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撰文丨nagashi

編輯丨王多魚

排版丨水成文

新春佳節(jié)，吃喝玩樂成為日常，所謂“每逢佳節(jié)胖三斤”，不知你是否正在為如何甩掉過年期間增長的體重而發(fā)愁？如今，肥胖已然成為一種全球流行病，據(jù)統(tǒng)計，全世界有19億成年人超重、6億人肥胖，預計到2030年，全球51%的人口將患肥胖。更重要的是，肥胖還會進一步引發(fā)各種代謝疾病，例如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病以及癌癥。

肥胖與代謝密切有關。在現(xiàn)代社會，物質生活水平十分富足，油炸食品、甜品和奶茶等高熱量食物唾手可得，而肝臟中的肝細胞會將多余的葡萄糖以糖原或脂肪的形式儲存起來。盡管這兩種能量儲存形式都很重要，但關于肝細胞選擇糖原合成或脂肪合成的分子機制仍不清楚。

2024年2月15日，中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所黃波團隊在 Science 期刊發(fā)表了題為：Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG 的研究論文。

該研究表明，在肝細胞中，葡萄糖被優(yōu)先以糖原形式儲存，而不是脂肪。該研究顯示，一種糖原合成的中間代謝物——尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG），可以運輸?shù)礁渭毎母郀柣w，在那里它與S1P蛋白酶結合，抑制S1P介導的膽固醇調節(jié)元件結合蛋白（SREBP）的切割，從而抑制脂肪合成，促進糖原合成。

糖原和脂肪是細胞用來儲存能量的兩種基本形式，兩者的一個主要區(qū)別在于分解時活性氧（ROS）的變化。糖原分解通過磷酸戊糖途徑促進NADPH的產(chǎn)生來增強ROS的清除，而脂肪需要氧化降解導致ROS的生成。

值得注意的是，ROS是導致代謝失調的一個潛在驅動因素，ROS升高有可能擾亂細胞的氧化還原平衡，損害蛋白質、DNA和RNA等生物大分子。更重要的是，已有研究證實，ROS在肥胖和衰過程中都會增加。因此，通過脂肪合成儲存葡萄糖可能構成潛在的風險，ROS水平的升高有助于脂肪變性，并進一步誘發(fā)非酒精性脂肪肝（NAFLD）。

因此，黃波團隊推測，為了避免ROS升高帶來的諸多危害，肝細胞可能優(yōu)先使用糖原來存儲葡萄糖。在這項發(fā)表于 Science 的研究中，研究團隊首先假設糖原合成的優(yōu)先級是通過拮抗脂肪合成來實現(xiàn)的。

糖原合成可拮抗肝細胞中的脂肪生成

研究團隊發(fā)現(xiàn)，在原代肝細胞中，葡萄糖在脂肪生成前會優(yōu)先流入糖原合成途徑，當糖原合成酶失活或敲低時，優(yōu)先級轉向了脂肪合成。這一現(xiàn)象證明了研究團隊此前的假設，也就是糖原合成和脂肪合成存在拮抗關系，并且前者的優(yōu)先級更高。

接下來，研究團隊通過免疫共沉淀、點擊化學、液相色譜-串聯(lián)質譜（LC-MS/MS）和藥物親和反應靶標穩(wěn)定性分析，證明了糖原合成的關鍵中間代謝物——尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG），可以與一種名為S1P的蛋白酶直接結合。S1P可以切割高爾基體中的膽固醇調節(jié)元件結合蛋白（SREBP），產(chǎn)生其活性形式，后者進入細胞核并促進脂肪合成相關基因的表達。

UDPG通過結合S1P來阻斷SREBP的切割活化

這種結合并沒有改變S1P的mRNA的表達，但確實下調了其在肝細胞中的蛋白水平。通過分子對接、點突變分析和圓二色光譜分析，研究團隊進一步證明了S1P的Asn438位點是UDPG結合所必需的。兩者結合后，S1P的構象發(fā)生改變，導致S1P通過泛素蛋白酶體途徑降解。

簡而言之，這一過程可以總結為一條拮抗信號通路：糖原合成→產(chǎn)生UDPG→促進S1P降解→阻止SREBP的切割活化→抑制脂肪合成。

糖原合成拮抗脂肪合成的信號通路的模式圖

此外，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，SLC35F5是介導UDPG進入高爾基體的轉運體，給高脂肪飲食（HFD）小鼠外源注射UDPG可導致脂肪合成基因的下調，預防因脂肪氧化分解導致的ROS升高，減輕肝臟脂肪變性的發(fā)生。與之相印證，在非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者的原代肝細胞和組織中也觀察到一致的結果，強調了這些發(fā)現(xiàn)的轉化價值。

外源注射UDPG可減輕高脂飲食小鼠的肝脂肪變性

總而言之，這項發(fā)表于 Science 期刊研究表明，在肝臟細胞中，糖原合成的中間代謝物UDPG可以促進S1P蛋白酶的活性，阻止SREBP的切割活化，從而抑制脂肪酸的從頭合成。這種代謝調節(jié)的識別，可能也發(fā)生在其他糖原產(chǎn)生細胞中——例如產(chǎn)生肌糖原的肌肉細胞。

這一發(fā)現(xiàn)為肝細胞如何精確調節(jié)糖類和脂質的儲存提供了新見解。在臨床應用上，這種UDPG介導的脂肪合成調節(jié)可能為非酒精性脂肪肝等人類脂質代謝異常疾病的治療開辟新道路。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi3332

原標題：《糖，還是脂肪？黃波團隊發(fā)表Science論文，揭開肝臟能量儲存的優(yōu)先級與機制》

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