間充質干細胞（MSCs）最先在骨髓中被發(fā)現，廣泛分布于人體，如骨髓、臍帶、脂肪、臍帶血、羊膜、（胎盤）絨毛膜、牙髓、胸腺、滑膜、胎兒血和肝臟等。目前認為MSCs在體內存在于大血管周圍。雖然不同組織來源的MSCs均符合2006年國際細胞治療協(xié)會（ISCT）制定的最低標準（定義），依然有不少研究結果提示不同組織來源的MSCs具有某些差異性，主要體現在MSCs的增殖速度、分泌的細胞因子譜和免疫調節(jié)能力。

MSCs對損傷的組織進行修復，不在于其分化為組織器官的細胞（自體MSCs治療可能涉及分化機制），而是通過分泌細胞因子，減少炎癥、減少組織細胞的凋亡、消除纖維化、促進內源性組織器官的干/祖細胞增殖，從而達到修復組織器官的效果。本文將重點闡述不同來源MSCs在含量、增殖能力、免疫調節(jié)能力和分泌細胞因子譜這4方面的差異。

一、不同組織MSCs含量有差異

根據成纖維細胞克隆形成單位（CFU-F）實驗，骨髓MSCs的含量大概占單個核細胞（MNC）的0.001%~0.01%；胎盤羊膜和臍帶MSCs占約MNC的0.2%~1.8%。另有研究顯示從羊膜和臍帶分離到的MNC中，MSCs的含量高達80%~100%；但從臍帶血中分離的MNC中只有8%是MSCs。

臍帶血中的MSCs數量少，從臍帶血中分離并能培養(yǎng)成功的概率只有5.7%~10% ，有研究小組分離118份臍帶血的MNC，只有11份能培養(yǎng)出MSCs；甚至有研究提示這些數量是檢測不到的，無法進行體外擴增。

目前不清楚MSCs在單細胞脂肪消化液中的比例是多少，但有相關研究提示其含量不超過50%，且這50%中還包含內皮細胞、脂肪基質細胞。

有意思的是，有實驗室在羊水中檢測到MSCs的存在，3~6個月胎兒羊水中也存在MSCs，隨著孕期增加，羊水中MSCs數量不斷下降，直至胎兒發(fā)育成熟后，在羊水中檢測不到MSCs。羊水中的MSCs占MNC的0.9%~1.5%，其含量略高于臍帶血。但這種來源（胎兒早期羊水）很容易引起倫理問題，不適合作為常規(guī)獲取途徑。

即使是臍帶來源，臍帶的不同部位（臍帶膜、臍帶膜下層、臍帶血管周、華通氏膠）的MSCs也存在一定程度差異性；華通氏膠的MSCs含量最多，增殖能力最強。

二、不同組織MSCs增殖能力有差異

骨髓來源的MSCs研究最為廣泛，因此骨髓MSCs常是其它組織來源的MSCs做比較研究的參照對象。

脂肪MSCs和骨髓MSCs分離后的P1代細胞長滿均需要15~22天左右的時間，但是臍血MSCs長滿需要30天。P1代以后，羊水MSCs的倍增時間（細胞數翻倍需要的時間）為1.6天，而骨髓MSCs的倍增時間為3.75天；脂肪MSCs的增殖能力接近于羊水MSCs，依然優(yōu)于骨髓MSCs的倍增時間（約44小時 Vs 約76小時）。也有研究顯示，在細胞培養(yǎng)3代之前，人臍帶血管周MSCs的增殖能力和人骨髓MSCs無明顯差異；但是從第7~14天之后（3代以后），臍帶血管周MSCs的倍增時間明顯短于骨髓MSCs。臍帶MSCs的倍增時間短于胎盤MSCs，顯示出臍帶MSCs優(yōu)于胎盤MSCs的增殖能力。

與臍帶、臍帶血、羊膜的來源相比，相同代數的骨髓來源MSCs的克隆形成能力最弱。而克隆形成能力可作為評價MSCs質量比較重要的指標。

在相同實驗室培養(yǎng)條件下，骨髓來源的MSCs只能擴增到第10代，臍帶、臍帶血、羊膜來源的MSCs也只能擴增到12~14代。甚至有實驗室能做到臍帶MSCs的培養(yǎng)能有效擴增到40代，依然具有多向分化潛能。

細胞核型分析顯示，骨髓MSCs在培養(yǎng)至18代的時候出現了染色體異常和端粒酶縮短，而臍帶MSCs在培養(yǎng)至30代才出現染色體異常。不管MSCs來源于何種組織，其均未發(fā)現在體外擴增多代數后出現基因突變具備腫瘤細胞的特性。

MSCs具有年齡特性，隨著年齡增長，骨髓MSCs的數量和增殖能力出現明顯下降。因此，很容易理解為胎兒組織（包括臍帶、臍血、羊膜、羊水、胎盤等組織）來源的MSCs增殖能力強于成人組織（包括成年人骨髓、成年人脂肪等）。

有意思的是，性別也會影響到MSCs的大小和增殖能力。女性骨髓MSCs的細胞直徑為20.9±0.8μm，其倍增時間約為3.3±1.9天，而男性骨髓MSCs的細胞直徑為22±1.1μm，其倍增時間約為5.0±3.7天。

