摘要：

雙相情感障礙和精神分裂癥是嚴(yán)重的精神疾病，會(huì)顯著降低生活質(zhì)量并縮短壽命。雖然存在藥物和心理社會(huì)支持等治療方法，但許多患者仍難以融入社會(huì)，部分患者對(duì)現(xiàn)有療法耐藥。盡管雙相情感障礙和精神分裂癥的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，但越來(lái)越多的證據(jù)支持氧化應(yīng)激和氧化還原失調(diào)是其潛在機(jī)制。睡眠是代謝穩(wěn)態(tài)和氧化應(yīng)激的重要調(diào)節(jié)因素，睡眠和晝夜節(jié)律的紊亂會(huì)導(dǎo)致雙相情感障礙和精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展，并且這些疾病經(jīng)常伴有睡眠障礙。此外，睡眠剝奪會(huì)增加氧化應(yīng)激并惡化情緒癥狀。脂肪酸衍生的酮體可以改善功能失調(diào)的腦代謝，因?yàn)榇竽X可以 readily 利用酮體和葡萄糖作為燃料。酮體對(duì)許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病 都有一定的幫助。最近的臨床試驗(yàn)表明，生酮飲食對(duì)雙相情感障礙和精神分裂癥患者的癥狀也具有積極改善作用。生酮飲食改善精神癥狀的部分原因可能在于恢復(fù)線粒體功能。這些發(fā)現(xiàn)鼓勵(lì)進(jìn)行進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以及深入研究代謝和睡眠在精神障礙中的作用及其機(jī)制。這篇綜述文章旨在闡明腦代謝、睡眠和精神障礙之間復(fù)雜的關(guān)系。文章將深入研究生酮飲食對(duì)情緒穩(wěn)定性的初步 promising 效果，并審查來(lái)自雙相情感障礙和精神分裂癥的人體和動(dòng)物模型的證據(jù)。文章最后總結(jié)了當(dāng)前的研究狀況，并鼓勵(lì)開(kāi)展進(jìn)一步的研究，以探究代謝和睡眠在情緒障礙中的作用。

1. 引言

雙相情感障礙以抑郁和躁狂循環(huán)為特征，伴有高風(fēng)險(xiǎn)行為。雙相情感障礙影響高達(dá) 5% 的人群，是導(dǎo)致殘疾的第六大原因。精神分裂癥是一種精神疾病，其特征是妄想、思維混亂、幻覺(jué)和認(rèn)知功能障礙，影響高達(dá) 1% 的人群。精神分裂癥患者的預(yù)期壽命縮短 10-20 年。雖然有藥物和心理社會(huì)支持等治療方案，但許多患者仍然難以融入社會(huì)，部分患者對(duì)現(xiàn)有治療方案產(chǎn)生耐藥性。盡管雙相情感障礙和精神分裂癥的確切發(fā)病機(jī)制仍然難以捉摸，但越來(lái)越多的證據(jù)表明氧化應(yīng)激和氧化還原失調(diào)在雙相情感障礙和精神分裂癥中起著關(guān)鍵作用。同時(shí)，酮體具有神經(jīng)保護(hù)作用，包括癲癇中的抗驚厥特性、減少氧化應(yīng)激和炎癥，以及可能介導(dǎo)情緒癥狀改善的表觀遺傳學(xué)上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。最近的初步臨床試驗(yàn)表明，酮基干預(yù)對(duì)雙相情感障礙和精神分裂癥患者具有潛在益處。然而，我們對(duì)酮體對(duì)精神癥狀的積極影響的生物學(xué)機(jī)制仍存在明顯認(rèn)知空白。睡眠障礙和晝夜節(jié)律紊亂被認(rèn)為是雙相情感障礙和精神分裂癥發(fā)生和發(fā)展的重要因素。研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙會(huì)超越抗氧化能力，可能導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂。有趣的是，有報(bào)道表明神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞異常，包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)減少，可能為精神疾病的發(fā)病機(jī)制提供重要線索。盡管有來(lái)自不同學(xué)科的大量假設(shè)和證據(jù)，但尚未建立一種多學(xué)科方法來(lái)理解與睡眠異常相關(guān)的精神分裂癥和雙相情感障礙的病理學(xué)。在本綜述中，我們將概述與雙相情感障礙和精神分裂癥相關(guān)的代謝病理學(xué)。隨后，我們將提供來(lái)自臨床前和臨床研究的證據(jù)，證明生酮飲食對(duì)精神疾病的治療效果。我們還將回顧代謝、睡眠障礙和晝夜節(jié)律對(duì)精神疾病的影響。本綜述的目的是將腦代謝、睡眠和精神疾病聯(lián)系起來(lái)。

