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安全性評價研究中心指導原則預防用生物制品臨床前安全性評價技術(shù)審評一般原則

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月28日 22:12

一、概述

預防用生物制品（以下簡稱疫苗）系指含有抗原、能夠誘導人體產(chǎn)生特異性主動免疫的制劑，它可以保護機體免受感染原、毒素，以及感染原引起的抗原性物質(zhì)的損傷。

疫苗的安全性評價貫穿非臨床試驗、臨床試驗和上市后評價。它包括對原輔材料、生產(chǎn)工藝和過程的控制、理化性質(zhì)和生物學性質(zhì)的檢定、動物安全性評價、臨床安全性評價以及上市后不良反應監(jiān)測等一系列過程。本文適用于疫苗的臨床前動物安全性評價。

臨床前動物安全性評價的主要目的系通過相關(guān)動物來考察疫苗的安全性，包括對免疫器官和其它毒性靶器官的影響、毒性的可逆性，以及與臨床相關(guān)的參數(shù)，預測其在大規(guī)模人群中使用時可能出現(xiàn)的不良反應，降低臨床試驗受試者和臨床使用者承擔的風險，并為臨床試驗方案的制訂提供依據(jù)。

疫苗可能導致的毒性反應主要包括：制品成分本身作為毒性物質(zhì)對機體的直接損傷、誘導免疫系統(tǒng)引起的與免疫相關(guān)的毒性，以及污染物和殘余雜質(zhì)引起的毒性。由于疫苗系通過誘導免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體及/或效應 T 細胞發(fā)揮作用，因此其最主要的潛在毒性來自與免疫系統(tǒng)相關(guān)的毒性，常規(guī)藥物安全性評價的方法并不完全適用于疫苗。

本文僅代表目前對疫苗安全性評價的基本認識，其中的內(nèi)容并不完全是注冊申請人進行開發(fā)時必須完成的內(nèi)容，僅作為技術(shù)審評的一般原則。

二、適用范圍

本文適用于創(chuàng)新的滅活疫苗、減毒活疫苗、純化疫苗、重組 DNA技術(shù)制備的抗原疫苗、結(jié)合疫苗、合成肽疫苗，以及使用新佐劑的疫苗的動物安全性評價研究。

有關(guān) DNA 疫苗和病毒載體疫苗的動物安全性評價請參見國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《預防用 DNA 疫苗臨床前研究技術(shù)指導原則》和《預防用以病毒為載體的活疫苗制劑的技術(shù)指導原則》。

已上市疫苗組成的聯(lián)合疫苗或改變毒種、制備工藝、給藥途徑、給藥系統(tǒng)、處方等疫苗的臨床前安全性評價，應在本文和相關(guān)指導原則的基礎(chǔ)上靈活掌握。

《中國藥典三部》中規(guī)定的有關(guān)疫苗安全性研究的內(nèi)容，本文不再贅述。

三、試驗設(shè)計中的重點問題

（一）相關(guān)動物

應選用相關(guān)種屬或品系的動物進行疫苗臨床前安全性評價。理想的相關(guān)動物應符合以下條件：①對疫苗預防的感染原或毒素敏感；②免疫系統(tǒng)與人體相近，接種后產(chǎn)生與人體相同或相近的免疫應答；③對制品成分本身的固有毒性敏感；④已有大量歷史對照數(shù)據(jù)，根據(jù)歷史對照數(shù)據(jù)可以判斷試驗中出現(xiàn)的異常是動物散在的自發(fā)病變或與疫苗有關(guān)的毒性反應。由于尚不清楚幼年動物免疫器官的發(fā)育狀態(tài)，及其與嬰兒或兒童之間的相關(guān)性或差別，因此目前不推薦僅采用幼年動物進行擬用于嬰兒和兒童的疫苗的毒理學研究。疫苗臨床前安全性評價中，動物種屬或品系的選擇應具有合理和科學的依據(jù)。

（二）免疫毒性

疫苗的免疫毒性是臨床前研究關(guān)注的重點，主要包括超敏反應、自身免疫等。在毒理學試驗中若發(fā)現(xiàn)疫苗對免疫系統(tǒng)（免疫器官，免疫組織及免疫細胞）有影響，應有針對性地進行有關(guān)免疫功能、免疫病理學等方面的研究。

