本期由姝兒分享 Eduardo Spinedi等人2018年發(fā)表在Neyro Endocrinology上的題為“Neuroendocrine-Metabolic Dysfunction and Sleep Disturbances in Neurodegenerative Disorders: Focus on Alzheimer ?s Disease and Melatonin”的文章。

摘要

阿爾茨海默病(AD)與飲食行為改變和代謝紊亂有關(guān)。在AD大腦的許多下丘腦核中觀察到淀粉樣斑塊和神經(jīng)絲纏結(jié)。其中一些區(qū)域(視交叉上核，下丘腦外側(cè)區(qū))也在睡眠/覺醒周期的調(diào)節(jié)中起作用，并可能解釋在AD患者中觀察到的進(jìn)食和睡眠障礙的共病。睡眠不足會增加神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程，例如，慢波睡眠的減少會損害腦間質(zhì)液中β-淀粉樣肽(Aβ)和tau蛋白的清除。腦脊液(CSF)褪黑素水平即使在臨床前階段(Braak-1階段)患者未出現(xiàn)認(rèn)知障礙時(shí)也會降低，這表明腦脊液中褪黑素的減少可能是早期標(biāo)志的迎面而來的AD。

在AD的轉(zhuǎn)基因動物模型中，褪黑激素的給藥增加了Aβ的淋巴清除，并減少了Aβ的產(chǎn)生和沉積。它也可能在下丘腦攝食信號之間建立新的平衡。雖然在AD的臨床階段進(jìn)行的褪黑激素試驗(yàn)未能顯示或僅顯示出對認(rèn)知的適度積極作用，但在癡呆的臨床前階段(最小認(rèn)知障礙，褪黑激素的作用是顯而易見的，可顯著改善睡眠和生活質(zhì)量。AD下丘腦改變的主要方面，睡眠中斷和神經(jīng)退行性變之間的聯(lián)系，以及褪黑素對這些過程的可能治療作用。

簡介

神經(jīng)退行性疾病是以大腦結(jié)構(gòu)和功能逐漸惡化為特征的疾病。選擇性神經(jīng)元群體的退化在AD 和額顳葉癡呆中引起顯著的認(rèn)知癥狀，或者在帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化或亨廷頓病中引起主要的運(yùn)動癥狀。除了神經(jīng)元丟失和大腦炎癥的習(xí)慣性存在之外，神經(jīng)退行性疾病還與進(jìn)食行為改變(食欲減退/厭食)和代謝變化(如體重減輕(瘦素血癥))有關(guān)，表明下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌區(qū)域參與進(jìn)食行為。大約50%-60%的AD患者表現(xiàn)出進(jìn)食障礙 ，14%-80%的患者表現(xiàn)出營養(yǎng)不良，20%-45%的AD患者的臨床特征是體重減輕。AD的主要癥狀是與語言缺陷、人格障礙和感覺-運(yùn)動關(guān)聯(lián)功能改變相關(guān)的記憶喪失 。

最常見的AD是遲發(fā)性AD，這是一種與遺傳因素和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)的多因素、異質(zhì)性疾病，而家族性AD(占病例的不到2% -3%與淀粉樣前體蛋白、早老素1和早老素2的遺傳突變有關(guān)。從神經(jīng)病理學(xué)的角度來看，AD是由淀粉樣斑塊中β-淀粉樣肽(Aβ)的細(xì)胞外積累和過度磷酸化tau蛋白的纖維聚集體形成的神經(jīng)絲纏結(jié)(NFTs)的存在定義的 。腦組織中Aβ和tau的含量取決于與慢波睡眠相關(guān)的清除機(jī)制 。 AD下丘腦改變的主要方面，睡眠中斷和神經(jīng)退行性變之間的聯(lián)系，以及褪黑素對這些過程的可能治療作用。