2. 雙相情感障礙和精神分裂癥中的代謝功能障礙

在當(dāng)代代謝組學(xué)研究中，對(duì)雙相情感障礙的新見(jiàn)解揭示了顯著的病理特征，包括線粒體功能障礙、能量合成失調(diào)和線粒體形態(tài)異常。線粒體是三磷酸腺苷 合成的主要貢獻(xiàn)者，在活性氧物質(zhì)生成、細(xì)胞凋亡和鈣穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在雙相情感障礙患者中，線粒體功能障礙導(dǎo)致能量生成減少。這種線粒體功能障礙與細(xì)胞凋亡增加、活性氧物質(zhì)增加、氧化損傷、興奮性增加 以及雙相情感障礙患者中促炎性細(xì)胞因子水平升高 相關(guān)。除了線粒體功能障礙之外，雙相情感障礙患者還存在線粒體結(jié)構(gòu)異常，表現(xiàn)為前額葉皮層、成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中的線粒體結(jié)構(gòu)異常。Scaini 等人提出，線粒體分裂和融合過(guò)程的不平衡會(huì)導(dǎo)致受損線粒體過(guò)剩，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。鈣穩(wěn)態(tài)是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵決定因素，由線粒體通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體膜上的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度來(lái)調(diào)節(jié)。這種調(diào)節(jié)控制著能量產(chǎn)生率、細(xì)胞凋亡和神經(jīng)元興奮性。值得注意的是，雙相情感障礙患者在躁狂和抑郁階段都表現(xiàn)出細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高，表明雙相情感障礙病理生理與鈣信號(hào)傳導(dǎo)之間存在聯(lián)系。此外，鈣穩(wěn)態(tài)對(duì)于神經(jīng)元興奮性具有重要意義，神經(jīng)元興奮性是突觸可塑性和維持興奮性/抑制性平衡的關(guān)鍵要素。因此，鈣失調(diào)在雙相情感障礙的病理生理中起著關(guān)鍵作用。雙相情感障礙患者的大腦中還存在高乳酸水平和低細(xì)胞內(nèi) pH 值，提示 ATP 生成依賴(lài)于糖酵解代謝。ATP 生成途徑的破壞被認(rèn)為是雙相情感障礙發(fā)病機(jī)制的潛在因素。正常的 ATP 水平依賴(lài)于氧化磷酸化和糖酵解，這意味著 Na+/K+-ATPase 功能的下降可能會(huì)阻礙氧化磷酸化。ATP 水平的變化會(huì)影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放的持續(xù)時(shí)間，影響神經(jīng)元向興奮性或折射狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。因此，神經(jīng)元激活閾值的改變可能導(dǎo)致雙相情感障礙中觀察到的躁狂和抑郁狀態(tài)。

精神分裂癥也源于大腦生物能量功能障礙，源于腦細(xì)胞功能、神經(jīng)可塑性和大腦回路的破壞，通常與能量代謝受損有關(guān)。最近的研究揭示了精神分裂癥中代謝功能障礙的一致趨勢(shì)，包括胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損、葡萄糖代謝受損 以及星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元耦合功能障礙導(dǎo)致乳酸穿梭和糖酵解受損。這些發(fā)現(xiàn)突顯了關(guān)鍵代謝循環(huán)的根本性破壞，特別是三羧酸循環(huán) 和氧化磷酸化。氧化磷酸化是 ATP 合成的主要貢獻(xiàn)者，對(duì)于細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和神經(jīng)元活動(dòng)至關(guān)重要。當(dāng)它被破壞時(shí)，會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能量失衡，最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙。此外，精神分裂癥患者的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)也存在改變，表現(xiàn)為前額葉皮層 5-羥色胺、多巴胺和 GABA 水平低。抑制性 GABA 能中間神經(jīng)元的低功能與抑制性和興奮性過(guò)程之間的失衡有關(guān)，這是精神分裂癥病理生理學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵方面。在雙相情感障礙中，有報(bào)道表明單胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失衡、GABA 能傳遞減少、谷氨酸水平升高和 NMDA 受體活性增強(qiáng)。此外，精神分裂癥和雙相情感障礙的共同變化，例如乳酸增加和細(xì)胞內(nèi) pH 值降低，提示糖酵解依賴(lài)性生物能量學(xué)可能導(dǎo)致精神疾病患者患代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。