疫苗抗原表位與宿主分子之間的相似性可能導致宿主的自身免疫，自身免疫的病理學后果包括直接的組織損傷、激活補體的免疫復合物沉積，或?qū)Π衅鞴俟δ艿拇碳ぷ饔玫?。由于目前動物試驗尚無法準確預測外來物質(zhì)引起的人體自身免疫性疾病，因此在疫苗的前期開發(fā)時，應盡量從理論上避免疫苗引起人體自身免疫的可能性。

（三）具體問題具體分析

考慮到疫苗的自身特點，以及目前免疫毒理學研究和臨床前動物試驗的局限性，疫苗的臨床前動物安全性評價應在藥物安全性評價的普遍規(guī)律的基礎(chǔ)上，遵循“具體問題具體分析”的原則。影響臨床前安全性評價的因素主要包括：疫苗的結(jié)構(gòu)特點和作用機制、理論上存在的不安全因素、不同種系的動物與人體免疫系統(tǒng)之間的相關(guān)性、臨床適應癥和臨床接種人群、接種途徑、接種方案，以及同類疫苗在國內(nèi)或國外的臨床使用情況。不同的疫苗應針對其不同的特點進行試驗設(shè)計。

疫苗是否需要進行臨床前動物安全性評價，以及如何進行臨床前動物安全性評價均應具有合理和科學的依據(jù)。

四、研究內(nèi)容

本文重點闡述與疫苗特點有關(guān)的臨床前安全性評價研究內(nèi)容，其中試驗動物和受試物的質(zhì)量控制，接種途徑、動物數(shù)量和性別的確定等內(nèi)容與化學藥品基本相同，可參考相關(guān)化學藥品臨床前安全性研究技術(shù)指導原則。

（一）長期毒性試驗

長期毒性試驗設(shè)計的原則是盡量模擬人體的臨床接種效果，該試驗可以單獨進行，也可以結(jié)合免疫原性試驗同時進行。

1、動物選擇

至少選擇一種相關(guān)動物進行長期毒性試驗。

2、接種劑量

接種劑量原則上應使疫苗在動物體內(nèi)達到最佳的免疫應答。可以通過免疫原性試驗篩選出誘導動物產(chǎn)生最佳免疫應答的劑量，并以此劑量來進行長期毒性試驗；也可以直接采用臨床試驗中擬用的高劑量

（按人份計）進行長期毒性試驗。一些小型動物由于給藥體積的限制，接種劑量難以達到臨床劑量，此時建議使用同途徑多點給藥的方式進行試驗。某些情況下，疫苗中佐劑的存在會導致動物產(chǎn)生嚴重的炎癥反應，此時可適當降低接種劑量。改變處方可能改變接種機體對抗原的應答，在研究時不宜為提高抗原濃度等目的改變疫苗的處方。另外，由于免疫應答和體表面積之間關(guān)系并不明確，所以不推薦使用體表面積折算疫苗的接種劑量。

3、接種次數(shù)

建議至少比臨床擬定的接種次數(shù)多一次。

4、接種頻率

疫苗的動物長期毒性試驗不需要每日給藥。暴露間隔一般應根據(jù)動物的免疫應答而確定。由于動物一般在一次接種 2-3 周后抗體形成達到穩(wěn)定期，因此長期毒性試驗一般采取 2~3 周的暴露間隔。

5、觀測指標

疫苗長期毒性試驗的觀測指標通常包括：動物外觀體征、行為活動、體溫、局部刺激性、腺體分泌、糞便性狀、攝食量、體重、血液學和血液生化學指標（如白細胞分類及絕對和相對計數(shù)、白蛋白/球蛋白比例、血清酶等）、大體解剖和組織病理學檢查等。與免疫細胞、組織和器官有關(guān)的指標是觀測的重點。組織病理學檢查至少應包括：注射局部和注射局部附近的引流淋巴結(jié)、胸腺、脾臟、骨髓、派氏集合淋巴結(jié)或支氣管伴隨的淋巴結(jié)；腦、肝臟、腎臟、生殖系統(tǒng)等重要器官；以及可能受到特殊接種途徑影響的器官對疫苗產(chǎn)生免疫應答是選擇試驗動物的最低要求，因此疫苗長期試驗應同時考察免疫原性，以助于判斷試驗動物的選擇。如果以上指標提示疫苗可能存在某些安全性方面的問題，或疫苗在理論上存在某種安全性方面的擔心（如引起超敏反應、自身免疫性疾病病，或特殊污染物、雜質(zhì)具有潛在毒性等），則應根據(jù)“具體問題具體分析”的原則，考察特定的觀測指標，進行進一步的毒理學研究。

