【CMT&CHTV 文獻(xiàn)精粹】

導(dǎo)語：本文通過深入的分子層面探索，揭示了腹部肥胖與代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝病之間的細(xì)胞類型特異性聯(lián)系，不僅豐富了我們對肥胖相關(guān)疾病分子機(jī)制的認(rèn)識，也為未來的精準(zhǔn)醫(yī)療提供了新的視角和潛在的治療靶點(diǎn)。

腹部肥胖是代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝?。∕ASLD）的重要危險(xiǎn)因素之一，兩者之間存在顯著關(guān)聯(lián)。盡管已有大量研究揭示了肥胖與多種常見疾病之間的聯(lián)系，但腹部肥胖對MASLD影響的細(xì)胞類型特異性生物學(xué)機(jī)制仍不清晰。腹部脂肪的過度積累不僅引發(fā)了全身性炎性反應(yīng)，還通過復(fù)雜的代謝途徑影響肝臟脂肪沉積和功能障礙。然而，精確識別與肥胖相關(guān)的遺傳變異，以及這些變異如何在細(xì)胞層面影響代謝功能，仍是當(dāng)前研究的重大挑戰(zhàn)。

2024年8月，EBioMedicine雜志發(fā)表了一篇題為“單核RNA測序集成風(fēng)險(xiǎn)變異共定位發(fā)現(xiàn)17個(gè)與腹部肥胖相關(guān)的細(xì)胞類型特異性基因，用于代謝功能障礙相關(guān)的脂肪肝病”的研究，發(fā)現(xiàn)了17個(gè)與腹部肥胖相關(guān)且在MASLD中具有細(xì)胞類型特異性的基因，為理解腹部肥胖如何通過特定細(xì)胞類型影響MASLD的發(fā)生和發(fā)展提供了新的線索，也為未來的精準(zhǔn)治療提供了潛在的靶點(diǎn)。

研究方法

本研究是一項(xiàng)多組學(xué)分析研究，旨在闡明腹部肥胖與MASLD之間的細(xì)胞類型水平的生物學(xué)機(jī)制。研究納入了芬蘭東部大學(xué)和庫奧皮奧大學(xué)醫(yī)院招募的肥胖患者（n=509），進(jìn)行了為期一年的Kuopio肥胖手術(shù)研究（KOBS）。研究使用單核RNA測序（snRNA-seq）和大量順式表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)（eQTL）數(shù)據(jù)，結(jié)合英國生物銀行的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)，采用共定位方法。研究的主要終點(diǎn)是識別與腹部肥胖相關(guān)的MASLD基因，次要終點(diǎn)包括基因表達(dá)模式和細(xì)胞類型特異性的表型。

研究結(jié)果

17個(gè)腹部肥胖相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)

通過單核RNA測序和遺傳共定位分析的方法，研究人員識別了17個(gè)與腹部肥胖相關(guān)的基因。這些基因通過調(diào)控脂肪細(xì)胞類型標(biāo)記基因的表達(dá)，與代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝?。∕ASLD）的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)（見圖1）。這一發(fā)現(xiàn)為理解腹部肥胖與代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝病之間的分子聯(lián)系提供了新的視角，并為開發(fā)針對性的治療方法提供了潛在的分子靶點(diǎn)。

注：a. KOBS隊(duì)列中8位肥胖者皮下脂肪組織的單核RNA測序數(shù)據(jù)的UMAP圖；b. 使用Bisque方法估計(jì)的262個(gè)脂肪組織bulk RNA-seq數(shù)據(jù)中主要脂肪細(xì)胞類型的比例；c. 皮下脂肪組織中PPP2R5A的順式eQTL效應(yīng)；d. WHRadjBMI GWAS和脂肪組織順式eQTL SNPs的比較（左）以及WHRadjBMI GWAS（右上）和脂肪組織順式eQTL位點(diǎn)（右下）的概況。圖1 snRNA-seq和共定位分析識別與腹部肥胖相關(guān)的脂肪細(xì)胞類型標(biāo)記基因

細(xì)胞類型特異性的因果效應(yīng)