新興研究提供了越來(lái)越多的證據(jù)支持氧化應(yīng)激作為雙相情感障礙的潛在機(jī)制?；钚匝跷镔|(zhì)是能量代謝和細(xì)胞功能的天然副產(chǎn)物，如果不能被適當(dāng)消除，會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激和細(xì)胞損傷。這種氧化應(yīng)激還會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙，這是雙相情感障礙的另一個(gè)潛在因素。氧化還原穩(wěn)態(tài)不僅對(duì)于隨著時(shí)間的推移抑制組織損傷至關(guān)重要，而且對(duì)于維持特定生化途徑中的適當(dāng)信號(hào)傳導(dǎo)也至關(guān)重要。氧化還原失調(diào)也被認(rèn)為是精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育背景下的關(guān)鍵環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素。由小清蛋白介導(dǎo)的皮層興奮性和抑制性活動(dòng)之間的平衡在高頻神經(jīng)元同步中起著關(guān)鍵作用，對(duì)于正常認(rèn)知、情緒和社會(huì)行為至關(guān)重要。小清蛋白回路的改變是精神分裂癥的獨(dú)特特征，也已在雙相情感障礙中被發(fā)現(xiàn)。依賴(lài)于高代謝活性和氧化磷酸化來(lái)支持高頻放電的快速發(fā)放小清蛋白神經(jīng)元對(duì)氧化還原失調(diào)更易受影響。越來(lái)越多的證據(jù)表明線粒體功能障礙和活性氧物質(zhì)生成增加與精神分裂癥的病理生理有關(guān)。小清蛋白細(xì)胞中持續(xù)的氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致皮層可塑性關(guān)鍵時(shí)期的延遲和延長(zhǎng)，最終導(dǎo)致皮層回路無(wú)法穩(wěn)定，并伴有炎癥過(guò)程，以細(xì)胞因子水平升高為特征，導(dǎo)致神經(jīng)退行性和細(xì)胞凋亡。

生物能量功能障礙和氧化還原失調(diào)的假設(shè)為理解雙相情感障礙和精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制提供了一個(gè)共同的框架。因此，未來(lái)的研究可以針對(duì)這些代謝機(jī)制來(lái)研究情緒障礙的潛在病理學(xué)。

3. 精神疾病與癲癇的相似性

有趣的是，癲癇和雙相情感障礙之間存在共同的潛在病理生理，癲癇發(fā)作可能繼發(fā)于原發(fā)性雙相情感障礙患者的生化、結(jié)構(gòu)和功能異常，而這兩種疾病都使用抗驚厥藥物治療。生酮飲食代謝療法通過(guò)低碳水化合物和高脂肪攝入促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)性酮癥的代謝狀態(tài)，已被確立為癲癇的輔助治療方法。生酮飲食有效降低了兒童和成人難治性癲癇的癲癇發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度。盡管其確切機(jī)制尚未完全了解，但生酮飲食可能誘導(dǎo)代謝改變、神經(jīng)遞質(zhì)活性改變和微生物組改變，從而發(fā)揮其抗癲癇作用。自 1920 年代引入以來(lái)，大量研究，包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，都支持其在降低癲癇發(fā)作頻率和改善受這種神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響的人的認(rèn)知和行為結(jié)果方面的有效性。

通過(guò) Goddard 等人 首次描述的 kindling 模型，可以闡明癲癇和雙相情感障礙之間的復(fù)雜關(guān)系，該模型為理解這兩種疾病的偶發(fā)性和進(jìn)展性本質(zhì)提供了一個(gè)框架。研究表明，神經(jīng)生物學(xué)改變，例如第二信使系統(tǒng)和離子通道功能的改變，存在于癲癇和雙相情感障礙中，強(qiáng)化了共享病理生理的假設(shè)。抗癲癇藥物在兩種疾病的治療中的有效性進(jìn)一步證實(shí)了這一共性。對(duì) kindling 范式的研究表明，心理社會(huì)壓力因素在雙相情感障礙的早期可能產(chǎn)生更深遠(yuǎn)的影響，隨后的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度會(huì)增加，這種模式與癲癇中觀察到的進(jìn)展一致。雙相情感障礙中這種類(lèi)似 kindling 的現(xiàn)象的可能性表明，長(zhǎng)期預(yù)防可能是預(yù)防復(fù)發(fā)和減輕疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。此外，抗癲癇藥物的使用已被廣泛回顧，揭示了其對(duì)與癲癇共病的情緒障礙的顯著影響，突出了這些疾病之間的治療交叉。