6、觀測時間

長期毒性試驗應在接種過程中和恢復期對毒理學指標進行觀測。一般在首次接種和末次接種后1~3 天，以及末次接種 2-3 周后進行血液學和血液生化學指標的觀測；在末次接種及末次接種 2-3 周后進行大體解剖和組織病理學檢查。

（二）急性毒性試驗

由于疫苗的接種劑量和接種頻率通常較低，對機體產(chǎn)生直接損傷的可能性并不大，通常情況下，采用一種動物（不一定是相關(guān)動物）進行的急性毒性試驗就能夠反映出疫苗對機體的直接損傷，為臨床使用提供安全范圍參考。急性毒性試驗的具體內(nèi)容可參考相應化學藥品研究技術(shù)指導原則。

（三）局部刺激性試驗

應重點觀察疫苗的局部刺激性，疫苗的局部刺激性試驗應根據(jù)臨床擬用給藥途徑進行。本試驗可單獨進行，也可結(jié)合長期試驗進行。具體試驗內(nèi)容可參見相關(guān)化學藥品研究技術(shù)指導原則。

（四）過敏試驗

由于疫苗在臨床上很可能引起超敏反應，因此應在臨床前完成常規(guī)豚鼠主動過敏試驗。豚鼠主動過敏試驗內(nèi)容可參見相關(guān)化學藥品研究技術(shù)指導則。

鼓勵在臨床前進行其它動物試驗，預測疫苗在臨床上可能引起的超敏反應。

（五）生殖毒性試驗

擬用于兒童的疫苗一般不用進行生殖毒性試驗。擬用于妊娠婦女的疫苗必須進行生殖毒性試驗。除非有證據(jù)顯示疫苗在臨床上不存在生殖毒性方面的擔憂，擬用于可能妊娠婦女的疫苗應考慮進行生殖毒性試驗。

由于疫苗誘導的免疫應答主要可能影響胚胎或新生兒的發(fā)育，因此其生殖毒性試驗研究一般僅考察疫苗對動物胚胎和幼仔發(fā)育的影響。疫苗的生殖毒性試驗應選用敏感動物。由于試驗動物的妊娠周期通常較短，為使動物在整個妊娠期間充分暴露，一般需在交配前接種。接種間隔一般應根據(jù)動物的免疫應答而確定，必要時應在妊娠期間進行加強免疫，以維持妊娠期間疫苗誘導的最佳免疫應答。試驗觀測指標至少應包括活胎數(shù)、吸收胎數(shù)、流產(chǎn)數(shù)、胎體重量和形態(tài)學檢查，以及幼仔斷乳前的生存率、體重和體重增長等。必要時，生殖毒性試驗還應考察臍帶或胚胎血液中的抗體水平，以確定胚胎的抗體暴露水平。

（六）其它特殊考慮

1．免疫原性試驗和保護力試驗

免疫原性試驗考察疫苗在動物體內(nèi)引起與人體相關(guān)的體液免疫或細胞免疫應答。體液免疫試驗主要測定動物血清中和抗體效價。必要時，疫苗在臨床前還應進行其它與免疫應答有關(guān)的研究。在可能的情況下，還應在動物體內(nèi)進行疫苗的保護力試驗，以反映疫苗的保護作用。臨床前動物免疫原性試驗不僅可以為疫苗進入臨床試驗提供支持，而且可以為安全性評價試驗方案的設(shè)計（包括試驗動物的選擇、接種的劑量、途徑、頻率等）和臨床試驗方案的制訂提供參考和依據(jù)。

2. 佐劑

佐劑屬非特異性免疫增強劑，當其與抗原一起注射或預先注入機體時，可增強機體對抗原的免疫應答或改變免疫應答的類型。佐劑一般通過增加抗原在體內(nèi)的潴留時間、增強機體對抗原的處理和提呈能力或刺激淋巴細胞增殖分化發(fā)揮作用。佐劑的活性受多種因素影響，同一佐劑與不同抗原聯(lián)合使用時可能獲得完全不同的免疫應答。

對于尚未在國內(nèi)上市銷售、缺少毒理學數(shù)據(jù)的佐劑，為了解其自身的性質(zhì)，建議進行單獨的常規(guī)急性毒性試驗、一般藥理學試驗、28天的長期毒性試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、局部刺激性試驗，以及免疫毒理方面的研究，必要時應考察佐劑組織分布方面的特性。對于蛋白類佐劑，研究時應考慮到佐劑的種屬特異性。

