卵巢的衰老發(fā)生在其他器官系統(tǒng)的衰老之前，可以看作是多個(gè)器官衰老過程的“起搏器”。隨著預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，預(yù)防卵巢衰老已成為促進(jìn)女性延長(zhǎng)生殖功能、改善與卵巢衰老相關(guān)的骨骼和泌尿生殖系統(tǒng)狀況的重要目標(biāo)。

卵巢衰老是指卵巢功能隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸衰退。其特點(diǎn)是卵母細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量逐漸惡化，并伴有月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕，最后導(dǎo)致月經(jīng)停止。

卵巢的壽命與其他器官不同。最近，多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，女性在三十歲和五十歲左右的生物衰老顯著加速，這與生育能力下降和更年期狀態(tài)的時(shí)間點(diǎn)相一致。

隨著全球預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，卵巢衰老將逐漸成為女性的主要健康問題。卵巢衰老是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，包括，性激素的水平，促卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)和抗繆勒管激素(AMH)等。此外，近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道微生物群與卵巢功能之間存在聯(lián)系，腸道微生物群-卵巢軸有助于卵泡發(fā)育。腸道微生物群的組成和功能特征的改變對(duì)卵巢功能具有深遠(yuǎn)的影響。腸道微生物群和卵巢之間的相互作用是雙向的。

本文帶大家綜合了解卵巢-微生物群串?dāng)_的不同方面，并提供有意義的結(jié)論。另外還嘗試解釋微生物群在一些抗衰老方法中的潛在作用。

衰老  菌群

在人類衰老以及與年齡相關(guān)的疾病中，優(yōu)勢(shì)微生物的特性、細(xì)菌多樣性和功能特征發(fā)生了顯著變化。最近的一項(xiàng)研究表明，體內(nèi)存在多個(gè)“時(shí)鐘”：器官/系統(tǒng)以不同的速度老化，并且特定器官或系統(tǒng)的老化速度與腸道微生物組的老化速度相關(guān)。因此，個(gè)體可能會(huì)表現(xiàn)出不同的健康或疾病狀態(tài)。

腸道微生物特征可用于預(yù)測(cè)老年人的健康衰老或死亡率。有趣的是，小鼠實(shí)驗(yàn)表明，老年供體微生物群的移植會(huì)加速受體中與年齡相關(guān)的大腦退化的特定過程，相反，年輕供體微生物群的移植可以逆轉(zhuǎn)這種情況。有人建議，腸道微生物群可以作為新的抗衰老干預(yù)措施的潛在治療靶點(diǎn)。

腸道微生物群   卵巢自然衰老

更年期是卵巢自然衰老的標(biāo)志事件。自然更年期多發(fā)生在49歲至52歲之間。隨著卵巢卵泡的有限儲(chǔ)備耗盡，剩余卵泡失去對(duì)促性腺激素的敏感性，卵泡停止發(fā)育和分泌卵巢激素雌激素和黃體酮。

雌二醇(E2)水平僅在圍絕經(jīng)期過渡過程相對(duì)較晚的情況下下降。然而，在最后一個(gè)月經(jīng)周期期間，血漿E2水平急劇下降，絕經(jīng)后卵巢停止合成E2。

√ 腸道微生物是循環(huán)雌激素的重要調(diào)節(jié)因子

腸道微生物 β-葡萄糖醛酸酶(gmGUS)可以將雌激素從失活形式轉(zhuǎn)化為活性形式，并進(jìn)一步影響宿主體內(nèi)的雌激素水平。

腸道微生物群失調(diào)和微生物多樣性降低會(huì)導(dǎo)致gmGUS減少和全身雌激素改變。反過來(lái)，腸道細(xì)菌也受到雌激素的影響。據(jù)報(bào)道，據(jù)報(bào)道，兩個(gè)細(xì)菌類群的相對(duì)豐度，即γ-變形菌綱(Gammaproteobacteria)和Mixococcales目中的一個(gè)未知科，與雌二醇水平呈正相關(guān)，而普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)的豐度與雌二醇水平呈負(fù)相關(guān)。

√ 雌激素也能發(fā)揮微生物調(diào)節(jié)作用

此外，雌激素或雌激素樣化合物在患有代謝綜合征的小鼠中發(fā)揮微生物組調(diào)節(jié)作用并維持腸道上皮屏障完整性。在絕經(jīng)后婦女中，補(bǔ)充大豆異黃酮等類雌激素食物可增加雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）和真桿菌屬（Eubacterium ）的豐度，同時(shí)抑制乳桿菌屬 （Lactobacillus）和未分類的梭菌科細(xì)菌。