此外，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)癲癇患者中雙相癥狀的患病率很高，提示雙相情感障礙癥狀的管理可能是癲癇治療策略的組成部分。此外，基于體素的分析等神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了雙相情感障礙患者的腦結(jié)構(gòu)變化，類(lèi)似于癲癇患者的腦結(jié)構(gòu)變化，增加了共享神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)的證據(jù)。這些趨同的證據(jù)強(qiáng)調(diào)了對(duì)這些復(fù)雜疾病進(jìn)行綜合理解和治療的必要性，突出了未來(lái)研究在識(shí)別可能導(dǎo)致其共病的確切機(jī)制和指導(dǎo)靶向治療開(kāi)發(fā)方面的重要性。

4. 生酮飲食對(duì)精神障礙的影響

越來(lái)越多的證據(jù)表明，生酮飲食可能對(duì)雙相情感障礙和精神分裂癥患者產(chǎn)生積極影響。案例報(bào)告顯示，生酮干預(yù)后，雙相情感障礙患者的癥狀(包括情緒穩(wěn)定性和焦慮降低)得到顯著改善。情感障礙和精神病性癥狀也出現(xiàn)在患有情感障礙的精神分裂癥患者身上，他們?cè)陂_(kāi)始生酮飲食后一個(gè)月內(nèi)癥狀有所改善，甚至精神病性癥狀完全緩解。此外，一項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)告稱(chēng)，堅(jiān)持生酮飲食的雙相情感障礙、重度抑郁癥和精神分裂癥患者癥狀有所改善，并且減少了精神藥物的使用劑量。Needham等人 最近進(jìn)行的另一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，生酮飲食干預(yù)對(duì)雙相情感障礙患者的可行性。作者通過(guò)每日酮水平記錄細(xì)致地記錄了酮癥的證據(jù)。值得注意的是，他們的方法還包括了衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的考量。這項(xiàng)調(diào)查涵蓋了參與者在干預(yù)期間和之后經(jīng)濟(jì)支出水平、生活質(zhì)量和生產(chǎn)力方面的測(cè)量。總而言之，這些臨床研究共同表明，生酮飲食可能對(duì)治療情緒障礙和精神分裂癥具有潛在的益處。

在我們?nèi)娴姆治鲋校覀儼l(fā)現(xiàn)需要更多關(guān)于飲食干預(yù)參數(shù)(例如脂肪和碳水化合物的飲食比例)、干預(yù)持續(xù)時(shí)間和跟蹤酮癥數(shù)據(jù)的更一致的信息，以便在飲食干預(yù)研究中獲得可重復(fù)的結(jié)果。為了解決這些差距，最近開(kāi)展了多中心臨床試驗(yàn)，旨在提供包含代謝物測(cè)量、癥狀評(píng)估和飲食依從性連續(xù)性的綜合系統(tǒng)報(bào)告。同時(shí)，開(kāi)展更多關(guān)于生酮飲食干預(yù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)于確定療效、哪類(lèi)患者群受益最多以及達(dá)到癥狀緩解所需的酮癥水平至關(guān)重要。

生酮飲食通過(guò)多種途徑發(fā)揮作用，這些途徑可能使其對(duì)多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有效。這些途徑包括增加可用燃料/ATP，降低氧化應(yīng)激，降低炎癥，通過(guò) HCARs 直接信號(hào)傳導(dǎo)，通過(guò) HDAC 抑制的表觀遺傳調(diào)控，微生物組改變，改變神經(jīng)遞質(zhì) 平衡，改善線粒體功能。下面我們將描述其中的一些機(jī)制。

