1997年，世界衛(wèi)生組織首次將肥胖定義為疾病。2003年，在衛(wèi)生部發(fā)布的《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》中，肥胖也被列為一種疾病。

肥胖既是一個獨立的疾病，又是心腦血管疾病、癌癥、糖尿病等慢性病的重要誘因，被世界衛(wèi)生組織列為威脅人類健康的十大疾病之一。

超重/肥胖是一種病，是否有藥物可以治療？

上海仁會生物制藥股份有限公司（簡稱“仁會生物”），其已上市的糖尿病GLP-1類藥物誼生泰，在降糖的同時有良好的減重效果。該公司正在研發(fā)的超重/肥胖癥藥物BEM-014，更是有望成為中國第一個獲批的創(chuàng)新減重藥物。

1類創(chuàng)新藥，零的突破

仁會生物成立于1999年，是一家專注于內(nèi)分泌、心血管及腫瘤治療領(lǐng)域內(nèi)創(chuàng)新生物藥自主研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的高新技術(shù)企業(yè)。

2016年12月，公司獲批上市了中國糖尿病領(lǐng)域內(nèi)的第一個創(chuàng)新藥，是全球首個且唯一的全人源GLP-1類藥物，國家1類新藥——貝那魯肽注射液（商品名誼生泰）。據(jù)藥渡數(shù)據(jù)等第三方數(shù)據(jù)庫顯示，自2001年以來，由我國本土企業(yè)自主研發(fā)并經(jīng)食藥監(jiān)總局批準(zhǔn)上市的“中國1類”大分子生物藥，僅有23個。

GLP-1即腸促胰島素激素，1986年，人們發(fā)現(xiàn)2型糖尿病（原名成人發(fā)病型糖尿?。┗颊吣c促胰素作用減退，這提示腸促胰素系統(tǒng)異?？赡苁?型糖尿病的發(fā)病機(jī)制之一。

根據(jù)分子結(jié)構(gòu)特點，GLP-1受體激動劑可分為：第一類是基于蜥蜴源多肽exendin-4結(jié)構(gòu)，由人工合成，其氨基酸序列與人GLP-1同源性較低；第二類是基于人體GLP-1結(jié)構(gòu)，通過對人體GLP-1分子結(jié)構(gòu)局部修飾加工而成，與人體GLP-1氨基酸序列同源性較高。目前與人體GLP-1氨基酸序列完全相同的已上市GLP-1受體激動劑僅有貝那魯肽（誼生泰）。

誼生泰，通用名貝那魯肽注射液，是由高效表達(dá)貝那魯肽（人胰高血糖素類多肽-1（7-36））基因的大腸桿菌，經(jīng)過發(fā)酵、分離和高度純化后獲得的貝那魯肽制成的注射液。

誼生泰主要特征在于“餐時、全同源”的生理性作用機(jī)制，誼生泰在降低餐后血糖方面與其他藥物相比藥效和安全性具有優(yōu)勢。

與短效GLP-1 受體激動劑艾塞那肽相比，誼生泰可在每日三餐前給藥，可良好控制三餐后血糖，艾塞那肽早晚餐前給藥，可控制早晚餐餐后血糖，午餐不給藥則難以控制午餐的餐后血糖。

在糖尿病治療中最重要的安全性問題是低血糖風(fēng)險。在低血糖風(fēng)險方面，胰島素類、磺脲類和格列奈類均會不同程度地導(dǎo)致低血糖。由于誼生泰葡萄糖濃度依賴性的降糖機(jī)理，使其更不易發(fā)生低血糖，臨床試驗中其低血糖發(fā)生率與安慰劑組無統(tǒng)計學(xué)差異。

在多項上市后的真實世界觀察中，誼生泰還在餐后血糖高、糖尿病合并肥胖和糖尿病合并多種并發(fā)癥的患者中具有競爭優(yōu)勢。從患者需求方面來看，誼生泰是一款在降糖同時具有減重、潛在綜合獲益的餐后降糖藥物。

根據(jù)國際國內(nèi)的指南和共識可知，2型糖尿病合并超重肥胖患者的用藥有特殊需求，主要有兩點：1)選擇降糖藥時，要優(yōu)選有減重作用的降糖藥；2)對于體重控制不理想者，需加用安全性良好的減肥藥，且減肥藥的效果要達(dá)到3個月>5%（或6個月>5%）。

橫向比較，降糖效果好、減重且效果明確、降低內(nèi)臟脂肪且程度更好的藥物為GLP-1類。而GLP-1類中，又僅有誼生泰系全人源，可以每日三餐前用藥。

2018年，10月5日，《ADA/EASD 2型糖尿?。═2DM）高血糖管理共識報告》在第54屆EASD年會上發(fā)布，該報告推薦，一般情況下GLP-1RA應(yīng)作為首選的注射藥物?？梢灶A(yù)期，GLP-1類在糖尿病藥物治療領(lǐng)域中的地位進(jìn)一步提升。