在某些病理?xiàng)l件下，腸道微生物群失調(diào)和gmGUS 活性升高可能通過參與內(nèi)源性和外源性雌激素樣化合物的循環(huán)或激活，導(dǎo)致雌激素驅(qū)動(dòng)的疾病和更年期相關(guān)疾病的發(fā)生。

√ 更年期的變化影響女性腸道菌群及其代謝

眾所周知，更年期狀態(tài)會(huì)影響腸道微生物群。不同絕經(jīng)狀態(tài)的女性腸道微生物群的組成和功能特征的差異已經(jīng)有報(bào)道，如下所述。

觀察到絕經(jīng)前(n=44)和絕經(jīng)后(n=45)女性之間總共有90個(gè)差異豐富的分類群?，與絕經(jīng)后女性相比，絕經(jīng)前女性與葉酸途徑相關(guān)的嘧啶和碳庫(kù)更加豐富。

羅氏菌屬(Roseburia)被確定為區(qū)分絕經(jīng)前群體(n=17)和絕經(jīng)后群體(n=20)的顯著的細(xì)菌分類群，并且觀察到絕經(jīng)前婦女的丙酸和丁酸代謝較高。

還有研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性(n=24)的微生物組α多樣性顯著低于絕經(jīng)前女性(n=24)，厚壁菌門(Firmicutes)和羅氏菌屬(Roseburia)豐度較低，而擬桿菌門(Bacteroidetes)和甲苯單胞菌屬(Tolumonas)在絕經(jīng)后婦女中被富集，絕經(jīng)后婦女的同型半胱氨酸合成相關(guān)過程被激活。

在動(dòng)物模型中，也描述了卵巢衰老引起的腸道微生物群的變化。4-乙烯基環(huán)己烯二環(huán)氧化物(VCD)是一種化學(xué)物質(zhì)，可直接殺死卵巢的原始卵泡和初級(jí)卵泡，但對(duì)卵巢外組織沒有毒性，可誘導(dǎo)卵巢衰老，類似于自然卵巢衰老。研究人員確定，VCD組和對(duì)照組小鼠在α多樣性和β多樣性上都存在顯著差異。

VCD組占主導(dǎo)地位的微生物群中，包括幽門螺桿菌、Odoribacter和另枝菌屬(Alistipes)水平較低，而梭菌XIVa群(Clostridium XIVa)、巴恩斯氏菌(Barnesiella)、擬桿菌屬和Mucispirillum屬的水平較高。

隨著雌性的年齡增長(zhǎng)，腸上皮惡化，導(dǎo)致微生物群負(fù)荷增高、屏障功能受損和壽命減短。

腸道微生物群在卵巢自然衰老過程中的生理演替

Huang F,et al.Gut Microbes.2024

為了進(jìn)一步探討腸道微生物群與卵巢自然衰老之間更復(fù)雜、更深入的因果關(guān)系，將糞便微生物群移植(FMT)應(yīng)用于自然衰老的小鼠。使用來(lái)自年輕供體 (5周齡)FMT治療的老年小鼠(42周齡)腸道微生物組呈現(xiàn)出“年輕動(dòng)物樣表型”，卵泡閉鎖和細(xì)胞凋亡減少，從而提高了老年小鼠的生育能力。

這些卵巢衰老延遲效應(yīng)可能是通過改善炎癥狀態(tài)和免疫微環(huán)境來(lái)解釋的。老年斑馬魚的大量證據(jù)也證明了年輕微生物群對(duì)生殖調(diào)節(jié)的影響。從年輕供體到老年斑馬魚的FMT可以抵消隨后接觸有毒污染物的不利影響，有效降低膜結(jié)合孕激素受體轉(zhuǎn)錄物的水平，促進(jìn)卵子發(fā)生的進(jìn)展，并降低有毒污染物引起的畸形率，及其后代表現(xiàn)出更強(qiáng)的運(yùn)動(dòng)能力并且游得更快。

總體而言，在卵巢衰老過程中維持“年輕”的腸道微生物群可能會(huì)限制卵巢衰老并提供額外的好處。

腸道微生物群   卵巢早衰

人群中的一些女性并非卵巢自然衰老，而是卵巢功能過早衰退，即卵巢早衰(POI)。POI 是一種臨床綜合征，定義為40歲以下患者正常卵巢活動(dòng)衰竭，表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)（閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)），促性腺激素水平升高和雌二醇水平低。

據(jù)估計(jì)，全球患病率高達(dá)3.7%，而30歲以下女性和20歲以下女性中分別有0.1%和0.01%患有該病。卵巢早衰因其對(duì)生育能力的不利影響以及隨之而來(lái)的負(fù)面健康影響而引起公眾關(guān)注，例如心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加、認(rèn)知障礙、情緒和性功能障礙、骨質(zhì)疏松癥和預(yù)期壽命縮短。

