間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）最先在骨髓中被發(fā)現(xiàn)，廣泛分布于人體，如骨髓、臍帶、脂肪、臍帶血、羊膜、（胎盤）絨毛膜、牙髓、胸腺、滑膜、胎兒血和肝臟等。目前認(rèn)為MSCs在體內(nèi)存在于大血管周圍。雖然不同組織來源的MSCs均符合2006年國(guó)際細(xì)胞治療協(xié)會(huì)（ISCT）制定的最低標(biāo)準(zhǔn)（定義），依然有不少研究結(jié)果提示不同組織來源的MSCs具有某些差異性，主要體現(xiàn)在MSCs的增殖速度、分泌的細(xì)胞因子譜和免疫調(diào)節(jié)能力。

MSCs對(duì)損傷的組織進(jìn)行修復(fù)，不在于其分化為組織器官的細(xì)胞（自體MSCs治療可能涉及分化機(jī)制），而是通過分泌細(xì)胞因子，減少炎癥、減少組織細(xì)胞的凋亡、消除纖維化、促進(jìn)內(nèi)源性組織器官的干/祖細(xì)胞增殖，從而達(dá)到修復(fù)組織器官的效果。本文將重點(diǎn)闡述不同來源MSCs在含量、增殖能力、免疫調(diào)節(jié)能力和分泌細(xì)胞因子譜這4方面的差異。

一、不同組織MSCs含量有差異

根據(jù)成纖維細(xì)胞克隆形成單位（CFU-F）實(shí)驗(yàn)，骨髓MSCs的含量大概占單個(gè)核細(xì)胞（MNC）的0.001%~0.01%；胎盤羊膜和臍帶MSCs占約MNC的0.2%~1.8%。另有研究顯示從羊膜和臍帶分離到的MNC中，MSCs的含量高達(dá)80%~100%；但從臍帶血中分離的MNC中只有8%是MSCs。

臍帶血中的MSCs數(shù)量少，從臍帶血中分離并能培養(yǎng)成功的概率只有5.7%~10% ，有研究小組分離118份臍帶血的MNC，只有11份能培養(yǎng)出MSCs；甚至有研究提示這些數(shù)量是檢測(cè)不到的，無法進(jìn)行體外擴(kuò)增。

目前不清楚MSCs在單細(xì)胞脂肪消化液中的比例是多少，但有相關(guān)研究提示其含量不超過50%，且這50%中還包含內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪基質(zhì)細(xì)胞。

有意思的是，有實(shí)驗(yàn)室在羊水中檢測(cè)到MSCs的存在，3~6個(gè)月胎兒羊水中也存在MSCs，隨著孕期增加，羊水中MSCs數(shù)量不斷下降，直至胎兒發(fā)育成熟后，在羊水中檢測(cè)不到MSCs。羊水中的MSCs占MNC的0.9%~1.5%，其含量略高于臍帶血。但這種來源（胎兒早期羊水）很容易引起倫理問題，不適合作為常規(guī)獲取途徑。

即使是臍帶來源，臍帶的不同部位（臍帶膜、臍帶膜下層、臍帶血管周、華通氏膠）的MSCs也存在一定程度差異性；華通氏膠的MSCs含量最多，增殖能力最強(qiáng)。

二、不同組織MSCs增殖能力有差異

骨髓來源的MSCs研究最為廣泛，因此骨髓MSCs常是其它組織來源的MSCs做比較研究的參照對(duì)象。

脂肪MSCs和骨髓MSCs分離后的P1代細(xì)胞長(zhǎng)滿均需要15~22天左右的時(shí)間，但是臍血MSCs長(zhǎng)滿需要30天。P1代以后，羊水MSCs的倍增時(shí)間（細(xì)胞數(shù)翻倍需要的時(shí)間）為1.6天，而骨髓MSCs的倍增時(shí)間為3.75天；脂肪MSCs的增殖能力接近于羊水MSCs，依然優(yōu)于骨髓MSCs的倍增時(shí)間（約44小時(shí) Vs 約76小時(shí)）。也有研究顯示，在細(xì)胞培養(yǎng)3代之前，人臍帶血管周MSCs的增殖能力和人骨髓MSCs無明顯差異；但是從第7~14天之后（3代以后），臍帶血管周MSCs的倍增時(shí)間明顯短于骨髓MSCs。臍帶MSCs的倍增時(shí)間短于胎盤MSCs，顯示出臍帶MSCs優(yōu)于胎盤MSCs的增殖能力。

