21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道  

在司美格魯肽注射液減重版宣布國(guó)內(nèi)上市之際，信達(dá)生物的雙靶點(diǎn)減肥藥瑪仕度肽研發(fā)也傳來(lái)最新消息。

近日，信達(dá)生物宣布：胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）/胰高血糖素受體（GCGR）雙重激動(dòng)劑瑪仕度肽（研發(fā)代號(hào)：IBI362）在中國(guó)超重或肥胖成人受試者中的首個(gè)III期臨床研究（GLORY-1）中的肝臟脂肪含量結(jié)果在2024年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）科學(xué)會(huì)議上以重磅進(jìn)展摘要（1857-LB）的形式發(fā)表。2024年2月，瑪仕度肽的首個(gè)NDA獲NMPA受理，用于成人肥胖或超重患者的長(zhǎng)期體重控制。

瑪仕度肽可同時(shí)激動(dòng)GLP-1R和GCGR。通過(guò)激動(dòng)GLP-1R抑制食欲和延緩胃排空，從而達(dá)到減輕體重的功效；同時(shí)通過(guò)激動(dòng)GCGR增加能量消耗，增強(qiáng)減重療效。特別是，瑪仕度肽還能獨(dú)特地通過(guò)對(duì)肝臟GCGR的激活，促進(jìn)脂肪酸氧化和脂肪分解，改善肝臟脂肪代謝。

該研究的牽頭研究者、北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授表示，代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝?。∕AFLD）是全球最常見(jiàn)的慢性肝病之一，也是我國(guó)超重和肥胖人群最常見(jiàn)的合并癥。代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎(MASH)和MAFLD存在巨大未被滿足的臨床需求，也是代謝領(lǐng)域創(chuàng)新藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。

肥胖是一項(xiàng)成因復(fù)雜的慢性代謝性疾病，是導(dǎo)致糖尿病、脂肪肝、心腦血管疾病、腎病、關(guān)節(jié)疾病、呼吸睡眠障礙和癌癥等一系列疾病的重要病因或危險(xiǎn)因素。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活方式的改變，中國(guó)肥胖癥的患病人數(shù)已躍居世界首位。在較為嚴(yán)重的肥胖患者中，心血管疾病、糖尿病和某些腫瘤的發(fā)生率及死亡率明顯上升。2019年超重和肥胖導(dǎo)致的死亡在慢性非傳染性疾病相關(guān)死亡中占比11.1%，相比1990年的5.7%顯著增加。

超重/肥胖已成為一個(gè)嚴(yán)重的健康問(wèn)題，生活方式干預(yù)是超重/肥胖者的基礎(chǔ)且重要手段，但是仍有相當(dāng)一部分患者由于種種原因不能達(dá)到期望的減重目標(biāo)，需用藥物輔助治療。傳統(tǒng)減肥藥減重效果有限，且存在安全性問(wèn)題，對(duì)療效更好且安全的減肥療法的臨床需求尚未得到滿足。

“近年來(lái)，GLP-1類藥物在改善MAFLD和MASH方面的潛力初現(xiàn)端倪。在此基礎(chǔ)上，由于胰高血糖素在肝臟脂肪代謝中的核心作用，同時(shí)激動(dòng)GCGR的多靶點(diǎn)激動(dòng)劑在MAFLD和MASH的治療上更是被寄予厚望。我們?cè)诂斒硕入牡腎II期減重研究中看到肝臟脂肪含量的大幅下降，其幅度大于GLP-1R單激動(dòng)劑和其他雙靶激動(dòng)劑?！奔o(jì)立農(nóng)教授稱，這一結(jié)果再次證明在GLP-1R激動(dòng)劑的基礎(chǔ)上同時(shí)激活GCGR可能帶來(lái)更大的肝臟獲益。我期待瑪仕度肽在MAFLD和MASH治療領(lǐng)域的進(jìn)一步探索。

在GLORY-1研究（ClinicalTrial.gov：NCT05607680）中，共610例中國(guó)超重（BMI≥24 kg/m2）伴有至少一種體重相關(guān)合并癥或肥胖（BMI≥28 kg/m2）受試者按1：1：1隨機(jī)接受瑪仕度肽4 mg（N=203）、瑪仕度肽6 mg（N=202）或安慰劑（N=205）治療。共92例受試者在基線時(shí)通過(guò)MRI-PDFF法進(jìn)行肝臟脂肪含量（LFC）評(píng)估，其中，69例受試者（瑪仕度肽4 mg組25例、瑪仕度肽6 mg組22例、安慰劑組22例）的基線LFC≥5%#且進(jìn)行了48周LFC評(píng)估。

研究結(jié)果顯示，瑪仕度肽大幅度降低肝臟脂肪含量并改善肝臟功能。具體而言，在基線LFC≥5%且有48周LFC評(píng)估的69例受試者中，瑪仕度肽治療48周可大幅且劑量依賴性地降低LFC?，斒硕入? mg和6 mg組的LFC較基線平均相對(duì)降幅分別為63.3%和73.2%（安慰劑組上升8.2%）。在基線LFC≥10%且有48周LFC評(píng)估的受試者中，瑪仕度肽6 mg治療48周后，LFC較基線平均降幅達(dá)80.2%。在上述69例受試者中，第48周時(shí)，瑪仕度肽組LFC較基線降幅≥30%、≥50%及LFC<5%的受試者比例均高于安慰劑組。瑪仕度肽6 mg組高達(dá)95.5%受試者可以達(dá)到LFC較基線30%及以上的降幅，高達(dá)77.3%受試者可以達(dá)到LFC<5%?，斒硕入慕M基線LFC≥5%的受試者的體重、腰圍、血壓、轉(zhuǎn)氨酶和血脂均大幅降低。

對(duì)于瑪仕度肽的市場(chǎng)潛力，有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，從科技創(chuàng)新的角度來(lái)說(shuō)，信達(dá)生物的瑪仕度肽具有著重要的意義。瑪仕度肽是全球首個(gè)申報(bào)上市的胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）和胰高血糖素受體（GCGR）雙激動(dòng)劑。從臨床試驗(yàn)的效果來(lái)看，相較于單靶點(diǎn)藥物司美格魯肽而言，信達(dá)生物的瑪仕度肽減重效果更佳。它利用脂肪酰基側(cè)鏈延長(zhǎng)作用時(shí)間，一周一次的給藥方案和注射全程不見(jiàn)針頭的創(chuàng)新自動(dòng)注射器的應(yīng)用，均有望改善患者的生活質(zhì)量和依從性。

“對(duì)于國(guó)產(chǎn)GLP-1藥物而言，最大的優(yōu)勢(shì)往往在于性價(jià)比和對(duì)于本地市場(chǎng)的適應(yīng)，而信達(dá)生物的瑪仕度肽展現(xiàn)出了國(guó)產(chǎn)藥企的強(qiáng)大創(chuàng)新能力和商業(yè)布局能力。我們相信隨著國(guó)產(chǎn)藥品質(zhì)量的提升，將有望搶占諾和諾德和禮來(lái)兩大巨頭在中國(guó)的銷售市場(chǎng)?！痹摲治鰩熣J(rèn)為，在性價(jià)比優(yōu)勢(shì)方面，隨著獲批藥品數(shù)量的逐漸上升， GLP-1藥物整體價(jià)格或?qū)⑾陆?。屆時(shí)性價(jià)比優(yōu)勢(shì)將被削弱，除藥物療效、依從性等臨床方面外，在品牌形象和營(yíng)銷渠道等商業(yè)化角度，國(guó)產(chǎn)廠商仍需做好提前布局。

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