使用佐劑的疫苗需在長期毒性試驗、免疫原性試驗和保護力試驗中設(shè)立模擬疫苗（即沒有抗原，但制備工藝一致的制品）對照組。

3．其它

疫苗通常不需要進行一般藥理學試驗、遺傳毒性試驗、致癌性試驗和常規(guī)的藥代動力學研究。但某些特殊疫苗應進行組織分布的研究。疫苗的組織分布研究，除考察主要組織臟器外，還應考察注射局部和注射局部附近的引流淋巴結(jié)，以反應疫苗的局部滯留特點。

五、結(jié)語

疫苗臨床前安全性評價是以科學為基礎(chǔ)的、具有內(nèi)在邏輯關(guān)系的、漸進的研究過程，試驗動物的選擇和試驗設(shè)計的科學性在很大程度上決定了臨床前安全性評價的價值。

雖然科學的臨床前安全性評價能夠為疫苗的臨床試驗和使用提供大量的信息，但由于動物的感染和免疫應答過程不可能與人體完全相同，因此動物試驗在反映臨床安全性時必然存在局限性。但從藥物評價的角度出發(fā)，臨床前安全性評價中動物出現(xiàn)的任何毒性反應在臨床試驗中都必須得到充分的重視。

六、參考文獻

（1） WHO Guidelines on Preclinica Evaluation of Vaccines. 2003.

（2） U.S. Department of Health & Human Services, FDA Office of Women’s Health and CBER: Workshop on Non-clinical Safety Evaluation of Preventive Vaccines: Recent Advances and Regulatory Considerations (Proceedings) . 2002.

（3）EMEA: Note for Guidance on Preclinical Pharmacological

and Toxicological Testing of Vaccines. 1997

（4）ICH S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-derived Pharmaceuticals. 1997

（5）FDA: Considerations for Reproductive Toxicity Studies for Preventive Vaccines for Infectious Disease Indications(Draft). 2000.

（6）FDA: Immunotoxicology Evaluation of Investigational New Drug. 2002.

（7）Francois Verdier Non-clinical vaccine safety assess-ment, Toxicology， 2002：174，37–43

（8）EMEA Concept Paper: Note for Guidance on Requirements for the Evaluation of New Adjuvants in Vaccines. 2002.

七、起草說明

近年來，隨著新疫苗、新佐劑和新給藥系統(tǒng)的不斷產(chǎn)生，以及疫苗接種人群日益擴大，疫苗的安全性逐漸成為一個日漸重要的問題。創(chuàng)新性疫苗進行臨床前安全性評價現(xiàn)已成為國際上的共識。世界衛(wèi)生組織（WHO）和歐盟藥品管理機構(gòu)（EMEA）均已頒布了關(guān)于疫苗臨床前或非臨床評價的技術(shù)指導原則，WHO在相關(guān)指導原則中指出：臨床前試驗是疫苗從實驗室研究過渡到臨床試驗的先決條件，它包括產(chǎn)品性質(zhì)研究、免疫原性驗證研究和動物安全性研究。美國食品藥品管理局（FDA）目前也在籌備起草疫苗臨床前評價的相關(guān)指導原則。

2002年底之前，國內(nèi)藥品注冊法規(guī)并沒有要求預防用生物制品（疫苗）進行臨床前安全性評價。2002年底國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥品注冊管理辦法》（試行）首次明確提出“根據(jù)疫苗的使用人群、疫苗特點、接種劑量、免疫毒性等，提供有關(guān)的毒性試驗研究資料”。

疫苗（尤其是創(chuàng)新性疫苗）為什么要進行臨床前安全性評價？其原因主要基于以下幾點：

1 首先，從新藥研究和開發(fā)的角度，疫苗作為一類特殊的藥品，在從試驗室研究階段到臨床試驗階段的開發(fā)過程中，通過動物試驗來考察其安全性，為臨床試驗提供安全性方面的信息，符合新藥開發(fā)的一般規(guī)律。目前大部分疫苗開發(fā)過程中臨床前安全性評價的缺失，更多的是一種“仿制”開發(fā)思路的體現(xiàn)。對于創(chuàng)新性疫苗而言，這種開發(fā)模式在科學性上有失嚴謹。

2 由于大部分疫苗的使用人群是健康人群，尤其是健康兒童，因此從藥物評價的角度出發(fā)，對于疫苗安全性方面的要求應高于一般治療性藥物。在臨床前研究階段缺少安全性評價，可能會為健康受試者，尤其是健康兒童受試者帶來未預見的風險。