AD的主要神經(jīng)內(nèi)分泌代謝功能障礙

下丘腦是一個(gè)關(guān)鍵的大腦結(jié)構(gòu)，參與調(diào)節(jié)飲食行為的兩個(gè)主要途徑:食欲刺激途徑(食欲增加途徑)和食欲抑制途徑(食欲減少途徑)。位于下丘腦弓狀核(ARC)的神經(jīng)元合成促食欲肽神經(jīng)肽Y (NPY)和agouti基因相關(guān)肽(AgRP)。它們的軸突與位于下丘腦外側(cè)區(qū)(LHA)的二級神經(jīng)元形成突觸，這些細(xì)胞含有主要的促食欲肽食欲素和黑色素濃縮激素(MCH)。ARC還包含編碼飽腹感的神經(jīng)元，該神經(jīng)元產(chǎn)生源自前黑皮質(zhì)素(POMC)的異常肽，該異常肽與含可卡因和苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄物(CART)的神經(jīng)元共存。這些厭食神經(jīng)元投射到下丘腦室旁核(PVN)的神經(jīng)元，并增加促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)的合成，這是另一種強(qiáng)有力的厭食肽。

 外周信號通過受體介導(dǎo)的過程在下丘腦水平相互作用，以刺激或抑制食欲/厭食途徑。例如，白色脂肪組織來源的瘦素和胰腺β細(xì)胞來源的胰島素以及一些腸道來源的肽[例如膽囊收縮素、胰高血糖素樣肽1、肽YY]的循環(huán)水平的提高抑制了下丘腦促食欲通路。相反，胃來源的Ghrelin，唯一的腸道來源的促食欲激素，關(guān)閉了下丘腦促食欲神經(jīng)元的反饋機(jī)制 。這種機(jī)制是個(gè)體飲食行為復(fù)雜性的基礎(chǔ)；事實(shí)上，大多數(shù)下丘腦的改變都會導(dǎo)致不良的代謝結(jié)果(圖1)。幾項(xiàng)研究支持AD患者的顯著下丘腦萎縮。在AD患者大腦的許多下丘腦核中觀察到淀粉樣斑塊和神經(jīng)營養(yǎng)因子，包括PVN、LHA以及結(jié)節(jié)小腦核、視上核和視交叉上核 (圖1)。其中一些區(qū)域(LHA，斯德哥爾摩)在睡眠/覺醒周期的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，并可能解釋在AD患者中出現(xiàn)的飲食和睡眠障礙的共病。腎上腺、甲狀腺和性腺分泌在AD患者中也是功能障礙，這種功能障礙被認(rèn)為參與了AD的生理病理學(xué)。

然而，在AD患者中，功能失調(diào)的下丘腦導(dǎo)致能量穩(wěn)態(tài)紊亂和隨之而來的代謝障礙。在改變的代謝途徑中，肥胖(體重指數(shù)高于30)、胰島素抵抗(胰島素抵抗；有缺陷的下游胰島素受體、胰島素信號系統(tǒng))，2型糖尿病(空腹血糖等于/高于7 mM和/或葡萄糖耐量受損)和病毒感染增加了患AD的風(fēng)險(xiǎn)。AD患者的體重減輕似乎與淀粉樣蛋白負(fù)荷和疾病進(jìn)展有關(guān)。重要的是，大約10年后，體重減輕先于AD癥狀的出現(xiàn)。共識是下丘腦斑塊和纏結(jié)存在于AD的早期-中度階段，體重減輕通常發(fā)生在認(rèn)知障礙之前。

此外，老年體重指數(shù)下降可能表明患AD的高風(fēng)險(xiǎn)和更高的AD進(jìn)展率。雖然代謝障礙似乎與下丘腦功能障礙有關(guān)，但相關(guān)的信號通路尚未完全了解。除了tau和Aβ下丘腦積聚外，許多其他因素也可導(dǎo)致AD患者的代謝障礙。研究支持瘦素信號參與AD的能量穩(wěn)態(tài)變化，例如Aβ肽改變ARC NPY神經(jīng)元對瘦素的反應(yīng)。事實(shí)上，盡管在轉(zhuǎn)基因AD小鼠中沒有觀察到ARC瘦素受體基因表達(dá)的改變，但個(gè)體的低瘦素血癥特征與ARC POMC和CART基因水平的降低共存，因此表明厭食途徑的正常功能；相反，ARC NPY和AgRP基因在野生型和AD小鼠中的表達(dá)相似，因此表明功能障礙的ARC僅限于NPY-AgRP神經(jīng)元。這一事實(shí)在禁食AD小鼠后得到了類似的注意，并得到了電生理學(xué)研究的有力支持。