通過Mendelian Randomization (MR)分析，并以17個(gè)腹部肥胖GWAS變異作為工具變量，研究結(jié)果揭示了腹部肥胖對MASLD的細(xì)胞類型特異性因果效應(yīng)（見圖1）。這證實(shí)了腹部肥胖可通過影響特定脂肪細(xì)胞類型，進(jìn)而影響肝臟健康，為理解肥胖與肝臟疾病之間的復(fù)雜關(guān)系提供了新的視角。

基因表達(dá)模式的確認(rèn)

單細(xì)胞數(shù)據(jù)的分析進(jìn)一步證實(shí)了這17個(gè)基因在脂肪細(xì)胞中的表達(dá)富集，結(jié)果表明，這些基因在脂肪細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用。這一發(fā)現(xiàn)為理解脂肪細(xì)胞在肥胖相關(guān)疾病中的功能提供了重要的分子證據(jù)。

功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的突破

通過敲除PPP2R5A和SH3PXD2B兩個(gè)基因，研究人員觀察到脂肪細(xì)胞脂質(zhì)積累顯著減少，脂肪細(xì)胞功能和脂肪生成調(diào)節(jié)基因（如DGAT2、LPL、ADIPOQ、PPARG和SREBF1）的表達(dá)也發(fā)生了顯著變化。這些結(jié)果不僅驗(yàn)證了這些基因在脂肪細(xì)胞發(fā)育和功能中的關(guān)鍵作用，也為開發(fā)針對這些基因的干預(yù)策略提供了理論基礎(chǔ)。

MASLD表達(dá)特征的捕捉

研究發(fā)現(xiàn)，這17個(gè)基因在皮下脂肪組織中捕獲了MASLD的表達(dá)特征，這一發(fā)現(xiàn)為MASLD的早期診斷和治療提供了潛在的生物標(biāo)志物。通過進(jìn)一步研究這些基因在不同疾病狀態(tài)下的表達(dá)變化，可能有助于開發(fā)更為精準(zhǔn)的診斷工具和治療方法。

多方法驗(yàn)證的一致性

通過多種MR方法（包括cML-MA-BIC、IVW、MR-PRESSO和加權(quán)中位數(shù)）的一致性驗(yàn)證，研究結(jié)果的可靠性得到了進(jìn)一步的加強(qiáng)。這些方法的一致性結(jié)果表明，腹部肥胖對MASLD的影響是真實(shí)存在的，并且這種影響在不同的統(tǒng)計(jì)分析方法下均得到了驗(yàn)證（見圖2）。

圖2 使用多種MR方法證明WHRadjBMI對MASLD的假定因果效應(yīng)

此外，通過使用MASLD GWAS變異作為工具變量進(jìn)行MR分析，研究人員排除了MASLD對腹部肥胖的反向因果關(guān)系。這一結(jié)果進(jìn)一步支持了腹部肥胖是MASLD發(fā)生的一個(gè)重要驅(qū)動(dòng)因素。

總結(jié)

本研究采用單核RNA測序技術(shù)，結(jié)合細(xì)胞類型特異性的遺傳變異分析，從而在細(xì)胞層面上揭示了腹部肥胖與MASLD之間的聯(lián)系。這種細(xì)胞類型水平的研究為理解肥胖對肝臟疾病的影響提供了新的視角，并可能為開發(fā)針對特定細(xì)胞類型的治療策略提供靶點(diǎn)。研究的結(jié)論不僅為MASLD的發(fā)病機(jī)制提供了新的見解，也為未來的治療干預(yù)提供了潛在的分子靶標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

LEE S H T, GARSKE K M, ARASU U T, et al. Single nucleus RNA-sequencing integrated into risk variant colocalization discovers 17 cell-type-specific abdominal obesity genes for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease[J]. EBioMedicine, 2024. DOI: 10.1016/j.ebiom.2024.105232

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編輯：連翹

二審：清揚(yáng)

三審：碧泉

排版：半夏

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網(wǎng)址: 17個(gè)關(guān)鍵基因揭示代謝功能障礙脂肪肝的遺傳秘密 http://www.u1s5d6.cn/newsview766096.html