三、不同組織MSCs免疫調節(jié)功能有差異

臍帶MSCs比骨髓MSCs具有更低的免疫原性和更強的免疫調節(jié)作用，且炎癥環(huán)境能提高骨髓MSCs HLA-DR的表達（約12%）。給予TNF-α和IFN-γ刺激，骨髓MSCs上調HLA-DR表達，而胎盤、臍帶和羊膜MSCs的HLA-DR的低表達不受影響。但也有研究顯示IFN-γ對脂肪MSCs和骨髓MSCs的影響沒有差異，低濃度（25~50ng/ml）IFN-γ促進MSCs的HLA-DR表達，高濃度（100~500ng/ml）IFN-γ反而下調HLA-DR的表達和促進IDO的分泌；但常規(guī)培養(yǎng)的MSCs并沒有表達IDO（IDO發(fā)揮免疫抑制作用）。
HLA-DR的提高，意味著MSCs的免疫原性提高了，機體免疫系統(tǒng)的抗原提呈細胞識別高表達HLA-DR的MSCs后，提呈給T細胞進行殺傷清除。HLA-DR的高表達，導致機體清除MSCs的速度加快，MSCs在體內發(fā)揮作用的時間縮短，直接影響到治療效果。但炎癥環(huán)境不能提高臍帶、臍帶血、羊膜來源MSCs的HLA-DR的表達。根據國際細胞治療協(xié)會關于MSCs的鑒定標準要求，HLA-DR的表達不能高于2%。

臍帶和羊膜來源的MSCs的免疫調節(jié)能力（抑制率分別為80.6%± 4.2%、85.6%±1.2%）明顯優(yōu)于骨髓來源（69.3%±4.7%）和臍帶血（44.8%±4%），臍帶血來源的MSCs免疫抑制能力最差。脂肪MSCs的免疫調節(jié)能力也明顯優(yōu)于骨髓MSCs。與骨髓MSCs相比，脂肪MSCs對樹突狀細胞（DC細胞）具有更強大的調節(jié)能力，包括促進DC細胞增殖和分泌IL-10的能力，下調DC細胞表面的共刺激分子CD80、CD86、CD83表達，抑制DC細胞的分化成熟。

MSCs（P2代）和CD3+T細胞1：1共培養(yǎng)實驗中，和對照組（沒有MSCs組）相比，骨髓MSCs和臍帶血MSCs抑制CD3+T細胞增殖效果明顯，分別為48.2%和42.9%，而胎盤MSCs只是輕微抑制CD3+T細胞增殖（77.0%）。

四、不同組織MSCs分泌因子譜有差異

臍帶血MSCs分泌更多支持造血的細胞因子，因此支持造血干細胞克隆形成的效果優(yōu)于骨髓MSCs。不過，也有研究顯示骨髓MSCs促進造血干細胞克隆形成的能力優(yōu)于臍帶血和臍帶來源。臍帶MSCs分泌的細胞因子（G-CSF、GM-CSF、HGF、IL-6、IL-8、IL-11）遠高與骨髓MSCs，但骨髓MSCs分泌VEGF的量高于臍帶MSCs。臍帶MSCs高表達HGF而低表達VEGF的現象在另一獨立實驗室得到進一步驗證。這說明骨髓MSCs在促進血管新生方面比臍帶MSCs有一定優(yōu)勢。

在基因水平，脂肪MSCs表達BDNF的量高于骨髓MSCs，但骨髓MSCs表達更高的NGF。商品化的骨髓MSCs和脂肪MSCs有相似的增殖能力和趨化能力，但是實驗室培養(yǎng)的不同個體脂肪MSCs的增殖能力和趨化能力卻出現明顯差異。

五、總結

目前，MSCs常見于4大組織來源：骨髓、臍帶、脂肪和羊膜。根據目前的研究結果，大致能得出一些結論：①MSCs在組織中的含量（細胞豐度）：臍帶的含量最高，羊膜和脂肪次之，骨髓含量極少；②MSCs增殖能力：由于MSCs具有年齡特性，臍帶和羊膜來源的MSCs具有明顯優(yōu)勢，脂肪和骨髓次之；③免疫調節(jié)能力：臍帶、羊膜和脂肪來源的MSCs優(yōu)于骨髓MSCs，胎盤MSCs的免疫調節(jié)能力最差；④分泌細胞因子譜：臍帶MSCs分泌細胞生長因子的總量明顯高于骨髓MSCs，但不同來源的分泌細胞因子譜有明顯的特點；⑤由于具有來源獲取方便和高增殖能力等特性，能培養(yǎng)獲得大量的MSCs足夠滿足臨床治療需要，使得臍帶、羊膜和脂肪最適合作為MSCs細胞治療的組織來源。

但不同的實驗室、不同的分離方法及不同培養(yǎng)體系，均可導致MSCs的實驗研究結果出現不一致性。即使是相同來源，不同個體間的MSCs也會出現功能上的異質性。因此，有必要對目前的研究結果和結論保持謹慎態(tài)度。MSCs有年齡屬性，隨著供者年齡增加，MSCs的細胞質量會下降；而且培養(yǎng)方式不當也會加速MSCs的衰老（復制性衰老）。

綜上所述，（1）臍帶和胎盤羊膜來源的MSCs的細胞質量最高，骨髓MSCs的細胞質量最次；（2）MSCs的細胞質量取決于細胞培養(yǎng)體系，核心是培養(yǎng)基。

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