具體來說，在不同的AD實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校⌒尾∽冇欣贏D樣病變的發(fā)展]。AD患者的體重減輕也可能是由感覺(如味覺/嗅覺)整合或加工缺陷引起的]。令人信服的證據(jù)支持葡萄糖穩(wěn)態(tài)改變與AD生理病理學(xué)之間的相互關(guān)系，肥胖、胰島素抵抗和糖尿病是AD的強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素。在AD轉(zhuǎn)基因模型中，肥胖和胰島素抵抗的發(fā)展惡化了淀粉樣變性或τ病理學(xué)(圖2)。 研究表明，腦胰島素抵抗足以促進(jìn)tau病理和淀粉樣變。

AD患者患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，從而支持了AD中腦損傷和代謝紊亂之間的相互關(guān)系。AD大腦被稱為胰島素抵抗，這是一種與個(gè)人認(rèn)知得分相關(guān)的狀態(tài)。這一觀察結(jié)果與胰島素信號傳導(dǎo)促進(jìn)可塑性和記憶的已知能力一致，這可能與大腦皮層的變化或鼻內(nèi)胰島素治療后觀察到的人類記憶改善有關(guān)。胰島素信號在能量代謝調(diào)節(jié)中的已知作用也支持了大腦胰島素抵抗在AD患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損發(fā)展中的潛在作用。AD腦中胰島素抵抗的起源似乎與Aβ和τ病理有關(guān)。小鼠側(cè)腦室注射Aβ寡聚體通過下丘腦機(jī)制觸發(fā)糖尿病前期狀態(tài)(葡萄糖耐量受損)，tau功能喪失損害胰島素反應(yīng)性，并與葡萄糖穩(wěn)態(tài)改變相關(guān)。這與純陶氏病患者大腦IRS-1抑制增加一致。

雖然潛在的機(jī)制尚不清楚，但已表明Aβ寡聚體可促進(jìn)胰島素受體內(nèi)化以及c-Jun N末端激酶、蛋白激酶R和腫瘤壞死因子-α (TNF-α)途徑的激活，進(jìn)而導(dǎo)致IRS-1功能抑制。這些說法還得到研究的支持，研究表明，在小鼠體內(nèi)icv給藥Aβ寡聚體后，外周葡萄糖代謝障礙出現(xiàn)的時(shí)間比下丘腦炎癥標(biāo)記物快速增加(4小時(shí))的時(shí)間晚了幾個(gè)小時(shí)(12小時(shí))，因此表明葡萄糖代謝障礙是小鼠體內(nèi)icv給藥Aβ寡聚體誘導(dǎo)的中樞效應(yīng)的結(jié)果。此外，還證明了Aβ低聚物誘導(dǎo)的小鼠下丘腦炎癥，其特征是腦氧化應(yīng)激(OS)和腫瘤壞死因子-α增強(qiáng)，可被抗氧化劑治療和功能性腫瘤壞死因子-α受體缺失所覆蓋。此外，最近的數(shù)據(jù)表明，在遲發(fā)性糖尿病相關(guān)的AD中，載脂蛋白E4的過量產(chǎn)生有助于體內(nèi)胰島素受體的捕獲?？傊?，這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了在AD患者中發(fā)現(xiàn)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)損傷可能是由異常胰島素信號引起的下丘腦損傷引起的(圖2)。