卵巢早衰是一種高度異質(zhì)性的病癥，70%至90%的卵巢早衰病例除了已知的遺傳、自身免疫、感染和醫(yī)源性因素外，病因不明，即特發(fā)性卵巢早衰。最近，越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道微生物群失調(diào)與卵巢早衰相關(guān)。在本節(jié)中，我們回顧當(dāng)前腸道菌群與卵巢早衰之間聯(lián)系的研究，重點(diǎn)關(guān)注特發(fā)性卵巢早衰、醫(yī)源性卵巢早衰和卵巢早衰驅(qū)動(dòng)的疾病。

特發(fā)性卵巢早衰

√ 卵巢早衰患者β多樣性減少

研究注意到，卵巢早衰患者的β多樣性有所減少。在門層級(jí)，觀察到卵巢早衰患者中擬桿菌門(Bacteroides)的豐度較高，而厚壁菌門(Firmicutes)的豐度較低。

而在屬(genus)層級(jí)，與健康女性(n=18)相比，卵巢早衰患者(n=35)中的丁酸弧菌(Butyricimonas)、Dorea、Lachnobacterium和薩特氏菌（Sutterella）的豐度較高，而Bulleidia和普拉梭菌（Faecalibacterium）的豐度較低。

此外，與對(duì)照組(n=10)相比，在卵巢早衰(POI)患者(n=10)中，觀察到埃格氏菌屬(Eggerthella)和葡萄球菌屬(Staphylococcus)的豐度降低，而Comamonas和巴恩斯氏菌(Barnesiella)的豐度增加。

這些微生物變化與卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)和抗米勒管激素(AMH)的水平以及FSH/LH比值相關(guān)。

√ 健康的腸道微生物可能保護(hù)卵巢

激素替代療法(HRT)是推薦用于卵巢早衰(POI)女性的治療方法，既可用于癥狀管理也可用于疾病預(yù)防。與POI相關(guān)的β多樣性變化、埃格特氏菌屬(Eggerthella)相對(duì)豐度、血清代謝物以及雌二醇和孕酮激素水平，在實(shí)施HRT后顯著逆轉(zhuǎn)，這進(jìn)一步驗(yàn)證了雌激素和腸道微生物之間的相互作用。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，E. lenta灌胃可誘導(dǎo)小鼠卵巢纖維化，而雌激素治療可緩解卵巢纖維化。

綜上所述，這些研究結(jié)果顯示，腸道微生物群失調(diào)，如核心微生物群Lachnoclostridium和擬桿菌屬擾動(dòng)，短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌Bacteroides和Faecalibacterium的減少，以及機(jī)會(huì)致病菌如埃格特氏菌屬(Eggerthella)的增加，可能參與了原發(fā)性卵巢功能衰竭(POI)的病理生理過程。

腸道微生物群的逆轉(zhuǎn)可能在一定程度上成為新的卵巢保護(hù)策略。盡管卵巢早衰與腸道微生物存在潛在關(guān)聯(lián)，但這種關(guān)系的因果性仍需深入研究。

醫(yī)源性卵巢早衰

如上所述，大多數(shù)卵巢早衰病例是特發(fā)性的。但在少數(shù)已知原因的病例中，醫(yī)源性因素占很大比例。許多醫(yī)療因素會(huì)損害腫瘤患者的卵巢功能，例如盆腔放療、化療和手術(shù)，這可能導(dǎo)致卵巢功能過早衰退甚至完全喪失。

√ 接受過卵巢手術(shù)的患者發(fā)生卵巢早衰概率較高

治療劑量越高、照射面積越大、手術(shù)面積越大，對(duì)卵巢功能的影響就越大。接受過卵巢手術(shù)，尤其是腹腔鏡手術(shù)的患者是醫(yī)源性卵巢早衰的主要人群。由于醫(yī)源性卵巢損傷，骨質(zhì)流失和泌尿生殖系統(tǒng)萎縮是許多年輕癌癥患者和術(shù)后婦女面臨的兩大挑戰(zhàn)，嚴(yán)重影響了她們的整體生活質(zhì)量。

一項(xiàng)研究對(duì)接受不同抗癌治療的卵巢癌患者腸道微生物群的變化進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)與手術(shù)后樣本相比，擬桿菌門和厚壁菌門的豐度顯著下降，變形菌門的豐度顯著增加。然而，使用化療呈現(xiàn)出了不一樣的結(jié)果。與化療前相比，化療后的樣本顯示出擬桿菌門和厚壁菌門的豐度顯著增加，變形桿菌門的豐度降低。

√ 腸道微生物群的變化與醫(yī)源性卵巢早衰有關(guān)