與臍帶、臍帶血、羊膜的來源相比，相同代數(shù)的骨髓來源MSCs的克隆形成能力最弱。而克隆形成能力可作為評(píng)價(jià)MSCs質(zhì)量比較重要的指標(biāo)。

在相同實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)條件下，骨髓來源的MSCs只能擴(kuò)增到第10代，臍帶、臍帶血、羊膜來源的MSCs也只能擴(kuò)增到12~14代。甚至有實(shí)驗(yàn)室能做到臍帶MSCs的培養(yǎng)能有效擴(kuò)增到40代，依然具有多向分化潛能。

細(xì)胞核型分析顯示，骨髓MSCs在培養(yǎng)至18代的時(shí)候出現(xiàn)了染色體異常和端粒酶縮短，而臍帶MSCs在培養(yǎng)至30代才出現(xiàn)染色體異常。不管MSCs來源于何種組織，其均未發(fā)現(xiàn)在體外擴(kuò)增多代數(shù)后出現(xiàn)基因突變具備腫瘤細(xì)胞的特性。

MSCs具有年齡特性，隨著年齡增長(zhǎng)，骨髓MSCs的數(shù)量和增殖能力出現(xiàn)明顯下降。因此，很容易理解為胎兒組織（包括臍帶、臍血、羊膜、羊水、胎盤等組織）來源的MSCs增殖能力強(qiáng)于成人組織（包括成年人骨髓、成年人脂肪等）。

有意思的是，性別也會(huì)影響到MSCs的大小和增殖能力。女性骨髓MSCs的細(xì)胞直徑為20.9±0.8μm，其倍增時(shí)間約為3.3±1.9天，而男性骨髓MSCs的細(xì)胞直徑為22±1.1μm，其倍增時(shí)間約為5.0±3.7天。

三、不同組織MSCs免疫調(diào)節(jié)功能有差異

臍帶MSCs比骨髓MSCs具有更低的免疫原性和更強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，且炎癥環(huán)境能提高骨髓MSCs HLA-DR的表達(dá)（約12%）。給予TNF-α和IFN-γ刺激，骨髓MSCs上調(diào)HLA-DR表達(dá)，而胎盤、臍帶和羊膜MSCs的HLA-DR的低表達(dá)不受影響。但也有研究顯示IFN-γ對(duì)脂肪MSCs和骨髓MSCs的影響沒有差異，低濃度（25~50ng/ml）IFN-γ促進(jìn)MSCs的HLA-DR表達(dá)，高濃度（100~500ng/ml）IFN-γ反而下調(diào)HLA-DR的表達(dá)和促進(jìn)IDO的分泌；但常規(guī)培養(yǎng)的MSCs并沒有表達(dá)IDO（IDO發(fā)揮免疫抑制作用）。
HLA-DR的提高，意味著MSCs的免疫原性提高了，機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗原提呈細(xì)胞識(shí)別高表達(dá)HLA-DR的MSCs后，提呈給T細(xì)胞進(jìn)行殺傷清除。HLA-DR的高表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體清除MSCs的速度加快，MSCs在體內(nèi)發(fā)揮作用的時(shí)間縮短，直接影響到治療效果。但炎癥環(huán)境不能提高臍帶、臍帶血、羊膜來源MSCs的HLA-DR的表達(dá)。根據(jù)國(guó)際細(xì)胞治療協(xié)會(huì)關(guān)于MSCs的鑒定標(biāo)準(zhǔn)要求，HLA-DR的表達(dá)不能高于2%。

臍帶和羊膜來源的MSCs的免疫調(diào)節(jié)能力（抑制率分別為80.6%± 4.2%、85.6%±1.2%）明顯優(yōu)于骨髓來源（69.3%±4.7%）和臍帶血（44.8%±4%），臍帶血來源的MSCs免疫抑制能力最差。脂肪MSCs的免疫調(diào)節(jié)能力也明顯優(yōu)于骨髓MSCs。與骨髓MSCs相比，脂肪MSCs對(duì)樹突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）具有更強(qiáng)大的調(diào)節(jié)能力，包括促進(jìn)DC細(xì)胞增殖和分泌IL-10的能力，下調(diào)DC細(xì)胞表面的共刺激分子CD80、CD86、CD83表達(dá)，抑制DC細(xì)胞的分化成熟。

