首頁(yè) 資訊林圣彩院士課題組揭示應(yīng)激性的谷氨酰胺利用加強(qiáng)能延緩衰老

林圣彩院士課題組揭示應(yīng)激性的谷氨酰胺利用加強(qiáng)能延緩衰老

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月28日 20:47

持續(xù)性地限制機(jī)體所攝入總熱量的飲食方式，即卡路里限制，已經(jīng)被證明可以有效提高生物體的健康、延年益壽，然而，這其中的分子機(jī)制卻并未完全弄清。近日，林圣彩院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，生物體在卡路里限制的過(guò)程中，會(huì)通過(guò)改變機(jī)體的碳源利用的方式，達(dá)到延年益壽的效果，該文章于2024年9月20日發(fā)表在Cell Research期刊：AMPK-PDZD8-GLS1 axis mediates calorie restriction-induced lifespan extension。

該文章是在作者們先前發(fā)現(xiàn)的在饑餓條件下，碳源利用轉(zhuǎn)換的機(jī)制的基礎(chǔ)上進(jìn)行的進(jìn)一步拓展。在先前的工作中，他們發(fā)現(xiàn)饑餓時(shí)，葡萄糖水平的下降導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)維持代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵蛋白AMPK被激活，后者能夠引起機(jī)體對(duì)碳源利用的選擇性的改變。特別地，AMPK的激活促進(jìn)了機(jī)體由代謝葡萄糖應(yīng)激性地轉(zhuǎn)變?yōu)榇x谷氨酰胺作為替代碳源，且這一過(guò)程是通過(guò)AMPK的新底物PDZD8來(lái)進(jìn)行的：AMPK通過(guò)磷酸化PDZD8的T527位點(diǎn)，促進(jìn)了后者與谷氨酰胺氧化的限速酶谷氨酰胺酶（GLS1）的相互作用，進(jìn)一步激活了谷氨酰胺酶（GLS1）（圖1），該成果已于2024年6月19日發(fā)表于Cell Research期刊（https://doi.org/10.1038/s41422-024-00985-6）。有意思的是，和我們一般認(rèn)知中的“碳源”不同，AMPK-PDZD8-GLS1軸所動(dòng)員的谷氨酰胺并不是用來(lái)維持缺糖狀態(tài)下的機(jī)體能量水平的——缺失了PDZD8的細(xì)胞和小鼠肌肉中，并未觀察到能量水平的下降，這說(shuō)明了上述谷氨酰胺的這種應(yīng)激性的利用另有其生理意義。

圖1 葡萄糖水平下降通過(guò)AMPK-PDZD8-GLS1通路促進(jìn)谷氨酰胺代謝

在本研究中，作者們正式揭示了AMPK-PDZD8-GLS1軸的生理功能。他們以卡路里限制為條件——它被發(fā)現(xiàn)能夠激活A(yù)MPK，并通過(guò)AMPK行使延緩衰老的功能，又以秀麗隱桿線蟲(chóng)和小鼠為模式動(dòng)物，觀察到了卡路里限制所引起的延緩衰老以及壽命增長(zhǎng)也依賴于AMPK-PDZD8-GLS1通路：在線蟲(chóng)中阻斷AMPK-PDZD8-GLS1軸，包括敲除PDZD8（pdzd-8）、引入了不能被AMPK磷酸化的PDZD8的突變體（PDZD8-T527A）、敲除GLS1（glna）以及引入不能和PDZD8相互作用的GLS1突變體（KGA-33A），都不再能觀察到卡路里限制延長(zhǎng)線蟲(chóng)壽命的現(xiàn)象（圖2）。類似地，在PDZD8肌肉特異性敲除的老年小鼠中回補(bǔ)突變型的PDZD8-T527A，也不能觀察到卡路里限制引起的小鼠肌肉年輕化表型（即提升氧化型肌纖維的比例，從而提升肌肉耐力；圖3）。

圖2 卡路里限制延長(zhǎng)線蟲(chóng)壽命依賴于AMPK-PDZD8-GLS1軸

圖3 卡路里限制提升老年小鼠的氧化型肌纖維（MHCI和MHCIIa）的比例依賴于AMPK和PDZD8

作者們還初步探究了其中的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，卡路里限制所引起的谷氨酰胺代謝增強(qiáng)引起了線粒體ROS的短暫升高（圖4），該ROS升高的程度較低——只有1-2倍，遠(yuǎn)低于能引起細(xì)胞毒性的ROS水平，因此并未造成細(xì)胞和線蟲(chóng)的死亡。然而，由于ROS的上升，引發(fā)了機(jī)體內(nèi)的抗氧化基因的表達(dá)（圖5），從而使得機(jī)體對(duì)老年時(shí)所遇到的氧化應(yīng)激壓力的加強(qiáng)有了更好的抵抗性。該作用先前已被Michael Ristow等人發(fā)現(xiàn)，被定義為“mitohormesis”，并發(fā)現(xiàn)AMPK具有介導(dǎo)mitohormesis的功能，本研究于是進(jìn)一步地給線粒體應(yīng)激反而能延長(zhǎng)壽命的這種低毒且有益的現(xiàn)象提供了很有說(shuō)服力的例子。