根據(jù)卵巢切除(OVX)小鼠模型的許多研究顯示，醫(yī)源性絕經(jīng)可能影響腸道微生物。在OVX組和假手術(shù)組的腸道微生物之間觀察到β多樣性和α多樣性有顯著差異。幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，OVX組在門水平上厚壁菌/擬桿菌比例更高，變形菌相對(duì)豐度更低。

雙側(cè)卵巢切除術(shù)是構(gòu)建醫(yī)源性更年期動(dòng)物模型最成熟的方法，已廣泛應(yīng)用于更年期及絕經(jīng)相關(guān)研究，如絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥、泌尿生殖系統(tǒng)萎縮等。

在屬水平上，假手術(shù)組中優(yōu)勢(shì)屬的豐度在OVX組中顯著下降（87%VS29%）。相反，假手術(shù)組中豐度較低的屬在OVX組中顯著富集（<5%VS63%）。

在卵巢切除大鼠中確定了四個(gè)重要的關(guān)鍵屬：Incertae Sedis、Anaerovorax、Anaerotruncus和Helicobacter。此外，卵巢切除組表現(xiàn)出明顯的體重增加、腸屏障受損、骨丟失和陰道萎縮。

√ 補(bǔ)充益生菌有助于預(yù)防和治療卵巢早衰

腸道微生物群對(duì)于卵巢切除誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化是必不可少的。

厚壁菌門和擬桿菌門的比例對(duì)于破骨細(xì)胞分化至關(guān)重要，補(bǔ)充來(lái)自厚壁菌菌門的益生菌唾液乳桿菌（Lactobacillus salivarius LI01）可以預(yù)防卵巢切除誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥。

而來(lái)自卵巢完整小鼠的糞菌移植抑制了卵巢切除誘導(dǎo)的腸道微生物群變化和體重增加，抑制了促破骨細(xì)胞因子的釋放，增加了糞便短鏈脂肪酸水平（主要是乙酸和丙酸），降低了腸道通透性，并最終防止了卵巢切除引導(dǎo)的骨丟失。

令人驚訝的是，來(lái)自卵巢完整的可育雌性的糞菌移植改變了卵巢切除小鼠的腸道微生物群，并顯著緩解了陰道上皮萎縮?？偟膩?lái)說(shuō)，糞菌移植可能是預(yù)防和治療醫(yī)源性卵巢早衰及相關(guān)后果的一個(gè)有前途的方案。

糞菌移植改變腸道微生物群并減緩卵巢衰老相關(guān)疾病

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抗衰老干預(yù)措施   腸道微生物

Part 01 抗衰老藥物

迄今為止，還沒有臨床上可行的技術(shù)可以延遲或逆轉(zhuǎn)與高齡相關(guān)的卵巢功能障礙。然而，過去幾十年來(lái)，抗卵巢衰老領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展，出現(xiàn)了許多新興的抗衰老藥物，如輔酶Q10(CoQ10)、褪黑激素、煙酰胺單核苷酸(NMN)、白藜蘆醇、雷帕霉素和N-乙?；?L-半胱氨酸(NAC)已顯示出延緩卵巢衰老的巨大潛力。

雖然沒有研究直接探討這些抗衰老藥物、卵巢功能和腸道微生物群之間的關(guān)系，但一些間接證據(jù)表明這些藥物的有益作用可能與腸道微生物有關(guān)。如圖所示表格，這些藥物可能通過腸道微生物發(fā)揮作用。

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輔酶Q10

輔酶Q10(CoQ10)是一種脂溶性的，類似維生素的苯醌化合物，在細(xì)胞能量生產(chǎn)中起關(guān)鍵作用，并且以還原形式起抗氧化劑的作用。

? 給予CoQ10改善卵巢反應(yīng)

隨著年齡的增加，CoQ10的合成似乎會(huì)下降，這與生育力和卵子質(zhì)量下降的時(shí)間點(diǎn)一致。在生育治療期間預(yù)先給予CoQ10可以改善卵巢儲(chǔ)備減少的年輕患者的卵巢反應(yīng)和胚胎質(zhì)量。

在小鼠中，CoQ10治療不僅保留了卵巢卵泡儲(chǔ)備，還促進(jìn)了能支持正常發(fā)育的配子的排卵。CoQ10的飲食補(bǔ)充對(duì)老年母雞、高胎次妊娠母豬和紅羅非魚引用的生殖變量也有益效果。然而，在接受輔助生殖技術(shù)的不孕婦女中，CoQ10增加了臨床妊娠率，但對(duì)活產(chǎn)率或流產(chǎn)率沒有影響。