AD的睡眠障礙

AD神經(jīng)退行性變超越認(rèn)知功能，涉及到包括進(jìn)食和睡眠在內(nèi)的關(guān)鍵生理過程。所涉及的過程可以作為生物標(biāo)志物來幫助疾病的早期診斷]。在老年人中，睡眠效率降低到大約80%，睡眠開始潛伏期增加，N1和N2階段(輕度慢睡)和睡眠開始后醒來的時(shí)間百分比增加。其他與年齡相關(guān)的下降是深度慢波睡眠(N3階段)和快速動眼期(快速眼動)睡眠的減少。

多導(dǎo)睡眠圖數(shù)據(jù)的腦電圖功率譜分析證實(shí)，老年人的非快速眼動(NREM)睡眠和快速眼動睡眠減少，δ活動顯著減少。AD患者睡眠障礙的發(fā)生率接近70 %，并且它們通常在認(rèn)知惡化開始之前出現(xiàn)。與同齡的非癡呆個(gè)體[38]相比，AD患者的睡眠結(jié)構(gòu)表明慢波睡眠和快速眼動睡眠的定量減少，以及睡眠碎片化的顯著程度，這降低了白天的警覺性并增加了午睡。大約一半的AD患者在下午晚些時(shí)候/晚上早些時(shí)候表現(xiàn)出神經(jīng)精神癥狀的惡化，伴有焦慮、不安和混亂(“日落”)。睡眠障礙和“日落”是這些病人住院的主要原因。

睡眠和神經(jīng)退行性疾病之間的關(guān)系是雙向的。神經(jīng)變性伴隨著睡眠困難，這是由于晝夜節(jié)律(如褪黑激素分泌)的振幅和相位變化減少，以及神經(jīng)退行性過程對睡眠的干擾影響。相反，就持續(xù)時(shí)間和質(zhì)量而言，睡眠不足會增加神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程，并加重潛在的臨床癥狀。幾項(xiàng)研究表明，睡眠中斷是神經(jīng)病理學(xué)的主要貢獻(xiàn)者。健康受試者一夜睡眠不足或NREM睡眠中斷會增加腦脊液中Aβ1-42和Aβ1-40的水平。在小鼠中，睡眠剝奪導(dǎo)致腦間質(zhì)液中Aβ肽增加，β淀粉樣蛋白與失眠有直接關(guān)系。

注射食欲素(與覺醒有關(guān)的主要神經(jīng)肽)導(dǎo)致Aβ升高，而食欲素拮抗劑阿莫沙克降低了Aβ水平。睡眠中斷和τ病理學(xué)之間也可能存在顯著的關(guān)系，如在睡眠剝奪的AD小鼠模型中發(fā)現(xiàn)的受損記憶、τ代謝和突觸完整性所示。睡眠中斷和Aβ和τ清除受損之間的可行聯(lián)系是一個(gè)功能失調(diào)的淋巴系統(tǒng)(圖3)。大腦細(xì)胞外空間中溶質(zhì)的運(yùn)動是由血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞通過水通道蛋白-4(AQUP 4)通道驅(qū)動的水交換和血管腔的變化引起的。水通道蛋白4主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞的足部表達(dá)。并且水通過水通道蛋白4負(fù)責(zé)通過間質(zhì)液的對流在動脈旁和靜脈旁空間之間主動驅(qū)動的流體交換。據(jù)推測，小動脈搏動以及依賴于呼吸的小靜脈萎陷是造成這種對流流動的原因。腦脊液和組織液之間的溶質(zhì)交換主要發(fā)生在慢波睡眠期間，此時(shí)皮質(zhì)間隙增加超過60%，為腦脊液和組織液在腦實(shí)質(zhì)中的運(yùn)動提供了低阻力途徑。

淋巴系統(tǒng)清除Aβ的概念得到了觀察結(jié)果的支持，即注射放射性標(biāo)記的Aβ肽的消除在AQP4通道敲除小鼠中顯著減少。事實(shí)上，水通道蛋白4在血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞腳的位置在AD中被認(rèn)為是高度改變的，從這個(gè)角度來看，AD的發(fā)展和進(jìn)展可能是由于睡眠障礙加重的Aβ清除失敗。另一個(gè)與AD相關(guān)的方面是指從細(xì)胞外間隙(ECS)清除載脂蛋白E，因?yàn)樗邉儕Z被發(fā)現(xiàn)抑制這一過程以及從ECS清除τ蛋白。盡管淋巴假說仍然是一個(gè)有爭議的問題，正常睡眠對大腦正確清除有毒物質(zhì)的作用可以被認(rèn)為是已經(jīng)確立的(圖3)。