3 隨著生物技術(shù)和免疫學的發(fā)展，疫苗的開發(fā)水平不斷提高，除傳統(tǒng)的減毒、滅活疫苗外，亞單位疫苗、糖蛋白結(jié)合疫苗，以及重組蛋白疫苗、DNA疫苗和病毒載體疫苗不斷涌現(xiàn)。這些疫苗由于其自身制備工藝的特點，與傳統(tǒng)疫苗相比，可能帶來額外的安全性方面的擔憂。

4 此外，回顧現(xiàn)有疫苗的臨床使用情況，疫苗并不僅僅引起過敏、局部疼痛或發(fā)熱等使用人群可以接受的不良反應。國外研究報道，Lyme疫苗可能引起自身免疫性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，流感疫苗可能與Guillain-Barré癥有關(guān)?；谝陨峡紤]，為降低臨床受試者的風險，在新疫苗的開發(fā)過程中，對疫苗進行臨床前安全性評價十分必要。

（二）指導原則起草的指導思想和一般原則

由于長期以來國內(nèi)在疫苗臨床前安全性評價方面的工作開展不多，藥品注冊管理部門和大多數(shù)疫苗研制生產(chǎn)單位對如何進行預防用生物制品的毒理學研究缺少明確的思路。本指導原則力求能夠在這方面為藥品評價部門和疫苗研制生產(chǎn)單位提供原則性的技術(shù)參考，以助于有效發(fā)揮臨床前安全性評價的作用，合理地降低疫苗臨床受試者和上市后使用者承擔的風險。

本指導原則在起草過程中參考了 WHO、FDA 和 EMEA 的相關(guān)疫苗臨床前安全性評價技術(shù)指導原則和文獻，大量借鑒了其中的科學內(nèi)涵，同時也考慮到國內(nèi)對于疫苗臨床前安全性評價的認識水平，以及現(xiàn)實的評價和研究水平，以期本指導原則能夠最大程度地符合中國的目前的國情條件。

一篇指導原則不可能適用于所有的新藥的所有情況，本指導原則亦然。本指導原則僅代表藥品審評中心目前對于疫苗臨床前安全性評價的基本認識，它具有原則性，但這種原則性并不是僵化的。每種疫苗都具有自身的特點，指導原則不是疫苗研制、生產(chǎn)單位都必須遵守的“八股格式”，疫苗研制和生產(chǎn)單位應將“以科學為基礎(chǔ)和具體問題具體分析”作為疫苗開發(fā)的基本思路，這也是本指導原則起草過程中一貫堅持的基本原則。

（三）與其它指導原則的關(guān)聯(lián)性及適用范圍

本指導原則適用于預防用滅活疫苗、減毒活疫苗、純化疫苗、重組 DNA 技術(shù)制備的抗原疫苗、結(jié)合疫苗、合成肽疫苗，以及使用新佐劑的疫苗的臨床前動物安全性評價，但不涉及治療性疫苗的有關(guān)內(nèi)容。另外，有關(guān) DNA 疫苗和病毒載體疫苗的動物安全性評價請參見國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《預防用 DNA 疫苗臨床前研究技術(shù)指導原則》和《預防用以病毒為載體的活疫苗制劑的技術(shù)指導原則》。

（四）內(nèi)容設(shè)置的說明

本指導原則在內(nèi)容上主要分為概述、適用范圍、試驗設(shè)計中需考慮的重要問題、研究內(nèi)容、其它特殊考慮及結(jié)語等幾個主要部分。“概述部分”主要闡述有關(guān)的概念、疫苗臨床前安全性評價的目的以及起草本指導原則的目的和基本思路等內(nèi)容?！霸囼炘O(shè)計中需考慮的重要問題”部分是針對相關(guān)動物、免疫毒性這兩個試驗設(shè)計中最重要的因素的闡述，并同時明確提出了“具體問題具體分析”的審評和研發(fā)的基本原則。“研究內(nèi)容”部分是對于每個安全性研究項目的相對詳細的論述?！捌渌厥饪紤]”則闡述與安全性評價密切相關(guān)的免疫原性研究和有關(guān)佐劑的內(nèi)容。

本指導原則在撰寫過程中，一方面重點突出了預防用生物制品的臨床前安全性評價的特點，適當省略了與化學藥品和一般治療用生物制品的相同之處；另一方面，也盡量體現(xiàn)藥品審評工作的理念和重點關(guān)注的問題，希望能夠?qū)鴥?nèi)創(chuàng)新性疫苗的開發(fā)能夠有所幫助。

