摘要：

雙相情感障礙和精神分裂癥是嚴重的精神疾病，會顯著降低生活質量并縮短壽命。雖然存在藥物和心理社會支持等治療方法，但許多患者仍難以融入社會，部分患者對現(xiàn)有療法耐藥。盡管雙相情感障礙和精神分裂癥的確切發(fā)病機制尚不明確，但越來越多的證據(jù)支持氧化應激和氧化還原失調是其潛在機制。睡眠是代謝穩(wěn)態(tài)和氧化應激的重要調節(jié)因素，睡眠和晝夜節(jié)律的紊亂會導致雙相情感障礙和精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展，并且這些疾病經(jīng)常伴有睡眠障礙。此外，睡眠剝奪會增加氧化應激并惡化情緒癥狀。脂肪酸衍生的酮體可以改善功能失調的腦代謝，因為大腦可以 readily 利用酮體和葡萄糖作為燃料。酮體對許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病 都有一定的幫助。最近的臨床試驗表明，生酮飲食對雙相情感障礙和精神分裂癥患者的癥狀也具有積極改善作用。生酮飲食改善精神癥狀的部分原因可能在于恢復線粒體功能。這些發(fā)現(xiàn)鼓勵進行進一步的隨機對照臨床試驗，以及深入研究代謝和睡眠在精神障礙中的作用及其機制。這篇綜述文章旨在闡明腦代謝、睡眠和精神障礙之間復雜的關系。文章將深入研究生酮飲食對情緒穩(wěn)定性的初步 promising 效果，并審查來自雙相情感障礙和精神分裂癥的人體和動物模型的證據(jù)。文章最后總結了當前的研究狀況，并鼓勵開展進一步的研究，以探究代謝和睡眠在情緒障礙中的作用。

1. 引言

雙相情感障礙以抑郁和躁狂循環(huán)為特征，伴有高風險行為。雙相情感障礙影響高達 5% 的人群，是導致殘疾的第六大原因。精神分裂癥是一種精神疾病，其特征是妄想、思維混亂、幻覺和認知功能障礙，影響高達 1% 的人群。精神分裂癥患者的預期壽命縮短 10-20 年。雖然有藥物和心理社會支持等治療方案，但許多患者仍然難以融入社會，部分患者對現(xiàn)有治療方案產生耐藥性。盡管雙相情感障礙和精神分裂癥的確切發(fā)病機制仍然難以捉摸，但越來越多的證據(jù)表明氧化應激和氧化還原失調在雙相情感障礙和精神分裂癥中起著關鍵作用。同時，酮體具有神經(jīng)保護作用，包括癲癇中的抗驚厥特性、減少氧化應激和炎癥，以及可能介導情緒癥狀改善的表觀遺傳學上調神經(jīng)營養(yǎng)因子。最近的初步臨床試驗表明，酮基干預對雙相情感障礙和精神分裂癥患者具有潛在益處。然而，我們對酮體對精神癥狀的積極影響的生物學機制仍存在明顯認知空白。睡眠障礙和晝夜節(jié)律紊亂被認為是雙相情感障礙和精神分裂癥發(fā)生和發(fā)展的重要因素。研究表明，星形膠質細胞功能障礙會超越抗氧化能力，可能導致晝夜節(jié)律紊亂。有趣的是，有報道表明神經(jīng)膠質細胞異常，包括神經(jīng)膠質細胞總數(shù)減少，可能為精神疾病的發(fā)病機制提供重要線索。盡管有來自不同學科的大量假設和證據(jù)，但尚未建立一種多學科方法來理解與睡眠異常相關的精神分裂癥和雙相情感障礙的病理學。在本綜述中，我們將概述與雙相情感障礙和精神分裂癥相關的代謝病理學。隨后，我們將提供來自臨床前和臨床研究的證據(jù)，證明生酮飲食對精神疾病的治療效果。我們還將回顧代謝、睡眠障礙和晝夜節(jié)律對精神疾病的影響。本綜述的目的是將腦代謝、睡眠和精神疾病聯(lián)系起來。

