細(xì)胞表達(dá)，并且它介導(dǎo)中性粒細(xì)胞依賴的促腫瘤細(xì)胞有絲分裂作用。在小鼠模型中，耗竭中性粒細(xì)胞降低了轉(zhuǎn)移性微環(huán)境中轉(zhuǎn)鐵蛋白的水平，并抑制了腫瘤轉(zhuǎn)移。這項研究突出了中性粒細(xì)胞在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中鐵代謝的潛力，并驗證了靶向鐵代謝阻斷中性粒細(xì)胞促轉(zhuǎn)移功能治療策略的可行性。  鐵代謝調(diào)節(jié)信號：來自巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。    除了直接提供鐵和鐵相關(guān)蛋白外，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞還可能通過釋放作用于腫瘤細(xì)胞并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)鐵代謝的信號發(fā)生變化的細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子來影響腫瘤細(xì)胞中的鐵代謝。用TGF-β（一種TAM產(chǎn)生的細(xì)胞因子）處理乳腺癌細(xì)胞，會降低腫瘤細(xì)胞中鐵轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)。TAM和中性粒細(xì)胞可以表達(dá)TNF-α和IL-1β，TNF-α可導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞中鐵蛋白的表達(dá)降低，IL-1β處理肝癌細(xì)胞可增加鐵蛋白表達(dá)。  鐵代謝和巨噬細(xì)胞極化    鐵代謝被認(rèn)為有助于巨噬細(xì)胞極化。據(jù)Agoro等人報道，富含鐵的飲食誘導(dǎo)小鼠肝臟和腹膜巨噬細(xì)胞向M2極化并抑制促炎性M1表型。在培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中添加鐵可抑制M1共刺激蛋白的表達(dá)，并抑制LPS誘導(dǎo)的NF-κB p65核易位以及iNOS、IL-1β、IL-6、IL-12和TNF-α的表達(dá)。其他研究也發(fā)現(xiàn)鐵超載更有利于M2極化而不是M1表型。然而，也有一些相反的結(jié)論。有研究報道稱，鐵處理骨髓源性巨噬細(xì)胞可誘導(dǎo)M1標(biāo)記物的表達(dá)并減少IL-4誘導(dǎo)的M2標(biāo)記物表達(dá)。此外，在腫瘤組織中鐵染色陽性的肺癌患者的總生存期與M1巨噬細(xì)胞標(biāo)志物高表達(dá)有關(guān)。這些矛盾的發(fā)現(xiàn)說明了鐵代謝的情況下巨噬細(xì)胞極化的復(fù)雜性。  鐵調(diào)節(jié)療法：不僅僅是鐵螯合劑    腫瘤細(xì)胞對鐵的需求明顯增加，表明鐵螯合劑可能是一種有效的抗癌策略。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，鐵螯合劑抑制了對細(xì)胞增殖和存活至關(guān)重要的信號通路的激活，并抑制了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。然而，當(dāng)在腫瘤患者中進行研究時，這些藥物僅顯示出適度的治療益處。在不斷努力改善鐵螯合劑的生物利用度和聯(lián)合療法的同時，需要采取不同的鐵調(diào)節(jié)策略。  固有免疫細(xì)胞抑制鐵和鐵相關(guān)蛋白的分泌    盡管腫瘤發(fā)生的不同階段腫瘤細(xì)胞急需鐵，但系統(tǒng)性改變體內(nèi)鐵的水平以及細(xì)胞攝取/儲存/利用/輸出鐵的機制是有害的。作者所在的實驗室一直在研究中性粒細(xì)胞在腫瘤血管生成以及對VEGF抑制劑的抗血管生成療法抵抗中的作用，最終將中性粒細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)鐵蛋白鑒定為促進腫瘤細(xì)胞的分裂的主要分子。既往研究發(fā)現(xiàn)，IL-10可通過激活Jak / Stat3信號通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中l(wèi)ipocalin-2表達(dá)，增強巨噬細(xì)胞的促腫瘤功能。由于Jak / Stat3通路在促進腫瘤細(xì)胞增殖、存活和轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成和免疫抑制方面具有多種功能，因此多種Jak激酶或Stat3抑制劑已投入臨床治療腫瘤的研究。  通過鐵轉(zhuǎn)運蛋白從巨噬細(xì)胞中排出的鐵可被TME中的腫瘤細(xì)胞攝取。因此，降低TAM中的鐵轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)水平可能是一種有前途的腫瘤治療策略。許多研究表明TLR激活可減少膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)，增加巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵濃度。目前，關(guān)于TLR激動劑協(xié)調(diào)抗癌免疫的能力正在進行臨床試驗，其抗癌作用主要歸因于TLR介導(dǎo)的抗原呈遞細(xì)胞的成熟和激活以及后續(xù)針對腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的激活。在臨床前和臨床中，TLR激動劑是否能調(diào)節(jié)TAM的鐵供體表型并降低腫瘤細(xì)胞中的鐵含量，以及這種作用是否有助于其抗癌活性還有待確定。此外，TLR活化誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞鐵調(diào)素表達(dá)，因此TLR激動劑可能會降低鐵轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)并誘導(dǎo)鐵調(diào)素釋放作為自分泌/旁分泌因子來進一步抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞鐵轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的鐵釋放，從而“一舉兩得”。  鐵死亡誘導(dǎo)療法    Ferroptosis是的新發(fā)現(xiàn)的一種非凋亡的調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡形式，標(biāo)志是脂質(zhì)過氧化物的鐵依賴?yán)鄯e。高鐵水平、抑制谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）和谷胱甘肽合成、半胱氨酸缺乏、化療和靶向治療都可以誘導(dǎo)鐵死亡。與正常的癌旁組織相比，腫瘤細(xì)胞更容易受鐵死亡的影響，推測其原因如下：1）由于鐵攝取量的上調(diào)和轉(zhuǎn)出機制的下調(diào)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)鐵水平較高 2）由于致癌途徑的激活和/或突變，氧化應(yīng)激在腫瘤細(xì)胞中更為嚴(yán)重，增加了TME中代謝活性和缺氧。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)了共培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞的鐵死亡，并在腫瘤組織中引起壞死，導(dǎo)致腫瘤快速進展，縮短了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠的生存期。過表達(dá)腫瘤細(xì)胞GPX4或沉默ACSL4來抑制鐵死亡可減輕中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷和壞死，抑制腫瘤的侵襲性并改善小鼠的存活率。  鐵超載可在體內(nèi)和體外誘發(fā)巨噬細(xì)胞鐵死亡。與類似TAM的M2巨噬細(xì)胞相比，M1巨噬細(xì)胞對鐵死亡有更強的抵抗力。因此，鐵死亡誘導(dǎo)劑可以選擇性地作用于支持腫瘤的TAM，同時保留抑制腫瘤的M1巨噬細(xì)胞。GPX4的抑制劑可在包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵死亡。但是，最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，GPX4缺乏不會影響小鼠巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的存活，而是誘導(dǎo)髓樣細(xì)胞氧化應(yīng)激和H2O2釋放，從而觸發(fā)腸道上皮細(xì)胞中的全基因組突變而促進腫瘤發(fā)生。這項工作反對單獨使用GPX4抑制劑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞鐵死亡。確定腫瘤中TAM和中性粒細(xì)胞調(diào)節(jié)鐵死亡的信號傳導(dǎo)途徑，以及其他治療方法是否可以通過依賴于鐵死亡的機制消除TAM和中性粒細(xì)胞仍然需要進一步的研究。  