AD中的褪黑素

晝夜節(jié)律系統(tǒng)的嚴(yán)重破壞發(fā)生在AD中，表現(xiàn)為許多身體節(jié)律的改變，如體溫、血漿糖皮質(zhì)激素和血漿褪黑激素。這種晝夜節(jié)律紊亂的一個(gè)新癥狀是“日落”，這是一種在患有AD以及睡眠和覺醒障礙的患者中觀察到的時(shí)間生物學(xué)現(xiàn)象。時(shí)間治療干預(yù)，如暴露在強(qiáng)光下和在選定的晝夜節(jié)律階段定時(shí)服用褪黑激素，可以減輕“日落”并改善AD患者的睡眠-覺醒模式。松果體甲氧基吲哚褪黑激素是視交叉上核(SCN)時(shí)鐘的同步器。

在哺乳動物中，褪黑激素在松果體中以有節(jié)奏的方式合成，夜間水平高，白天水平低。褪黑激素通過作用于在SCN神經(jīng)元中表達(dá)的MT1和MT2褪黑激素受體來改變SCN中的晝夜節(jié)律，從而在SCN和松果體之間產(chǎn)生相互作用。褪黑激素分泌的晝夜節(jié)律已被證明是正常和失明受試者睡眠/覺醒節(jié)律的原因(即，在沒有光的同步效應(yīng)的情況下)。褪黑激素顯示出從單細(xì)胞生物到高等脊椎動物驚人的系統(tǒng)發(fā)育保守性，這強(qiáng)烈表明了細(xì)胞保護(hù)功能。褪黑激素的實(shí)驗(yàn)治療已被證明在衰老和AD動物模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用，因?yàn)樗慕o藥減少了Aβ和過度磷酸化tau的積累，改善了神經(jīng)可塑性和神經(jīng)元存活，防止了學(xué)習(xí)和記憶障礙，并改善了焦慮和抑郁樣行為Pappolla等人的早期工作表明，褪黑激素有效地減少了Aβ的產(chǎn)生和沉積(圖3)。

褪黑激素的施用也增加了β淀粉樣蛋白的清除率。由于褪黑激素僅抑制Aβ聚集的第一階段(成核階段)，但一旦形成低聚物或原纖維，就不會恢復(fù)原狀，因此應(yīng)考慮將其用于預(yù)防AD的治療應(yīng)用。關(guān)于tau，褪黑激素通過PI3K/Akt/GSK3β信號在小鼠hipoccampus中有效抑制Aβ誘導(dǎo)的tau蛋白過度磷酸化。

炎癥和抗炎信號之間的不平衡是導(dǎo)致AD進(jìn)展的神經(jīng)退行性過程的標(biāo)志。引入術(shù)語“炎癥”是為了強(qiáng)調(diào)炎癥在衰老中的重要性及其在年齡相關(guān)疾病發(fā)展中的作用。褪黑激素逆轉(zhuǎn)炎癥發(fā)生在不同的水平。褪黑激素通過逆轉(zhuǎn)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)鍵步驟的阻斷，即降低胰島素受體底物(IRS)-1的磷酸化，有效抑制胰島素抵抗(代謝綜合征的標(biāo)志)。褪黑激素抗炎活性的另一個(gè)重要方面是其作為免疫緩沖劑的作用，包括促炎和抗炎作用。在衰老和癌癥等幾種情況下，褪黑激素的抗炎作用占主導(dǎo)地位。至于食欲調(diào)節(jié)，褪黑激素的可能參與已經(jīng)研究了多年。褪黑激素調(diào)節(jié)大鼠、小鼠、倉鼠、豬和幾種亞哺乳動物如金魚、虹鱒魚和斑馬魚的食物攝入。