精神障礙患者癥狀的改善可能歸因于通過(guò)生酮癥實(shí)現(xiàn)的線粒體功能的繞過(guò)或恢復(fù)。動(dòng)物模型和人體受試者均表明，生酮飲食治療后線粒體生物合成、質(zhì)量和能量產(chǎn)生增加。達(dá)到慢性酮癥的大鼠表現(xiàn)出與氧化磷酸化相關(guān)的線粒體蛋白和基因升高，與對(duì)照大鼠相比，具有更高的代謝壓力耐受性。此外，生酮飲食可以通過(guò)增強(qiáng) GABA 生物合成和谷氨酸代謝來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)平衡和釋放，可能有助于重新平衡影響精神疾病癥狀學(xué)的紊亂 GABA 濃度。一項(xiàng)最近針對(duì)精神分裂癥的急性 NMDA 受體功能低下模型的臨床前研究表明，喂養(yǎng) C57BL/6 小鼠低碳水化合物/高脂肪生酮飲食 7 周可以防止由藥理學(xué)抑制 NMDA 谷氨酸受體引起的行為異常。此外，酮癥被假設(shè)可以改變細(xì)胞內(nèi)外的離子濃度，這與情緒穩(wěn)定劑觀察到的治療效果相似。確實(shí)，提供酮補(bǔ)充劑(包括可以轉(zhuǎn)化成酮的中鏈甘油三酯)的大鼠改善了焦慮和抑郁相關(guān)的行為，這表明酮補(bǔ)充劑可能代表了一種通過(guò)誘導(dǎo)酮癥的新型抗焦慮策略。

線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和小膠質(zhì)細(xì)胞活化與精神分裂癥的病理生理有關(guān)。據(jù)報(bào)道，精神分裂癥患者的酮體水平升高，表明執(zhí)行功能的變化與 β-羥基丁酸水平呈正相關(guān)，提示情感障礙患者可能需要通過(guò)酮體補(bǔ)充能量。此外，酮通過(guò)神經(jīng)保護(hù)作用降低了由氧化應(yīng)激或線粒體功能障礙引起的炎癥。體外研究表明，生酮飲食通過(guò)減少促炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-17 的產(chǎn)生和增加抗炎性細(xì)胞因子 IL-10 的水平來(lái)發(fā)揮重要的神經(jīng)保護(hù)作用。這些神經(jīng)保護(hù)作用可能是通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞反應(yīng)，抑制炎性小體介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥進(jìn)展來(lái)介導(dǎo)的。這些作用與 IL-1β 量的減少和活性氧釋放的減少有關(guān)。酮還可以阻斷 NLRP3 炎性小體介導(dǎo)的炎癥。體內(nèi)研究表明，β-羥基丁酸抑制 IL-6 和 TNF-α 產(chǎn)生，誘導(dǎo)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)程收縮，以及抑郁樣行為。因此，酮體的營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和抗氧化作用可能對(duì)雙相情感障礙抑郁癥有潛在益處，抑郁癥與抗氧化酶基因表達(dá)下調(diào)和氧化損傷增加有關(guān)。同時(shí)，生酮飲食的潛在抗抑郁作用可能涉及 G 蛋白偶聯(lián)受體 信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)，該信號(hào)傳導(dǎo)將細(xì)胞外的信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)。表觀遺傳對(duì) GPCRs 的影響可能導(dǎo)致精神疾病的生化改變。環(huán)境因素(例如慢性或急性應(yīng)激)會(huì)影響遺傳風(fēng)險(xiǎn)，研究表明編碼 GPCRs 的候選基因與精神分裂癥有關(guān)。值得注意的是，β-羥基丁酸通過(guò)與 GPCRs 結(jié)合，特別是 GPR109A 或羥基羧酸受體 2 來(lái)減少炎癥。研究表明，β-羥基丁酸與 GPR109A 結(jié)合可降低脂質(zhì)代謝和炎癥，動(dòng)物研究也支持了這一結(jié)論。一項(xiàng)研究表明，β-羥基丁酸通過(guò) GPR109A 介導(dǎo)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性酶 IL-1β、IL-6 和 TNF-α。這些發(fā)現(xiàn)表明，酮體可以調(diào)節(jié)與炎癥相關(guān)的多種途徑，而炎癥是精神疾病的一個(gè)重要因素。