? CoQ10影響腸道微生物群組成，保護(hù)腸道屏障

CoQ10還影響腸道微生物及其產(chǎn)生的后續(xù)生物標(biāo)志物。給予CoQ10 3周結(jié)果使瘤胃球菌（Ruminococcus）和Lachnospiraceae AC 2044群的相對(duì)豐度分別增加2.4倍和7.5倍，以及丁酸鹽增加了1.26倍。

富含CoQ10的南瓜汁灌胃增加了小鼠腸道中乳酸菌和雙歧桿菌的豐度，并通過減少變形菌門進(jìn)一步保護(hù)了腸道屏障。

2

褪黑素

作為一種強(qiáng)大的抗氧化劑，褪黑素已被證明可以延緩雌性動(dòng)物生育力的衰退。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是卵巢老化的關(guān)鍵因素，它加速卵泡的損失和閉鎖，同時(shí)也伴有顯著的腸道微生物群失調(diào)。

? 褪黑素的抗氧化作用可以延緩卵巢老化

而褪黑素可以逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激導(dǎo)致的表型，并改善腸道微生物群落。在小鼠身上，褪黑素治療不僅顯著增加了卵子的數(shù)量和質(zhì)量，而且在體外受精后產(chǎn)生了更多的囊胚，產(chǎn)仔數(shù)也比對(duì)照組的更多。

褪黑素可能增加老年產(chǎn)蛋母雞的雌二醇和黃體生成素水平，以及免疫球蛋白的水平和生長(zhǎng)卵泡的數(shù)量。褪黑素預(yù)處理減少了厚壁菌門的豐度和厚壁菌門與擬桿菌門的比例，并在門的層面上增加了擬桿菌門的含量。

? 口服褪黑素可以逆轉(zhuǎn)高脂飲食導(dǎo)致的菌群失調(diào)

此外，口服褪黑素補(bǔ)充劑顯著逆轉(zhuǎn)了高脂肪飲食誘導(dǎo)的腸道微生物群失調(diào)，包括腸道微生物群的α多樣性降低，擬桿菌屬和Alistipes屬的相對(duì)豐度降低，以及乳桿菌目和乳桿菌屬的相對(duì)豐富度增加。

褪黑素治療小鼠糞菌移植后乙酸產(chǎn)生與擬桿菌屬和Alistipes屬的相對(duì)豐度之間的顯著相關(guān)性表明，腸道微生物群重編程可能是褪黑素治療的潛在機(jī)制。

擴(kuò)展閱讀：

褪黑素的產(chǎn)生、功能、干預(yù)及其與腸道菌群的關(guān)系

3

煙酰胺單核苷酸

"NMN"是“煙酰胺單核苷酸”（Nicotinamide Mononucleotide）的縮寫。它是細(xì)胞內(nèi) NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）的前體物質(zhì)之一。

NAD+是一種重要的輔酶，存在于所有活細(xì)胞中，對(duì)于能量代謝、DNA修復(fù)、基因表達(dá)調(diào)控以及細(xì)胞信號(hào)傳遞等生命過程都至關(guān)重要。

隨著年齡的增長(zhǎng)，人體內(nèi)NAD+的水平會(huì)逐漸下降，這與多種衰老相關(guān)的疾病有關(guān)。NMN作為一種補(bǔ)充劑，通過提高體內(nèi)NAD+的水平，有望改善與衰老相關(guān)的各種生理功能下降，增強(qiáng)細(xì)胞的活力和代謝功能，因此被廣泛研究作為抗衰老和提升健康壽命的潛在治療方法。

? 延緩卵巢衰老，提高卵母細(xì)胞質(zhì)量

NMN是另一種有前途的抗卵巢衰老藥物。隨著生殖衰老，卵母細(xì)胞質(zhì)量的下降伴隨著煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平的下降，作為NAD+生物合成的中間體，可以通過補(bǔ)充NMN來(lái)補(bǔ)償，發(fā)揮延緩卵巢衰老的作用。

中年小鼠口服 NMN 20 周，改善發(fā)情周期狀況，增加不同階段卵泡數(shù)量以及黃體和血清FSH，與對(duì)照處理相比增強(qiáng)顆粒細(xì)胞(GCs)線粒體生物發(fā)生、自噬和蛋白酶活性。

在高脂飲食誘導(dǎo)的卵巢早衰小鼠中，給予 NMN 可以減少卵巢炎癥和腹部脂肪組織的脂肪大小，并提高卵母細(xì)胞質(zhì)量。NMN 處理增加了產(chǎn)生丁酸的細(xì)菌屬的豐度，如Ruminococcae UCG-014, Prevotellaceae NK3B31 group 和 Akkermansia muciniphila，同時(shí)降低了幾種有害細(xì)菌屬的豐度，如Oscillibacter和嗜膽菌屬(Bilophila)。NMN 還減少腸粘膜損傷并維持粘膜屏障完整性。