在大鼠中，相互矛盾的反應(yīng)包括減少、增加或不影響食物消耗。據(jù)報(bào)道，大鼠的脂肪量和體重減少，而褪黑激素增加灰鼠狐猴、敘利亞倉鼠、浣熊和花園睡鼠的脂肪量。在一項(xiàng)評估肥胖大鼠內(nèi)側(cè)基底下丘腦(MBH)NPY、瘦素受體(瘦素-R)、POMC、催乳素釋放肽(PrRP)、胰島素受體、IRS-1和IRS-2基因表達(dá)的研究中，報(bào)告說，用2.3毫克/千克褪黑激素治療10周后，抑制了MBH增加的NPY、瘦素-R、PrRP、胰島素-R、IRS-1和IRS-2的mRNA水平。這些結(jié)果表明，褪黑激素的施用可能能夠在下丘腦攝食信號之間建立新的平衡(圖1和3)。值得注意的是，褪黑激素降低了強(qiáng)烈食欲素能信號NPY和異常食欲素能信號PrRP的基因表達(dá)，以及異常食欲素信號受體(如瘦素和胰島素)和胰島素細(xì)胞內(nèi)信號(IRS-1，IRS-2)的基因表達(dá)。這種效應(yīng)是否與臨床證明的AD患者褪黑素活性相關(guān)值得進(jìn)一步探討。

  在AD臨床階段進(jìn)行的褪黑激素試驗(yàn)未能顯示出或僅顯示出對認(rèn)知的適度積極影響?；谂R床前數(shù)據(jù)，褪黑激素更有可能阻止Aβ的聚集，而不是逆轉(zhuǎn)疾病臨床表現(xiàn)階段的神經(jīng)病理學(xué)。正常衰老的特征是認(rèn)知能力下降，包括推理、記憶和語義流利性，這在生命的第五個(gè)十年已經(jīng)可以檢測到。有證據(jù)表明，與正常衰老(輕度認(rèn)知障礙)相比，癡呆的臨床前階段認(rèn)知能力有限。在基于社區(qū)的研究中，生活在社區(qū)中的老年人樣本中有近30%表現(xiàn)出不能用與年齡、教育水平、情緒或健康狀況相關(guān)的變化來解釋的表現(xiàn)缺陷。

這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈表明早期病變的存在:一種發(fā)生在正常衰老和早期AD之間的過渡狀態(tài)。對已發(fā)表的關(guān)于在認(rèn)知衰退早期服用褪黑激素的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果一致表明，每天晚上在退休前服用褪黑激素，可以改善睡眠質(zhì)量和疾病這一階段的認(rèn)知表現(xiàn)。在輕度認(rèn)知障礙患者中，褪黑激素的作用是顯而易見的，可顯著改善睡眠和生活質(zhì)量，減少認(rèn)知障礙]。即使在AD的臨床前階段，當(dāng)患者沒有表現(xiàn)出認(rèn)知障礙時(shí)，腦脊液褪黑素水平也會降低，這表明腦脊液褪黑素的減少可能是AD的早期觸發(fā)因素和標(biāo)志。雖然還不知道相對褪黑激素缺乏是神經(jīng)退化的結(jié)果還是原因，但顯然褪黑激素的缺乏會加重疾病，早期晝夜節(jié)律紊亂可能是一個(gè)需要考慮的重要缺陷。最近的一項(xiàng)研究觀察到輕度認(rèn)知障礙和AD患者之間褪黑素水平的顯著差異，癡呆的神經(jīng)心理學(xué)評估和褪黑素水平之間存在負(fù)相關(guān)。兩項(xiàng)薈萃分析支持褪黑激素療法對改善癡呆癥患者的睡眠有效的觀點(diǎn)。此外，據(jù)報(bào)道，褪黑激素能激動劑ramelteon對治療譫妄有效，譫妄是一種急性精神混亂狀態(tài)，可導(dǎo)致重癥監(jiān)護(hù)病房老年患者出現(xiàn)許多不良后遺癥。