BEM-014，可能是超重/肥胖癥治療顛覆性藥物

目前，貝那魯肽減重療效比較明確，與減重適應(yīng)癥唯一GLP-1類藥物利拉魯肽（但未在中國上市）相比，貝那魯肽優(yōu)勢顯著。

在此基礎(chǔ)上，仁會生物自主研發(fā)治療肥胖癥的創(chuàng)新藥BEM-014，其為貝那魯肽在超重/肥胖治療領(lǐng)域的新增適應(yīng)癥。BEM-014與GLP-1受體結(jié)合，主要通過調(diào)節(jié)食欲中樞、增強(qiáng)飽腹感、延緩胃排空等機(jī)制改善患者的飲食生活習(xí)慣，減少能量攝入，從而實現(xiàn)降低體重、改善血脂等療效。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了5款肥胖癥長期治療藥物，均用于成人治療。這5種減重藥物表現(xiàn)出不同程度的體重降低效果，可使體重較基線下降3%-7%，其中芬特明托吡酯復(fù)方制劑減重效果最顯著，奧利司他減重效果較弱。

該5種治療藥物的作用機(jī)制及對應(yīng)的副作用等情況如下：

數(shù)據(jù)來源：FDA，American Association of Clinical Endocrinologists（AACE）指南和各產(chǎn)品藥品說明書

在我國，上述藥物中除了奧利司他被批準(zhǔn)用于減肥以外，其他藥物并未獲批進(jìn)入我國市場（包括利拉魯肽減重適應(yīng)癥制劑Saxenda），且國內(nèi)奧利司他制劑均為國產(chǎn)仿制藥（國外產(chǎn)品未在國內(nèi)上市或已退市）。

Torgersn JS等人在《美國糖尿病護(hù)理雜志》發(fā)表一項關(guān)于奧利司他為期4年的雙盲、隨機(jī)對照臨床試驗顯示，奧利司他使用4年后體重降低5.8公斤（對照組下降3公斤）。貝那魯肽的一項納入314個病例的真實世界研究（發(fā)表于《肥胖科學(xué)與實踐》）結(jié)果顯示，2型糖尿病患者使用藥物治療3個月后，體重平均下降達(dá)10.05公斤。已有的實驗數(shù)據(jù)也顯示，國內(nèi)已上市的減肥類藥物在治療效果和安全性方面與貝那魯肽存在較大差距。

BEM-014作為與人體自身分泌GLP-1氨基酸序列完全一致的藥物，在減重方面的獨特作用機(jī)制在于：（1）更強(qiáng)的延緩胃排空效果，三個月平均減重10公斤；（2）更好的長期安全性，沒有糖尿病適應(yīng)癥下的黑框警告。

仁會生物已在國內(nèi)開展BEM-014超重/肥胖適應(yīng)癥方面的III期臨床研究，獲得“國家‘十三五’重大新藥創(chuàng)制專項”和上海市2019年度“科技創(chuàng)新行動計劃”產(chǎn)學(xué)研醫(yī)合作領(lǐng)域項目的支持，預(yù)計將于2020年-2021年上半年完成全部臨床觀察。同時在美國開展肥胖癥治療的臨床研究。

BEM-014的III期臨床研究為全球首個全人源GLP-1類藥物的減重臨床研究，其進(jìn)程領(lǐng)先于國內(nèi)其他減肥新藥。目前國內(nèi)其他減肥新藥申請注冊進(jìn)度如下：

BEM-014研發(fā)進(jìn)度快于其他同類產(chǎn)品

上述在研減肥藥物的進(jìn)度明顯落后于仁會生物BEM-014項目。從療效和安全性的角度來看，其中兩款氯卡色林仿制藥并無優(yōu)勢。即使成功獲批，預(yù)計所占市場份額有限。而從GLP-1類減肥產(chǎn)品的搶跑情況來看，杭州九源基因工程有限公司的利拉魯肽進(jìn)展最快，但尚未開始招募受試者，其他在研產(chǎn)品均未進(jìn)行臨床試驗公示，進(jìn)度更靠后一些。其中個別產(chǎn)品因在境內(nèi)外均未上市，因而需要從I期臨床開始，需要的研發(fā)周期更長。

BEM-014作為與人體自身分泌GLP-1氨基酸序列完全一致的藥物，具有明顯的減重效果和良好的安全性，BEM-014可能會成為超重/肥胖癥治療顛覆性藥物。

超重/肥胖癥藥物治療市場規(guī)?？赡苡馇|

美國FDA批準(zhǔn)的能夠長期使用的減肥藥有奧利司他（Xenical）、芬特明托吡酯（Qsymia）、氯卡色林（Belvig）、安非他酮納曲酮（Contrave）和利拉魯肽（Saxenda），根據(jù)諾和諾德2019年年報可知，在國外已獲批減重適應(yīng)癥的GLP-1利拉魯肽2019年銷售額約58億人民幣，占全球減重藥物市場的56%。

國內(nèi)市場，超重/肥胖癥藥物治療市場僅有奧利司他仿制藥獲得NMPA批準(zhǔn)用于肥胖治療。其中公開披露的“雅塑”銷售額為6.6億元，在國內(nèi)奧利司他制劑市場的占有率約為52%，2019年奧利司他全國銷售額約為12.7億元（按市場零售價格計算）。

