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AMPK是代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控者，它在營養(yǎng)和能量短缺時會被激活，并通過抑制能量消耗、提高葡萄糖和脂質(zhì)代謝來恢復(fù)能量平衡。根據(jù)細(xì)胞葡萄糖水平和能量狀態(tài)，AMPK以分級的時空方式被調(diào)節(jié)。在葡萄糖和果糖1,6-二磷酸（FBP）水平下降，而細(xì)胞能量受到限制之前，溶酶體中的AMPK被激活，饑餓和熱量限制（間歇性禁食、辟谷）都可以激活溶酶體中的AMPK。一旦細(xì)胞能量水平較低，溶酶體和細(xì)胞質(zhì)中的AMPK都會被激活。而在極端饑餓和缺血等嚴(yán)重應(yīng)激條件下，線粒體中的AMPK也會被激活。

激活后的AMPK通過直接磷酸化多個靶點(diǎn)，抑制合成代謝，刺激分解代謝，從而最大限度地減少ATP消耗，刺激ATP產(chǎn)生，以維持能量代謝穩(wěn)態(tài)。此外，AMPK的激活能夠通過抑制TORC1復(fù)合體促進(jìn)自噬、激活長壽蛋白Sirtuins、提高細(xì)胞NAD+水平，而這些都與促進(jìn)長壽有關(guān)。這些都說明了AMPK是治療糖尿、脂肪肝等代謝性疾病，以及延長壽命的有潛力的靶點(diǎn)。

然而，許多藥企付出了巨大的努力，直接靶向AMPK的藥理學(xué)激動劑往往會導(dǎo)致不良后果，這可能是因?yàn)椴患舆x擇地激活所有的AMPK是有害的。例如默克公司開發(fā)的AMPK抑制劑MK-8722能夠強(qiáng)烈激活骨骼肌中的AMPK，顯著改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，但卻會引起心肌肥厚的副作用。線粒體抑制劑可以通過提高細(xì)胞AMP水平來激活A(yù)MPK，但抑制線粒體對生物體是有害的，特別是長時間抑制。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，我們已知二甲雙胍可以激活A(yù)MPK，但只能靶向肝、腎和腸道，而無法靶向骨骼肌，骨骼肌對體重貢獻(xiàn)很大，是降血糖的重要組織，這也限制了二甲雙胍降血糖的效果。

2022年10月10日，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林圣彩院士、鄧賢明教授團(tuán)隊合作，在 Nature Metabolism 期刊發(fā)表了題為：The aldolase inhibitor aldometanib mimics glucose starvation to activate lysosomal AMPK的研究論文。

該研究開發(fā)了一種新型的AMPK激活劑——Aldometanib（辟谷精），通過阻斷醛縮酶（Aldolase）與果糖-1,6-二磷酸（FBP）的結(jié)合，模擬饑餓和熱量限制（間歇性禁食、辟谷）的效果，特異性激活溶酶體AMPK。

小鼠模型研究顯示，Aldometanib（辟谷精）不僅能夠促進(jìn)代謝健康、減輕肥胖和脂肪肝，還能延長壽命和健康壽命， 延緩衰老。

AMPK的活性與葡萄糖的細(xì)胞利用率呈負(fù)相關(guān)。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平較低時，糖酵解酶醛縮酶（Aldolase）不與果糖-1,6-二磷酸（FBP）結(jié)合，而是發(fā)出信號激活溶酶體中的AMPK。

因此，如果通過抑制劑來阻斷醛縮酶（Aldolase）與果糖-1,6-二磷酸（FBP）的結(jié)合，模擬饑餓和熱量限制（間歇性禁食、辟谷）的效果，就可以特異性激活溶酶體AMPK，從而有益于機(jī)體代謝健康。

在這項(xiàng)研究中，林圣彩團(tuán)隊和鄧賢明團(tuán)隊合作，篩選出了一種醛縮酶（Aldolase）小分子抑制劑——Aldometanib，它能夠阻斷醛縮酶與FBP結(jié)合，激活溶酶體AMPK，從而模擬葡萄糖饑餓的細(xì)胞狀態(tài)。

Aldometanib的分子結(jié)構(gòu)

研究團(tuán)隊在動物模型中驗(yàn)證了Aldometanib的效果，他們發(fā)現(xiàn)，Aldometanib可在雄性小鼠中誘導(dǎo)獨(dú)立于胰島素途徑的降血糖作用，而不會引起低血糖。此外，Aldometanib還能減輕肥胖雄性小鼠的脂肪肝和非酒精性脂肪肝。

研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，長期服用Aldometanib延長了秀麗隱桿線蟲和小鼠的壽命，而且沒有觀察到其他像其他AMPK激活劑帶來的心肌肥大的副作用。

Aldometanib延長了小鼠壽命

該研究還發(fā)現(xiàn)，長期服用Aldometanib能夠提高小鼠的跑步距離、增加肌肉細(xì)胞NAD+水平，增加小鼠握力，這表明，Aldometanib發(fā)揮了抗衰老作用，不僅延長了小鼠的壽命，還通過增加小鼠的運(yùn)動能力、肌肉力量來延長了小鼠的健康壽命。

Aldometanib能夠提高小鼠的跑步距離、增加肌肉細(xì)胞NAD+水平，增加小鼠握力

總的來說，該研究開發(fā)的AMPK激活劑Aldometanib（辟谷精），能夠通過模擬饑餓和熱量限制（間歇性禁食、辟谷）狀態(tài)來激活A(yù)MPK，而且這一激活方式是通過作用于醛縮酶（Aldolase）來實(shí)現(xiàn)的對AMPK的間接激活，避免了全面激活A(yù)MPK帶來的潛在副作用。研究團(tuán)隊在小鼠模型上證明了Aldometanib（辟谷精）能夠發(fā)揮降低血糖、治療脂肪肝等代謝疾病，以及延長壽命、減緩衰老等作用。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00640-7

本文轉(zhuǎn)載自公眾號“生物世界”

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原標(biāo)題：《【科技前沿】既促進(jìn)健康、又能延長壽命，林圣彩院士開發(fā)模擬饑餓/禁食的新型AMPK抑制劑》