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白藜蘆醇

在谷禾菌群檢測(cè)報(bào)告中，有很多菌的調(diào)節(jié)措施中給了白藜蘆醇。白藜蘆醇是一種天然多酚類化合物，可以延緩卵巢衰老并預(yù)防與年齡相關(guān)的不孕癥，它還能夠恢復(fù)微生物群的組成，并逆轉(zhuǎn)腸道菌群失調(diào)。

? 白藜蘆醇提高短鏈脂肪酸濃度并調(diào)節(jié)卵巢功能

一項(xiàng)研究揭示，白藜蘆醇改善了氧化應(yīng)激引起的產(chǎn)卵率下降和血清激素水平變化，以及腸道微生物群失調(diào)，并提高了產(chǎn)蛋母雞體內(nèi)主要短鏈脂肪酸的濃度。

這項(xiàng)研究直接證明了白藜蘆醇通過腸道微生物調(diào)節(jié)卵巢功能。富集的微生物群，包括擬桿菌、Lachnospiraceae NK4A136群、Blautia、Lachnoclostridium，Parabacteroides和Ruminiclostridium 9（統(tǒng)稱為白藜蘆醇微生物群），顯示出抗肥胖功能。

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雷帕霉素

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 信號(hào)通路在女性生殖細(xì)胞的卵泡發(fā)生中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。已有報(bào)告稱，卵巢早衰患者激活了AKT/mTOR信號(hào)通路。

在高脂飲食誘導(dǎo)的卵巢早衰小鼠中抑制mTOR信號(hào)，逆轉(zhuǎn)了卵泡丟失并延長(zhǎng)了卵巢壽命。

? 雷帕霉素延長(zhǎng)卵巢壽命，改善卵子質(zhì)量

雷帕霉素是一種最初從細(xì)菌中分離出來(lái)的天然大環(huán)內(nèi)酯化合物，作為TOR信號(hào)的抑制劑。雷帕霉素治療增加了卵巢儲(chǔ)備，并延長(zhǎng)了卵巢壽命，特別是在老年小鼠中，改善了卵子質(zhì)量。

在環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的卵巢早衰模型中，雷帕霉素防止了原始卵泡的損失，并保護(hù)了卵巢儲(chǔ)備。在雷帕霉素處理的小鼠中觀察到分段絲狀細(xì)菌水平的顯著增加。

然而，盡管雷帕霉素挽救了果蠅的腸道屏障功能障礙并增加了微生物負(fù)荷，但其抗衰老效果似乎與腸道微生物群無(wú)關(guān)。

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乙酰氨基酚

乙酰氨基酚(NAC)有助于刺激谷胱甘肽的合成，發(fā)揮抗氧化作用。一項(xiàng)在小鼠身上進(jìn)行的研究提出，NAC的給藥可以改善植入前卵子的質(zhì)量，并增加囊胚總細(xì)胞數(shù)和窩仔數(shù)，從而延緩生殖老化帶來(lái)的生育能力下降。

NAC通過促進(jìn)幾種有益細(xì)菌的生長(zhǎng)并影響腸道細(xì)菌的代謝途徑，緩解了高脂飲食小鼠的腸道菌群失調(diào)。

總的來(lái)說(shuō)，關(guān)于NAC治療對(duì)生殖老化和腸道微生物群影響的證據(jù)是罕見的，需要進(jìn)行與生育相關(guān)的研究來(lái)評(píng)估NAC給藥的效果。

Part 02  抗衰老飲食

除了抗衰老藥物之外，抗衰老飲食似乎是更受歡迎的選擇，其中熱量限制目前被認(rèn)為是最可重復(fù)的策略。熱量限制是指減少能量攝入，但不會(huì)導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良或缺乏必需營(yíng)養(yǎng)素。

作為抗衰老飲食的主導(dǎo)范式，其延長(zhǎng)壽命的效果已被廣泛認(rèn)可。在過去的幾十年里，人們關(guān)注了熱量限制對(duì)生殖和腸道微生物群的影響（見下表）。

熱量限制調(diào)節(jié)卵巢功能

Huang F,et al.Gut Microbes.2024

熱量限制引起的腸道微生物群變化

Huang F,et al.Gut Microbes.2024

? 抑制卵泡的丟失和保護(hù)卵泡庫(kù)

肥胖、過多的體脂和胰島素抵抗對(duì)卵巢卵泡的發(fā)育有不利影響，從而損害了雌性動(dòng)物的生殖能力。

熱量限制(CR)與體重減輕、腹部?jī)?nèi)臟脂肪積聚減少和胰島素敏感性增加有關(guān)。因此，通過抑制卵泡丟失和保護(hù)卵泡庫(kù)，實(shí)施了延緩卵巢老化的效果。