盡管雙相情感障礙和精神分裂癥的確切病理生理機(jī)制尚不清楚，但有證據(jù)表明，能量代謝受損和相關(guān)的氧化應(yīng)激在癥狀表現(xiàn)中起著關(guān)鍵作用。目前關(guān)于生酮飲食對(duì)雙相情感障礙和精神分裂癥的精神病作用的臨床試驗(yàn)的證據(jù)是有希望的。然而，需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)確定療效、哪類(lèi)患者群受益最多以及達(dá)到癥狀緩解所需的酮癥水平?？紤]到大型、良好控制的飲食臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性，以及需要精神病學(xué)家和知識(shí)淵博的營(yíng)養(yǎng)師組成的團(tuán)隊(duì)，這類(lèi)研究很難進(jìn)行。需要對(duì)患者進(jìn)行教育并持續(xù)監(jiān)測(cè)不良事件。如果選擇遵循生酮飲食，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患有腎衰竭或易患腎結(jié)石的患者，因?yàn)楦叩鞍讛z入會(huì)增加腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。確保保持水分充足并補(bǔ)充檸檬酸鉀可以降低患腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)?；加芯窦膊〉幕颊咄ǔ０橛刑悄虿〉却x疾病，而這兩種疾病經(jīng)常共存的事實(shí)突出了它們之間的聯(lián)系。事實(shí)上，對(duì) 2 型糖尿病患者進(jìn)行的大型多年研究表明，生酮飲食可以逆轉(zhuǎn)糖尿病的所有癥狀，患者能夠停用大部分糖尿病藥物，因此生酮飲食對(duì)糖尿病患者是安全的。綜上所述，需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和針對(duì)生酮飲食對(duì)精神疾病影響的細(xì)胞和分子機(jī)制的臨床前研究。利用動(dòng)物模型進(jìn)行轉(zhuǎn)化研究是一種有希望的額外方法，可以驗(yàn)證和闡明生酮飲食對(duì)情緒障礙和情感障礙的精神病作用的代謝機(jī)制。有關(guān)精神疾病生酮飲食干預(yù)的快速系統(tǒng)綜述，請(qǐng)參閱補(bǔ)充表 1。

5. 睡眠障礙和晝夜節(jié)律紊亂在雙相情感障礙和精神分裂癥中的作用

雙相情感障礙患者經(jīng)常經(jīng)歷嗜睡 和晝夜節(jié)律紊亂，這被認(rèn)為是雙相情感障礙發(fā)作和進(jìn)展的基本因素。雙相情感障礙的睡眠異常在急性抑郁和躁狂發(fā)作之間有所不同。在抑郁發(fā)作期間，患者通常會(huì)經(jīng)歷入睡困難、睡眠維持困難、早醒和睡眠質(zhì)量下降。躁狂發(fā)作則與睡眠需求減少、入睡困難、睡眠節(jié)律紊亂和睡眠質(zhì)量下降有關(guān)。此外，雙相情感障礙患者即使在情緒穩(wěn)定期也可能出現(xiàn)睡眠障礙。

精神分裂癥患者也經(jīng)常經(jīng)歷睡眠障礙和晝夜節(jié)律紊亂。研究表明，超過(guò) 80% 的精神分裂癥患者存在睡眠障礙。精神分裂癥患者常見(jiàn)的睡眠障礙包括失眠、嗜睡、睡眠呼吸暫停、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙和晝夜節(jié)律紊亂。睡眠障礙會(huì)加重精神分裂癥的癥狀，并導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙、社會(huì)功能受損和生活質(zhì)量下降。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，睡眠障礙和晝夜節(jié)律紊亂可能是雙相情感障礙和精神分裂癥的核心癥狀，而不是繼發(fā)癥狀。研究表明，睡眠剝奪可以誘發(fā)雙相情感障礙患者的情緒發(fā)作，并且晝夜節(jié)律紊亂與精神分裂癥的癥狀加重有關(guān)。

6. 生酮飲食對(duì)睡眠和晝夜節(jié)律的影響

長(zhǎng)期以來(lái)，人們都知道睡眠和代謝之間存在關(guān)聯(lián)。例如，睡眠剝奪會(huì)改變葡萄糖代謝，而糖尿病患者的血糖控制與睡眠質(zhì)量相關(guān)。事實(shí)上，碳水化合物攝入量與睡眠質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，攝入更多碳水化合物會(huì)導(dǎo)致主觀睡眠質(zhì)量下降，慢波睡眠減少，快速眼動(dòng)睡眠增加。嚙齒動(dòng)物和人體研究均支持酮體調(diào)節(jié)睡眠的作用。向小鼠腦室內(nèi)注射酮體之一的乙酰乙酸酯，可以增加其睡眠中的腦電活動(dòng)δ波。生酮飲食對(duì)糖尿病患者 和精神病患者 的主觀睡眠質(zhì)量均有改善，這可以通過(guò)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)進(jìn)行測(cè)量?；加惺人Y的患者在接受生酮飲食治療后，癥狀減輕。生酮飲食還被證明可以改善偏頭痛患者的睡眠質(zhì)量并減少失眠。肥胖女性接受為期 31 天的極低碳水化合物飲食后，睡眠質(zhì)量得到改善，并且與脂肪質(zhì)量的變化相關(guān)。癲癇患兒接受生酮飲食治療后，睡眠質(zhì)量改善，睡眠結(jié)構(gòu)趨于正常，快速眼動(dòng)睡眠增加，白天嗜睡減少。

