作者：聞亦非

10月7日,2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉。來(lái)自美英的三位科學(xué)家威廉·凱林、彼得·拉特克利夫、格雷格·塞門扎，獲得這一獎(jiǎng)項(xiàng)，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧可用性”。 事實(shí)上，早在2016年，有著諾貝爾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)之稱的“拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”，就把基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了低氧誘導(dǎo)因子（HIF）的發(fā)現(xiàn)。

三位科學(xué)家的杰出貢獻(xiàn)，最大的受益者當(dāng)屬相關(guān)疾病患者。而全球首款低氧誘導(dǎo)因子藥物新藥研發(fā)于2018年在中國(guó)獲準(zhǔn)上市，當(dāng)前國(guó)內(nèi)已經(jīng)有4家藥企正在開展HIF-PH抑制劑開發(fā)，首款低氧誘導(dǎo)因子藥物的評(píng)審經(jīng)驗(yàn)，將為我國(guó)其他HIF類新藥研發(fā)提供寶貴的經(jīng)驗(yàn)。

HIF催生腎性貧血新藥

三位獲獎(jiǎng)人的工作，證明了由于氧氣水平改變引發(fā)的基因表達(dá)反應(yīng)，與動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的氧氣水平之間存在直接耦合關(guān)系，從而允許透過(guò)HIF轉(zhuǎn)錄因子的作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)于氧化反應(yīng)的快速細(xì)胞層面響應(yīng)。

這一開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)揭示了生命中最重要的適應(yīng)過(guò)程的機(jī)制，為理解氧水平如何影響細(xì)胞代謝和生理功能奠定了基礎(chǔ)。三位科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)并完整闡述了缺氧誘導(dǎo)分子（HIF）信號(hào)通路在機(jī)體應(yīng)對(duì)氧濃度改變中的相關(guān)作用機(jī)制，為貧血、心血管疾病、黃斑退行性病變以及腫瘤等多種疾病開辟了新的治療靶點(diǎn)。

全球范圍內(nèi)出現(xiàn)的幾個(gè)新藥均以HIF為靶點(diǎn)，這其中，已在中國(guó)開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)的自主研發(fā)新藥羅沙司他，是全球首個(gè)低氧誘導(dǎo)因子藥物。

就在今年7月，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上刊登的兩項(xiàng)由上海瑞金醫(yī)院腎臟內(nèi)科陳楠教授發(fā)起的腎性貧血新藥—羅沙司他的臨床試驗(yàn)，即是得益于三位科學(xué)家的研究基礎(chǔ)。作為國(guó)家一類創(chuàng)新藥，全球首個(gè)口服低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），已于2018年12月在國(guó)內(nèi)上市，用于透析患者的腎性貧血治療。該藥通過(guò)抑制低氧通路中HIF2a脯氨酰羥化酶的活性，減少HIF2a的降解，使HIF2a低氧通路持續(xù)活化，促進(jìn)內(nèi)源性EPO生成，增強(qiáng)鐵利用率，從而改善慢性腎臟病患者貧血。

陳楠教授團(tuán)隊(duì)及其全國(guó)多中心合作同仁，歷經(jīng)8年，克服重重困難，經(jīng)過(guò)確定全國(guó)合作單位、討論并制定臨床研究方案、指導(dǎo)各單位進(jìn)行臨床研究、以及收集數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)分析和大量學(xué)術(shù)分析討論等艱辛過(guò)程，對(duì)于低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）-羅沙司他治療慢性腎臟?。–KD）患者腎性貧血進(jìn)行了多中心、大規(guī)模的全國(guó)臨床研究，確認(rèn)療效，完成了該藥的II期及III期臨床試驗(yàn)，肯定了羅沙司他對(duì)腎性貧血的療效，推動(dòng)了藥監(jiān)局的審批，使其成為首個(gè)中國(guó)率先批準(zhǔn)的國(guó)際原創(chuàng)新藥。

中國(guó)藥企接力HIF新藥研發(fā)

該藥在中國(guó)的首發(fā)上市，意味著我國(guó)首次成為全球首批First-in-class原創(chuàng)新藥的國(guó)家，這在新藥注冊(cè)史上具有里程碑意義，標(biāo)志著中國(guó)藥品審評(píng)審批能力具備國(guó)際水平。

這也為中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)低氧通路新藥創(chuàng)造了有利條件，國(guó)內(nèi)企業(yè)中，恒瑞醫(yī)藥（600276 SH）、東陽(yáng)光藥（01558 HK）和三生制藥（01530 HK）的HIF-PH抑制劑已經(jīng)處于臨床階段或是剛剛IND階段；杭州安道藥業(yè)剛被批準(zhǔn)臨床。

作為一款全球首創(chuàng)新藥，roxadustat在中國(guó)率先實(shí)現(xiàn)透析與非透析慢性腎臟病貧血患者的全面應(yīng)用，為廣大中國(guó)慢性腎病群體帶來(lái)全新的治療突破。目前在中國(guó)CKD患者人數(shù)超過(guò)1億，其中超過(guò)100萬(wàn)患者是終末期，需要接受透析或腎移植治療，98.2%的透析患者為合并貧血，52.1%為非透析患者合并貧血，治療藥物主要是鐵劑和促紅素，主要的給藥方式均為注射。

因此羅沙司他的潛在市場(chǎng)很大，科睿唯安曾預(yù)測(cè)該產(chǎn)品在2022年的銷售額將達(dá)20億美元，EvalutePharma分析師認(rèn)為本品的銷售峰值可達(dá)58-81億美元。目前國(guó)內(nèi)企業(yè)開發(fā)的產(chǎn)品仍處于臨床早期，仍需長(zhǎng)期關(guān)注相關(guān)產(chǎn)品開發(fā)。

目前，roxadustat正被開發(fā)用于多種類型貧血的治療。roxadustat治療骨髓增生異常綜合征（MDS）相關(guān)貧血在美國(guó)和歐洲處于III期臨床開發(fā)階段，在中國(guó)處于II/III期臨床開發(fā)階段；roxadustat治療化療誘導(dǎo)性貧血（CIA）在美國(guó)處于II期臨床開發(fā)階段。

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網(wǎng)址: 氧氣感知研究獲諾獎(jiǎng) 4家中國(guó)藥企正開發(fā)HIF新藥 http://www.u1s5d6.cn/newsview746591.html