結(jié)論

本文討論的證據(jù)支持AD患者的下丘腦顯著改變，導(dǎo)致能量穩(wěn)態(tài)障礙和代謝障礙，體重減輕與疾病進(jìn)展相關(guān)。事實(shí)上，肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病是AD發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。此外，AD患者的睡眠障礙發(fā)生率接近70 %，約50 %的AD患者在下午晚些時(shí)候至晚上早些時(shí)候出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀惡化(“日落”)。睡眠/覺醒周期的這種中斷通過影響定向和非定向腦脊液流動，影響正常腦血管周圍和非血管周圍有毒廢物的清除。褪黑激素在人類醫(yī)學(xué)應(yīng)用中結(jié)合了兩種特性:時(shí)間生物和細(xì)胞保護(hù)。

許多已發(fā)表的研究支持褪黑激素對睡眠的重要時(shí)間生物學(xué)調(diào)節(jié)作用。在一項(xiàng)包括19項(xiàng)涉及1683名受試者的研究的薈萃分析中，褪黑激素在減少睡眠潛伏期和增加總睡眠時(shí)間方面顯示出顯著的功效。持續(xù)時(shí)間更長的試驗(yàn)和使用更高劑量的褪黑激素顯示了更大的效果。一些共識聲明也支持褪黑激素的這一作用。例如，英國精神藥理學(xué)協(xié)會關(guān)于失眠、半睡眠和晝夜節(jié)律障礙循證治療的共識聲明得出結(jié)論，“……褪黑激素應(yīng)該是55歲以上失眠癥患者的首選安眠藥”。2007年，歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)了一種2毫克褪黑激素的緩釋形式(Circadin，Neurim，特拉維夫)，用于治療老年人失眠。對于褪黑激素類似物rame lton(Rozerem，Takeda)和tasimelton(Hetlioz，Vanda)，EMA和美國美國食品藥品監(jiān)督管理局強(qiáng)調(diào)了褪黑激素沒有顯示出依賴性、孤立性、反彈性失眠或?qū)Π滋炀X性的負(fù)面影響的事實(shí)。

關(guān)于細(xì)胞保護(hù)，幾乎人體的每一個(gè)細(xì)胞都含有褪黑激素，其含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于來自松果體的血液循環(huán)中的褪黑激素。要改變細(xì)胞內(nèi)褪黑激素水平，需要的劑量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于作為時(shí)間生物劑使用的劑量(即在40-100毫克/天的范圍內(nèi))。鑒于在AD動物模型中的研究，顯而易見的是，褪黑激素的幾個(gè)潛在有用的作用，例如防止τ磷酸化的Aβ形成，需要褪黑激素的劑量在大于100毫克/天的量級，作為等效的人劑量。

如果我們期望褪黑激素能有效改善健康，特別是在老年人中，很可能目前通常施用的低劑量褪黑激素(低于10mg/天)是無益的。已發(fā)表的報(bào)告表明，褪黑激素是一種安全、低毒性的藥物。在健康志愿者的兩項(xiàng)褪黑激素劑量遞增研究中，評估了高達(dá)100毫克口服劑量褪黑激素的耐受性和藥代動力學(xué)，未檢測到任何副作用。然而，褪黑素在長期治療中的安全性仍有待解決。食物中褪黑激素的富集可以提供一種策略，達(dá)到在AD中提供有效細(xì)胞保護(hù)的量。因此，一個(gè)感興趣的領(lǐng)域是開發(fā)含有高水平褪黑激素的功能性食品。褪黑激素在世界上許多國家被廣泛用作食物補(bǔ)充劑、食療產(chǎn)品和藥物。歐洲食品安全局(EFSA)已經(jīng)承認(rèn)了褪黑激素減少睡眠開始潛伏期的健康聲明。因此，富含褪黑激素的食物和生物提取物現(xiàn)在可以被開發(fā)成營養(yǎng)補(bǔ)充劑、食療產(chǎn)品和藥物。

原文鏈接：https://sci-hub.ren/10.1159/000494889

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