生酮飲食在減肥和醫(yī)療干預(yù)(例如糖尿病和精神病)方面越來(lái)越普遍，但很少有高質(zhì)量的長(zhǎng)期研究調(diào)查其對(duì)客觀睡眠標(biāo)準(zhǔn)的影響。一項(xiàng)為期 4 天的禁食研究支持了酮體改善睡眠質(zhì)量的觀點(diǎn)，禁食期間人體酮體水平會(huì)升高，研究發(fā)現(xiàn)非快速眼動(dòng)睡眠增加，快速眼動(dòng)睡眠減少。外源性酮酯補(bǔ)充劑可以抵消劇烈運(yùn)動(dòng)引起的快速眼動(dòng)睡眠減少，并改善睡眠效率。在對(duì)年輕健康人群進(jìn)行生酮飲食干預(yù)時(shí)，結(jié)果并不一致。一項(xiàng)研究表明，短期生酮飲食會(huì)增加慢波睡眠并減少快速眼動(dòng)睡眠，而另一項(xiàng)研究表明，對(duì)年輕健康人群實(shí)施 3 周的生酮飲食并不能進(jìn)一步改善睡眠。這些差異可能歸因于年輕健康人群本身就具有高質(zhì)量的睡眠，因此改善空間有限。此外，酮體適應(yīng)可能需要的時(shí)間比 3 周更長(zhǎng)，因此還需要對(duì)更多人群進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的干預(yù)研究。

酮體還具有代謝和信號(hào)傳導(dǎo)方面的功能，會(huì)影響晝夜節(jié)律。食物成分和進(jìn)餐時(shí)間會(huì)影響晝夜活動(dòng)，而酮體以及生酮飲食帶來(lái)的營(yíng)養(yǎng)挑戰(zhàn)會(huì)調(diào)節(jié)外周組織的晝夜節(jié)律，不同組織的時(shí)鐘對(duì)這些調(diào)控的解讀也存在差異。此外，生酮飲食會(huì)誘導(dǎo)腸道能量代謝的晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄重編程，這一過(guò)程受核心時(shí)鐘獨(dú)立機(jī)制的控制。

雖然睡眠障礙和晝夜節(jié)律紊亂是躁郁癥發(fā)病和進(jìn)展的重要因素，但我們對(duì)睡眠與情緒障礙之間關(guān)系的理解尚不完整。在精神分裂癥研究中，睡眠宏觀結(jié)構(gòu)的變化很明顯，睡眠振蕩(例如睡眠紡錘波和慢波)也受到情感性精神分裂癥的影響。然而，睡眠在精神分裂癥機(jī)制研究中的作用往往被忽視。因此，未來(lái)的研究應(yīng)優(yōu)先確定特定的睡眠參數(shù)作為預(yù)測(cè)情緒障礙進(jìn)展的可靠指標(biāo)，并評(píng)估治療性干預(yù)措施對(duì)精神疾病的療效。

7. 結(jié)論：睡眠、代謝和精神健康 - 當(dāng)前狀態(tài)和未來(lái)方向

本綜述全面評(píng)估了躁郁癥和精神分裂癥病理學(xué)背后的多種理論，并探討了潛在的酮癥治療機(jī)制。躁郁癥和精神分裂癥的共同病理生理特征包括疑似與生物能量功能障礙相關(guān)的因素，這些功能障礙可能源于線粒體功能障礙、三羧酸循環(huán) 改變以及神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)紊亂。線粒體功能障礙是其中之一，會(huì)產(chǎn)生下游效應(yīng)，導(dǎo)致能量供應(yīng)中斷、氧化應(yīng)激增加、細(xì)胞凋亡以及鈣離子濃度失衡，這些效應(yīng)相互影響。此外，精神分裂癥和躁郁癥患者的神經(jīng)遞質(zhì)回路(例如γ-氨基丁酸能回路中的小白蛋白介導(dǎo)神經(jīng)元)會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激，這可能是導(dǎo)致精神病癥狀的顯著環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素。