與對(duì)照組嚙齒類動(dòng)物不同，接受CR治療的嚙齒類動(dòng)物顯示出原始卵泡數(shù)量顯著增加，并抑制了不同階段卵泡的發(fā)育。

十周的熱量限制喂食降低了血清黃體生成素、卵泡刺激素和雌激素水平。熱量限制在高脂飲食誘導(dǎo)的卵巢早衰小鼠中產(chǎn)生了類似的效果。由CR引起的p53下調(diào)可能因其對(duì)細(xì)胞周期和凋亡的影響而抑制卵泡萎縮。

? 改善與年齡相關(guān)的菌群變化

熱量限制還可以挽救老年雌性小鼠中觀察到的與年齡相關(guān)的菌群變化。三個(gè)月34%的CR幫助實(shí)現(xiàn)了顯著的體重減輕，并且腰圍減小與五個(gè)細(xì)菌屬（Subdoligranulum、Collinsella、Parabacteroides、Alistipes和Bacteroides）的變化相一致。

40%的熱量限制喂食30天增加了 Lactobacillaceae, Erysipelotrichaceae，Bacteroidaceae 和 Verrucomicrobiaceae 豐度，并減少了厚壁菌門豐度。

? 改善葡萄糖代謝，降低脂多糖水平

熱量限制還改善了葡萄糖代謝、脂肪棕化和耐寒能力，降低了脂多糖結(jié)合蛋白和循環(huán)脂多糖水平。

此外，嚴(yán)格的熱量限制減少了體脂沉積，改善了葡萄糖耐受性。但富集了能夠以宿主糖原為食的Akkermansia，并消耗了專門用于代謝植物多糖的Roseburia、Ruminococcus和Eubacterium，這些都是在人類腸道的核心菌。

? 熱量限制可以減少炎癥有助于防止卵巢衰老

慢性炎癥是衰老以及卵巢衰老的另一種常見狀況。炎癥可能是導(dǎo)致生殖衰老的機(jī)制之一。卵巢內(nèi)B細(xì)胞、CD4+ T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞比例的增加與卵巢衰老的過程一致，并且在生殖衰老過程中觀察到多種促炎細(xì)胞因子(包括IL-6、TNF-α和IL-1α/β)以及炎癥小體基因NLRP3和ASC的年齡依賴性過表達(dá)。

抑制NLRP3炎癥小體有助于防止卵巢衰老。腸道微生物群在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。熱量限制可能通過塑造腸道微生物組來(lái)延遲免疫衰老。熱量限制增加了受體的α多樣性，并降低了梭狀芽孢桿菌、Hungatella hathewayi和Alistipes obesi的豐度，這些CR相關(guān)的微生物群降低了腸道和肝臟效應(yīng)記憶CD8+ T細(xì)胞、腸道記憶B細(xì)胞和肝臟效應(yīng)記憶CD4+ T細(xì)胞的水平。

熱量限制持續(xù)2周可顯著減少腸道炎癥，增加保護(hù)性腸道微生物群乳酸菌。終身熱量限制誘導(dǎo)的雙歧桿菌和乳酸菌增加與膽汁酸水平呈負(fù)相關(guān)，包括 ChDxCA 和次級(jí)膽汁酸（DxCA/TDxCA 和 ChDxCA 衍生物）。CR 促進(jìn)的以乳桿菌群落降低了全身微生物抗原和炎癥標(biāo)志物的水平。

基于上述與熱量限制相關(guān)的幾種分子途徑的發(fā)現(xiàn)，熱量限制可能是改善炎癥并可能促進(jìn)肥胖相關(guān)不孕癥和生殖壽命的一種可能策略。

!

不足之處

值得注意的是，上述這些抗衰老干預(yù)措施要么檢查了對(duì)腸道微生物組或卵巢功能的影響，但很少有研究同時(shí)推測(cè)抗衰老藥物、腸道微生物組和卵巢功能。

因此，目前涉及治療機(jī)制影響卵巢功能的腸道微生物組的證據(jù)是支離破碎且分散的，這也是本綜述的局限性。這些抗衰老干預(yù)措施在腸道微生物群和卵巢功能之間的相互作用方面仍然存在很大差距。因此，迫切需要更多的研究關(guān)注這些干預(yù)措施對(duì)腸道微生物組和卵巢功能的影響，以將這三個(gè)部分的相互作用聯(lián)系起來(lái)。

總 結(jié)