2. 雙相情感障礙和精神分裂癥中的代謝功能障礙

在當代代謝組學研究中，對雙相情感障礙的新見解揭示了顯著的病理特征，包括線粒體功能障礙、能量合成失調和線粒體形態(tài)異常。線粒體是三磷酸腺苷 合成的主要貢獻者，在活性氧物質生成、細胞凋亡和鈣穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關鍵作用。在雙相情感障礙患者中，線粒體功能障礙導致能量生成減少。這種線粒體功能障礙與細胞凋亡增加、活性氧物質增加、氧化損傷、興奮性增加 以及雙相情感障礙患者中促炎性細胞因子水平升高 相關。除了線粒體功能障礙之外，雙相情感障礙患者還存在線粒體結構異常，表現(xiàn)為前額葉皮層、成纖維細胞和淋巴細胞中的線粒體結構異常。Scaini 等人提出，線粒體分裂和融合過程的不平衡會導致受損線粒體過剩，最終導致細胞凋亡。鈣穩(wěn)態(tài)是細胞凋亡的關鍵決定因素，由線粒體通過調節(jié)線粒體膜上的細胞內鈣離子濃度來調節(jié)。這種調節(jié)控制著能量產生率、細胞凋亡和神經(jīng)元興奮性。值得注意的是，雙相情感障礙患者在躁狂和抑郁階段都表現(xiàn)出細胞內鈣離子水平升高，表明雙相情感障礙病理生理與鈣信號傳導之間存在聯(lián)系。此外，鈣穩(wěn)態(tài)對于神經(jīng)元興奮性具有重要意義，神經(jīng)元興奮性是突觸可塑性和維持興奮性/抑制性平衡的關鍵要素。因此，鈣失調在雙相情感障礙的病理生理中起著關鍵作用。雙相情感障礙患者的大腦中還存在高乳酸水平和低細胞內 pH 值，提示 ATP 生成依賴于糖酵解代謝。ATP 生成途徑的破壞被認為是雙相情感障礙發(fā)病機制的潛在因素。正常的 ATP 水平依賴于氧化磷酸化和糖酵解，這意味著 Na+/K+-ATPase 功能的下降可能會阻礙氧化磷酸化。ATP 水平的變化會影響神經(jīng)遞質釋放的持續(xù)時間，影響神經(jīng)元向興奮性或折射狀態(tài)的轉變。因此，神經(jīng)元激活閾值的改變可能導致雙相情感障礙中觀察到的躁狂和抑郁狀態(tài)。

精神分裂癥也源于大腦生物能量功能障礙，源于腦細胞功能、神經(jīng)可塑性和大腦回路的破壞，通常與能量代謝受損有關。最近的研究揭示了精神分裂癥中代謝功能障礙的一致趨勢，包括胰島素信號傳導受損、葡萄糖代謝受損 以及星形膠質細胞-神經(jīng)元耦合功能障礙導致乳酸穿梭和糖酵解受損。這些發(fā)現(xiàn)突顯了關鍵代謝循環(huán)的根本性破壞，特別是三羧酸循環(huán) 和氧化磷酸化。氧化磷酸化是 ATP 合成的主要貢獻者，對于細胞信號傳導和神經(jīng)元活動至關重要。當它被破壞時，會導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能量失衡，最終導致神經(jīng)元功能障礙。此外，精神分裂癥患者的神經(jīng)遞質系統(tǒng)也存在改變，表現(xiàn)為前額葉皮層 5-羥色胺、多巴胺和 GABA 水平低。抑制性 GABA 能中間神經(jīng)元的低功能與抑制性和興奮性過程之間的失衡有關，這是精神分裂癥病理生理學的一個關鍵方面。在雙相情感障礙中，有報道表明單胺能神經(jīng)遞質系統(tǒng)失衡、GABA 能傳遞減少、谷氨酸水平升高和 NMDA 受體活性增強。此外，精神分裂癥和雙相情感障礙的共同變化，例如乳酸增加和細胞內 pH 值降低，提示糖酵解依賴性生物能量學可能導致精神疾病患者患代謝綜合征的風險。

新興研究提供了越來越多的證據(jù)支持氧化應激作為雙相情感障礙的潛在機制。活性氧物質是能量代謝和細胞功能的天然副產物，如果不能被適當消除，會導致氧化應激和細胞損傷。這種氧化應激還會導致線粒體功能障礙，這是雙相情感障礙的另一個潛在因素。氧化還原穩(wěn)態(tài)不僅對于隨著時間的推移抑制組織損傷至關重要，而且對于維持特定生化途徑中的適當信號傳導也至關重要。氧化還原失調也被認為是精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育背景下的關鍵環(huán)境風險因素。由小清蛋白介導的皮層興奮性和抑制性活動之間的平衡在高頻神經(jīng)元同步中起著關鍵作用，對于正常認知、情緒和社會行為至關重要。小清蛋白回路的改變是精神分裂癥的獨特特征，也已在雙相情感障礙中被發(fā)現(xiàn)。依賴于高代謝活性和氧化磷酸化來支持高頻放電的快速發(fā)放小清蛋白神經(jīng)元對氧化還原失調更易受影響。越來越多的證據(jù)表明線粒體功能障礙和活性氧物質生成增加與精神分裂癥的病理生理有關。小清蛋白細胞中持續(xù)的氧化應激可能導致皮層可塑性關鍵時期的延遲和延長，最終導致皮層回路無法穩(wěn)定，并伴有炎癥過程，以細胞因子水平升高為特征，導致神經(jīng)退行性和細胞凋亡。