我們還討論了生酮飲食對(duì)躁郁癥和精神分裂癥的潛在治療作用。最近的臨床試驗(yàn)提供了大量證據(jù)，表明生酮飲食對(duì)躁郁癥和精神分裂癥具有治療效果。患者需要堅(jiān)持執(zhí)行飲食指南才能實(shí)現(xiàn)和維持酮癥。一些設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)采用了系統(tǒng)方案，有望幫助我們理解生酮飲食對(duì)精神病患者的治療效果。然而，這些影響的復(fù)雜性需要同時(shí)進(jìn)行臨床前研究，以闡明酮癥對(duì)躁郁癥和精神分裂癥病理的復(fù)雜影響。臨床前研究表明，酮體對(duì)精神健康具有潛在益處，支持線粒體功能，并顯示出與氧化磷酸化相關(guān)的能量產(chǎn)生和基因表達(dá)的改善。人和動(dòng)物研究也證實(shí)了酮癥在氧化應(yīng)激和炎癥背景下的抗焦慮、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用。

我們還總結(jié)了情緒障礙和精神疾病中的睡眠障礙和晝夜節(jié)律紊亂。躁郁癥患者會(huì)根據(jù)疾病的不同階段經(jīng)歷嗜睡和失眠，而睡眠障礙對(duì)躁郁癥和精神分裂癥的病程都有負(fù)面影響。在精神分裂癥中，觀察到與認(rèn)知癥狀相關(guān)的睡眠紡錘波明顯缺陷。此外，躁郁癥和精神分裂癥患者患代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)更高，通常伴有阻塞性睡眠呼吸暫停，表明存在共同的代謝病理。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞異常，特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞異常，與情緒障礙的病理有關(guān)，而星形膠質(zhì)細(xì)胞是維持睡眠穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵腺苷來(lái)源。因此，視交叉上核(生物鐘主時(shí)鐘)中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞受損或減少可能會(huì)導(dǎo)致睡眠調(diào)節(jié)障礙。

本綜述考察了生物能量功能障礙和氧化應(yīng)激失調(diào)在躁郁癥和精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中的作用。通過(guò)多種研究方法，包括人類(lèi)尸體解剖分析、涉及動(dòng)物模型或細(xì)胞培養(yǎng)的臨床前研究以及詳細(xì)闡述酮體對(duì)能量代謝、氧化穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)保護(hù)的有利影響的分子科學(xué)研究，我們證實(shí)了這些精神疾病的基本病理。這些綜合見(jiàn)解支持開(kāi)展轉(zhuǎn)化研究，探索生酮飲食作為情緒障礙和精神疾病的治療方法，為正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)提供潛在的支持。

此外，我們強(qiáng)調(diào)了睡眠在躁郁癥和精神分裂癥研究中的重要作用。雖然目前對(duì)睡眠相關(guān)觀察的生物標(biāo)志物研究重視不足，但我們強(qiáng)調(diào)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞異常對(duì)睡眠的影響，突出未來(lái)臨床前研究的必要性，以闡明精神疾病中睡眠障礙背后的代謝機(jī)制。氧化應(yīng)激是導(dǎo)致躁郁癥和精神分裂癥患者神經(jīng)-膠質(zhì)網(wǎng)絡(luò)下游損傷的主要病理因素。考慮到酮體的神經(jīng)保護(hù)作用及其減輕氧化應(yīng)激的能力，將生酮飲食納入睡眠研究成為一種合理的方法，可以闡明酮癥對(duì)睡眠障礙的益處。

本綜述強(qiáng)調(diào)了睡眠障礙、代謝功能障礙和情緒障礙之間的復(fù)雜關(guān)系，它們具有相似的病理和治療靶點(diǎn)，尤其是氧化應(yīng)激和生酮飲食。盡管每個(gè)研究主題都有大量證據(jù)，但目前尚缺乏研究同時(shí)考慮這些相互關(guān)聯(lián)的病理機(jī)制在躁郁癥和精神分裂癥中的作用。因此，我們建議未來(lái)的情緒和情感性精神障礙研究采用多學(xué)科方法，包括隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和動(dòng)物模型轉(zhuǎn)化研究，以探索睡眠、代謝和情緒障礙之間的相互作用。這種方法有望揭示這些疾病的病理機(jī)制和治療靶點(diǎn)，我們預(yù)計(jì)這些領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化研究將開(kāi)啟精神疾病研究的新篇章。

本文譯自 PMC，由 BALI 編輯發(fā)布。

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