腸道微生物群組成和功能的改變?cè)?strong>生殖衰老的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。實(shí)驗(yàn)和臨床研究揭示了腸道菌群失調(diào)與卵泡發(fā)育以及免疫反應(yīng)紊亂之間的關(guān)系。糞菌移植研究結(jié)果為抗卵巢衰老提供了新的見解，即維持年輕的腸道菌群有助于保護(hù)卵巢功能并預(yù)防卵巢相關(guān)疾病。

基于微生物群的干預(yù)來(lái)延緩卵巢衰老是一種有吸引力的方法，并且可能為腸道微生物群調(diào)節(jié)提供新的治療策略，以提高女性生育能力。

此外，抗衰老藥物和限制熱量等抗衰老干預(yù)措施的研究可能會(huì)改善腸道微生物失衡，促進(jìn)更健康的腸道生態(tài)環(huán)境。然而，當(dāng)前科學(xué)文獻(xiàn)的證據(jù)無(wú)法提供有關(guān)這些措施的直接結(jié)論。大多數(shù)相關(guān)研究都是在動(dòng)物模型中進(jìn)行的，不能簡(jiǎn)單地適用于人類。因此，未來(lái)的研究應(yīng)從簡(jiǎn)單的相關(guān)性分析轉(zhuǎn)向大規(guī)模隊(duì)列研究，重點(diǎn)關(guān)注潛在原因和潛在機(jī)制，以驗(yàn)證這些干預(yù)措施對(duì)卵巢衰老的有益作用。

鑒于腸道微生物群組成和功能在卵巢衰老過程中發(fā)生廣泛變化，有人認(rèn)為腸道微生物群可能適合破譯女性預(yù)期和意外卵巢衰老的過程。腸道微生物群的失衡可能導(dǎo)致各種卵巢衰老相關(guān)疾病的進(jìn)展。盡管卵巢衰老是不可避免的，但維持平衡的腸道微生物群是延緩卵巢衰老和隨后不良后果的潛在方法。

特定菌株及其代謝物在卵泡發(fā)育中的作用和分子機(jī)制仍不確定，并且在很大程度上尚未得到探索。多項(xiàng)研究報(bào)告卵巢早衰樣本中同時(shí)存在腸道和血清代謝紊亂，一些代謝物可能介導(dǎo)下丘腦-垂體-卵巢軸的功能。

發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸與卵泡發(fā)育和卵泡液激素之間存在顯著相關(guān)性。補(bǔ)充特定代謝物可能是調(diào)節(jié)卵巢功能的另一種選擇。老年小鼠卵巢中多胺代謝物亞精胺水平降低，補(bǔ)充亞精胺可促進(jìn)卵泡發(fā)育，恢復(fù)卵母細(xì)胞質(zhì)量，提高老年小鼠的生育率。

發(fā)現(xiàn)支鏈氨基酸不足可能導(dǎo)致卵巢早衰，補(bǔ)充支鏈氨基酸可改善活性氧誘導(dǎo)的小鼠的卵巢功能障礙。

此外，卵泡閉鎖是隨著出生后GC細(xì)胞的凋亡而開始的。一項(xiàng)研究表明，腸道微生物群可能通過短鏈脂肪酸影響GC細(xì)胞凋亡來(lái)參與調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育。其他某些代謝物對(duì)GC細(xì)胞凋亡的影響也值得探索。

大量研究還表明，使用三種略有不同的藥物進(jìn)行細(xì)菌療法：益生菌、益生元和合生元，有望用于預(yù)防和治療人類一般衰老和與年齡相關(guān)的疾病。

其中乳桿菌和雙歧桿菌是最常用的，盡管不同研究的效果有所不同，具體取決于劑量、持續(xù)時(shí)間及其成分。研究表明，一些益生菌菌株對(duì)男性生殖功能障礙具有有益作用。補(bǔ)充乳酸菌和雙歧桿菌可改善男性精子活力并降低DNA斷裂率。然而，益生菌、益生元和合生元對(duì)卵巢衰老的影響尚不清楚，需要更多的研究來(lái)證明它們是否可以成為對(duì)抗卵巢衰老的有效策略。

盡管卵巢衰老是不可避免的，但維持平衡的腸道微生物群是延緩卵巢衰老和隨后不良后果的潛在方法。

主要參考文獻(xiàn)

Huang F, Cao Y, Liang J, Tang R, Wu S, Zhang P, Chen R. The influence of the gut microbiome on ovarian aging. Gut Microbes. 2024 Jan-Dec;16(1):2295394. 

Fan Y, Pedersen O. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nat Rev Microbiol. 2021 Jan;19(1):55-71. 

Ling Z, Liu X, Cheng Y, Yan X, Wu S. Gut microbiota and aging. Crit Rev Food Sci Nutr. 2022;62(13):3509-3534.

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