眾所周知，腫瘤消耗葡萄糖的速度很快。早在1922年，德國(guó)生理學(xué)家、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Otto Warburg就提出，癌細(xì)胞快速擴(kuò)張時(shí)會(huì)大量消耗葡萄糖，但是與氧化磷酸化這種正常的產(chǎn)能方式相比，癌細(xì)胞選擇的卻是更“低效”的糖酵解形式，導(dǎo)致大量的葡萄糖能源被浪費(fèi)。這一假說后來(lái)成為癌癥代謝領(lǐng)域的經(jīng)典理論。

然而，最近 美國(guó)范德堡大學(xué) 的研究人員帶來(lái)的一項(xiàng)報(bào)告卻顛覆了這個(gè)百年來(lái)被人們奉為圭臬的理論。他們發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞實(shí)際上是背上了“敗家”的“黑鍋”，真正大量消耗葡萄糖的其實(shí)是腫瘤微環(huán)境中的非癌細(xì)胞，谷氨酰胺才是癌細(xì)胞攝入最高的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源。這項(xiàng)報(bào)告以 Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment 為 題發(fā)表在4月7日的 《Nature》上。
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03442-1氟代脫氧葡萄糖 （18F-FDG/FDG）是21世紀(jì)最重要的影像學(xué)檢查PET/CT最常用的顯像劑，能夠準(zhǔn)確反映體內(nèi)器官/組織的葡萄糖代謝水平。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，研究人員首先使用18F-FDG PET探測(cè)了結(jié)直腸癌、腎癌和乳腺癌等不同腫瘤小鼠模型中的葡萄糖消耗情況，從而量化腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞群對(duì)葡萄糖的攝入。結(jié)果令人驚訝，葡萄糖優(yōu)先被分配給了浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞，而非癌細(xì)胞。
葡萄糖優(yōu)先被分配給免疫細(xì)胞而不是癌細(xì)胞微珠細(xì)胞分離分析顯示，與癌細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞相比，CD11B+髓樣細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的FDG攝取能力。細(xì)胞外通量分析顯示，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM，一種免疫細(xì)胞）以及單核樣髓原抑制細(xì)胞（M-MDSCs）消耗的葡萄糖量最多，并始終保持著強(qiáng)大的葡萄糖代謝活性。
骨髓細(xì)胞比癌細(xì)胞吸收更多的葡萄糖哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1 (mTORC1)信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)最主要的能量感受器。在這項(xiàng)研究中，研究人員觀察到，骨髓細(xì)胞具有比癌細(xì)胞更高的磷酸化核糖體蛋白S6（pS6）水平，并且mTORC1通路的活性升高。這是否意味著，mTORC1可能在腫瘤微環(huán)境的葡萄糖攝取中發(fā)揮著作用呢？為了解開謎題，研究人員連續(xù)4天對(duì)MC38腫瘤小鼠施用雷帕霉素，盡管處理后的小鼠在腫瘤大小、腫瘤微環(huán)境內(nèi)葡萄糖和谷氨酰胺濃度等方面保持不變，但是pS6水平、T細(xì)胞浸潤(rùn)、癌細(xì)胞和T細(xì)胞中的細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki67水平明顯降低，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞也顯著變小，說明mTORC1在腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)著葡萄糖代謝。不僅如此，研究人員還發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺和脂質(zhì)以癌細(xì)胞消耗為主，并且mTORC1驅(qū)動(dòng)的谷氨酰胺攝取過程可能會(huì)抑制癌細(xì)胞中糖酵解相關(guān)基因的表達(dá)和葡萄糖代謝。當(dāng)谷氨酰胺攝入受限時(shí)，腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞會(huì)增加對(duì)葡萄糖的消耗。
癌細(xì)胞攝取谷氨酰胺和脂質(zhì)，抑制谷氨酰胺的攝取將增加癌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的消耗
該報(bào)告的主要作者之一、醫(yī)學(xué)博士Matthew Z. Madden說：“多年來(lái)，醫(yī)學(xué)界一直認(rèn)為是癌細(xì)胞更能掠奪葡萄糖，從而導(dǎo)致免疫細(xì)胞因缺乏能量而‘失職’。然而我們的研究顛覆了這一觀點(diǎn)。不存在哪一類細(xì)胞攝入不足的情況，它們都在按程序攝取不同的營(yíng)養(yǎng)素，谷氨酰胺和脂肪酸被分配給癌細(xì)胞，而葡萄糖則優(yōu)先提供給免疫細(xì)胞。”總之，這項(xiàng)研究揭示了腫瘤微環(huán)境內(nèi)不同細(xì)胞群的營(yíng)養(yǎng)攝取程序，這將有助于研究人員了解不同患者對(duì)癌癥治療的反應(yīng)，并推動(dòng)靶向特定類型細(xì)胞的新型癌癥療法的問世。

關(guān)鍵詞:

Nature,谷氨酰胺,雷帕霉素,癌細(xì)胞,葡萄糖,代謝

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