“論腫道麻”述評

本文中回顧的證據(jù)支持這樣的觀點，即固有免疫細(xì)胞（例如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）通過多種鐵依賴性機制促進腫瘤的發(fā)展和進程。TME中鐵代謝失調(diào)也可能影響固有免疫細(xì)胞的表型。這很可能是由于鐵吸收功能增強和鐵轉(zhuǎn)出降低的腫瘤細(xì)胞剝奪了TME中的鐵并產(chǎn)生鐵代謝相關(guān)的副產(chǎn)物（例如ROS），從而增強了固有免疫細(xì)胞的促腫瘤功能或抑制了其抗癌活性。

未來研究要解決的問題是：鐵誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化結(jié)果不一致的原因是什么？鑒于中性粒細(xì)胞的鐵相關(guān)蛋白與巨噬細(xì)胞在很大程度上共同表達(dá)，中性粒細(xì)胞是否可以像巨噬細(xì)胞一樣在腫瘤細(xì)胞中釋放鐵和鐵相關(guān)蛋白并異常積累鐵水平？從固有免疫細(xì)胞釋放的鐵或鐵相關(guān)蛋白是否作用于其他腫瘤相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞，例如T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，并影響它們的功能？固有免疫細(xì)胞對GPX4抑制劑誘導(dǎo)的鐵死亡的抗性機制是什么？TAM和中性粒細(xì)胞中的鐵代謝是否介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對化學(xué)療法、靶向療法和免疫療法的反應(yīng)或耐藥性？

（編譯：鞠惠惠；述評：翁梅琳）

（審校：張軍；繆長虹）  參考文獻：  Liang W, Ferrara N. Iron Metabolism in the Tumor Microenvironment: Contributions of Innate Immune Cells. Front Immunol. 2021;11:626812. Published 2021 Feb 12. doi:10.3389/fimmu.2020.626812

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