（五）有關(guān)數(shù)據(jù)和資料來源的說明

本指導原則起草過程中最主要的信息來源包括：Recent Advances and Regulatory Considerations (US，2002) ，WHO Guidelines on Preclinical Evaluation of Vaccine (WHO，2003)，Note for Guidance on Preclinical Pharmacological and Toxicological Testing of Vaccines（EMEA，1997）, 以及 Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology derived Pharmaceuticals（ICHS6，1997）。

（六）有關(guān)重要問題的討論過程及結(jié)果

1 指導原則的整體結(jié)構(gòu)框架

指導原則的整體結(jié)構(gòu)框架經(jīng)過討論后，部分內(nèi)容進行了合并調(diào)整，目前認為現(xiàn)在的結(jié)構(gòu)較為合理。

2 動物種系的選擇

部分專家認為除指導原則中闡述的一般規(guī)律外，應該考慮部分疫苗的動物毒理試驗需要使用幼年動物。但考慮到目前尚不清楚幼年動物免疫器官的發(fā)育狀態(tài)，及其與嬰兒或兒童之間的差別，因此目前不推薦僅采用幼年動物進行毒理學研究。

3 臨床前安全性評價的劑量

經(jīng)討論認為，對于敏感動物，疫苗在一定劑量范圍內(nèi)存在量效關(guān)系，低于最低有效量，則不產(chǎn)生抗體，高于最高有效量，則出現(xiàn)免疫抑制。因此有必要首先通過免疫原性試驗篩選出有效的劑量范圍，分別或同時以人用接種劑量和動物最高有效接種劑量進行毒理試驗。

4 佐劑的安全性評價

曾有觀點認為新佐劑應該象新輔料一樣進行完整的毒理學研究，經(jīng)討論認為，佐劑與輔料的作用原理不同，考察佐劑的藥代動力學過程和組織分布對佐劑的實際應用作用不明顯。

5 豚鼠過敏試驗

盡管目前用豚鼠過敏試驗的結(jié)果與臨床的相關(guān)性并不很好，但經(jīng)討論認為這個試驗至少對部分疫苗可以起到一定的提示作用，因此應將豚鼠過敏試驗列入指導原則中。

（七）有爭議待解決問題的介紹及目前的基本認識和思路

在本指導原則的起草和討論過程中，疫苗應在何種情況下進行生殖毒性試驗問題引起了較大的爭議。

FDA、EMEA 及 WHO 對疫苗的生殖毒性研究要求非常嚴格，認為凡接種人群包括孕婦和有懷孕可能婦女的疫苗均應進行生殖毒性研究。

經(jīng)專家討論認為針對孕婦的疫苗需要進行生殖毒性試驗。但對于其它使用范圍的疫苗，產(chǎn)生了很大的分歧。一種觀點認為動物致畸試驗非常復雜，而且動物試驗結(jié)果陰性，不能代表孕婦使用一定安全；以往的疫苗沒有進行類似研究，到目前為止臨床上也沒有出現(xiàn)嚴重的后果。另一種觀點則認為目前用于腫瘤的疫苗都進行了有關(guān)的研究，預防用疫苗的使用者是健康人，對于健康人而言，生殖毒性是不能容忍的；雖然到目前為止尚未發(fā)現(xiàn)疫苗產(chǎn)生嚴重的與生殖毒性有關(guān)的不良反應，但不能保證下一個疫苗不具有生殖毒性。如果不進行生殖毒性試驗，注冊申請人和受試者都將承擔巨大風險。

目前，本指導原則提出“擬用于兒童的疫苗一般不用進行生殖毒性試驗。擬用于妊娠婦女的疫苗必須進行生殖毒性試驗。除非有證據(jù)顯示疫苗在臨床上不存在生殖毒性方面的擔憂，擬用于可能妊娠婦女的疫苗應考慮進行生殖毒性試驗?！?nbsp;

總之，預防用生物制品的臨床前安全性評價是一項嶄新的課題，許多工作仍不成熟，處在探索階段。希望藥品審評部門和疫苗研制生產(chǎn)單位能夠充分認識疫苗臨床前安全性評價的重要意義，結(jié)合研究開發(fā)的實踐，不斷進行這方面工作的探索和創(chuàng)新，使相關(guān)的工作更加科學和完善。

八、著者

預防用生物制品臨床前安全性評價技術(shù)審評一般原則課題研究組。

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