以2018年國內(nèi)肥胖患者人數(shù)2億人（Frost & Sullivan分析報告數(shù)據(jù)）為基數(shù)，參考奧利司他仿制藥雅塑3個月的治療費用1917元和利拉魯肽減肥藥物Saxenda 3個月的治療費用16308.81元，我國超重/肥胖藥物治療市場規(guī)模估算如下：

肥胖患者接受藥物治療除去健康需求，還有醫(yī)療美容需求，減少腰腹部脂肪才會擁有完美腰臀比。根據(jù)弗若斯特沙利文分析，受監(jiān)管的中國醫(yī)療美容市場規(guī)模在2018年達(dá)到1,216.7億元人民幣，并預(yù)計在2023年達(dá)到3,601.3億元人民幣，復(fù)合增長率為24.2%。仁會生物BEM-014產(chǎn)品妙在不僅減重效果好，重點是減掉的腰腹部頑固脂肪居多，同時具有良好的安全性，會否成為新的醫(yī)療美容爆品？

生物醫(yī)藥創(chuàng)新非一日可成，為了從1到X而繼續(xù)努力

仁會生物從1999年設(shè)立開始就致力于GLP-1類的研發(fā)，是國內(nèi)最早針對GLP-1進(jìn)行創(chuàng)新藥研發(fā)的企業(yè)。近幾年GLP-1類日益成為熱門靶點，在降糖、減重、NAFLD/NASH，及合并心血管疾?。ü膊。┑妊芯可象w現(xiàn)出了潛力。

仁會生物早期開發(fā)了多項長效GLP-1類藥物的重要技術(shù)，并通過篩選和比較，最終確定了貝那魯肽作為重點開發(fā)方向。公司將繼續(xù)擴(kuò)大貝那魯肽的適應(yīng)癥范圍，并持續(xù)豐富其他產(chǎn)品管線。

除了糖尿病、肥胖癥治療領(lǐng)域，在研產(chǎn)品中的BEM-050是貝那魯肽在非酒精性脂肪肝病/肝炎治療領(lǐng)域新增的適應(yīng)癥，其主要成分為貝那魯肽。目前，BEM-050處在臨床前研究階段，即將遞交IND申請。此外，仁會生物圍繞內(nèi)分泌、心血管及腫瘤三大領(lǐng)域，正在開展一系列新蛋白分子的臨床前研究，產(chǎn)品線豐富，研發(fā)價值大，具體情況如下：

仁會生物在二十余年的研發(fā)歷程中，形成了涵蓋藥物發(fā)現(xiàn)、CMC、臨床研究等創(chuàng)新生物藥研發(fā)的一系列核心技術(shù)平臺，包括靶點研究與藥物優(yōu)化、蛋白藥物篩選與評價、基因工程串聯(lián)表達(dá)、高表達(dá)CHO細(xì)胞構(gòu)建及篩選、蛋白藥物的質(zhì)量研究、生物藥物水針制劑、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等。

其中，仁會生物的基因工程串聯(lián)表達(dá)技術(shù)平臺（該專利已獲得中國、美國、英國等14個國家的專利授權(quán)），突破了經(jīng)典融合蛋白技術(shù)的局限性。生物藥物水針制劑技術(shù)平臺，解決了蛋白藥物在液體狀態(tài)下及多劑量使用情況下難以長期穩(wěn)定保存的技術(shù)難題。

同時，仁會生物建立了完備的研發(fā)體系和優(yōu)秀的科學(xué)家團(tuán)隊。在體系化的管理模式下，公司組建了一支由海內(nèi)外知名院校博士和科學(xué)家主導(dǎo)的研發(fā)團(tuán)隊。其中70%以上都擁有博士、碩士學(xué)位，具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、分子生物學(xué)、制劑學(xué)、生物工程學(xué)等學(xué)科專業(yè)背景，核心骨干成員擁有在國內(nèi)外知名研究機(jī)構(gòu)或藥企研究部門工作的豐富經(jīng)驗。作為一家以技術(shù)創(chuàng)新為基礎(chǔ)，以臨床需求為驅(qū)動的創(chuàng)新生物藥研發(fā)企業(yè)。仁會生物圍繞核心技術(shù)和核心產(chǎn)品，已申請國內(nèi)外專利百余項，已獲授權(quán)70項。在產(chǎn)品研發(fā)及成果轉(zhuǎn)化過程中，公司曾獲得“國家重大新藥創(chuàng)制項目”（2項）、“上海市戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)重大項目”、“上海市生物醫(yī)藥轉(zhuǎn)化項目”、“上海市科技創(chuàng)新行動計劃”等十余項國家和上海市項目的支持。

艾媒報告顯示，2013年至2018年，全球在研新藥年復(fù)合增速為8.0%，2018年比2017年增加了395種新藥。全球新藥研發(fā)主力軍為美國、歐盟、日本、韓國，其中美國具有絕對優(yōu)勢，占有新藥上市的五成市場。中國生物創(chuàng)新藥的崛起還需要更多的仁會生物。返回搜狐，查看更多

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