MSCs（P2代）和CD3+T細(xì)胞1：1共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，和對(duì)照組（沒有MSCs組）相比，骨髓MSCs和臍帶血MSCs抑制CD3+T細(xì)胞增殖效果明顯，分別為48.2%和42.9%，而胎盤MSCs只是輕微抑制CD3+T細(xì)胞增殖（77.0%）。

四、不同組織MSCs分泌因子譜有差異

臍帶血MSCs分泌更多支持造血的細(xì)胞因子，因此支持造血干細(xì)胞克隆形成的效果優(yōu)于骨髓MSCs。不過，也有研究顯示骨髓MSCs促進(jìn)造血干細(xì)胞克隆形成的能力優(yōu)于臍帶血和臍帶來源。臍帶MSCs分泌的細(xì)胞因子（G-CSF、GM-CSF、HGF、IL-6、IL-8、IL-11）遠(yuǎn)高與骨髓MSCs，但骨髓MSCs分泌VEGF的量高于臍帶MSCs。臍帶MSCs高表達(dá)HGF而低表達(dá)VEGF的現(xiàn)象在另一獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室得到進(jìn)一步驗(yàn)證。這說明骨髓MSCs在促進(jìn)血管新生方面比臍帶MSCs有一定優(yōu)勢(shì)。

在基因水平，脂肪MSCs表達(dá)BDNF的量高于骨髓MSCs，但骨髓MSCs表達(dá)更高的NGF。商品化的骨髓MSCs和脂肪MSCs有相似的增殖能力和趨化能力，但是實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的不同個(gè)體脂肪MSCs的增殖能力和趨化能力卻出現(xiàn)明顯差異。

五、總結(jié)

目前，MSCs常見于4大組織來源：骨髓、臍帶、脂肪和羊膜。根據(jù)目前的研究結(jié)果，大致能得出一些結(jié)論：①MSCs在組織中的含量（細(xì)胞豐度）：臍帶的含量最高，羊膜和脂肪次之，骨髓含量極少；②MSCs增殖能力：由于MSCs具有年齡特性，臍帶和羊膜來源的MSCs具有明顯優(yōu)勢(shì)，脂肪和骨髓次之；③免疫調(diào)節(jié)能力：臍帶、羊膜和脂肪來源的MSCs優(yōu)于骨髓MSCs，胎盤MSCs的免疫調(diào)節(jié)能力最差；④分泌細(xì)胞因子譜：臍帶MSCs分泌細(xì)胞生長(zhǎng)因子的總量明顯高于骨髓MSCs，但不同來源的分泌細(xì)胞因子譜有明顯的特點(diǎn)；⑤由于具有來源獲取方便和高增殖能力等特性，能培養(yǎng)獲得大量的MSCs足夠滿足臨床治療需要，使得臍帶、羊膜和脂肪最適合作為MSCs細(xì)胞治療的組織來源。

但不同的實(shí)驗(yàn)室、不同的分離方法及不同培養(yǎng)體系，均可導(dǎo)致MSCs的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果出現(xiàn)不一致性。即使是相同來源，不同個(gè)體間的MSCs也會(huì)出現(xiàn)功能上的異質(zhì)性。因此，有必要對(duì)目前的研究結(jié)果和結(jié)論保持謹(jǐn)慎態(tài)度。MSCs有年齡屬性，隨著供者年齡增加，MSCs的細(xì)胞質(zhì)量會(huì)下降；而且培養(yǎng)方式不當(dāng)也會(huì)加速M(fèi)SCs的衰老（復(fù)制性衰老）。

綜上所述，（1）臍帶和胎盤羊膜來源的MSCs的細(xì)胞質(zhì)量最高，骨髓MSCs的細(xì)胞質(zhì)量最次；（2）MSCs的細(xì)胞質(zhì)量取決于細(xì)胞培養(yǎng)體系，核心是培養(yǎng)基。

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