生物能量功能障礙和氧化還原失調的假設為理解雙相情感障礙和精神分裂癥的發(fā)病機制提供了一個共同的框架。因此，未來的研究可以針對這些代謝機制來研究情緒障礙的潛在病理學。

3. 精神疾病與癲癇的相似性

有趣的是，癲癇和雙相情感障礙之間存在共同的潛在病理生理，癲癇發(fā)作可能繼發(fā)于原發(fā)性雙相情感障礙患者的生化、結構和功能異常，而這兩種疾病都使用抗驚厥藥物治療。生酮飲食代謝療法通過低碳水化合物和高脂肪攝入促進營養(yǎng)性酮癥的代謝狀態(tài)，已被確立為癲癇的輔助治療方法。生酮飲食有效降低了兒童和成人難治性癲癇的癲癇發(fā)作頻率和嚴重程度。盡管其確切機制尚未完全了解，但生酮飲食可能誘導代謝改變、神經(jīng)遞質活性改變和微生物組改變，從而發(fā)揮其抗癲癇作用。自 1920 年代引入以來，大量研究，包括隨機對照試驗，都支持其在降低癲癇發(fā)作頻率和改善受這種神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響的人的認知和行為結果方面的有效性。

通過 Goddard 等人 首次描述的 kindling 模型，可以闡明癲癇和雙相情感障礙之間的復雜關系，該模型為理解這兩種疾病的偶發(fā)性和進展性本質提供了一個框架。研究表明，神經(jīng)生物學改變，例如第二信使系統(tǒng)和離子通道功能的改變，存在于癲癇和雙相情感障礙中，強化了共享病理生理的假設。抗癲癇藥物在兩種疾病的治療中的有效性進一步證實了這一共性。對 kindling 范式的研究表明，心理社會壓力因素在雙相情感障礙的早期可能產生更深遠的影響，隨后的發(fā)作頻率和嚴重程度會增加，這種模式與癲癇中觀察到的進展一致。雙相情感障礙中這種類似 kindling 的現(xiàn)象的可能性表明，長期預防可能是預防復發(fā)和減輕疾病進展的關鍵。此外，抗癲癇藥物的使用已被廣泛回顧，揭示了其對與癲癇共病的情緒障礙的顯著影響，突出了這些疾病之間的治療交叉。

此外，流行病學研究發(fā)現(xiàn)癲癇患者中雙相癥狀的患病率很高，提示雙相情感障礙癥狀的管理可能是癲癇治療策略的組成部分。此外，基于體素的分析等神經(jīng)影像學研究發(fā)現(xiàn)了雙相情感障礙患者的腦結構變化，類似于癲癇患者的腦結構變化，增加了共享神經(jīng)生物學基礎的證據(jù)。這些趨同的證據(jù)強調了對這些復雜疾病進行綜合理解和治療的必要性，突出了未來研究在識別可能導致其共病的確切機制和指導靶向治療開發(fā)方面的重要性。

4. 生酮飲食對精神障礙的影響

越來越多的證據(jù)表明，生酮飲食可能對雙相情感障礙和精神分裂癥患者產生積極影響。案例報告顯示，生酮干預后，雙相情感障礙患者的癥狀(包括情緒穩(wěn)定性和焦慮降低)得到顯著改善。情感障礙和精神病性癥狀也出現(xiàn)在患有情感障礙的精神分裂癥患者身上，他們在開始生酮飲食后一個月內癥狀有所改善，甚至精神病性癥狀完全緩解。此外，一項隊列研究報告稱，堅持生酮飲食的雙相情感障礙、重度抑郁癥和精神分裂癥患者癥狀有所改善，并且減少了精神藥物的使用劑量。Needham等人 最近進行的另一項隊列研究表明，生酮飲食干預對雙相情感障礙患者的可行性。作者通過每日酮水平記錄細致地記錄了酮癥的證據(jù)。值得注意的是，他們的方法還包括了衛(wèi)生經(jīng)濟學的考量。這項調查涵蓋了參與者在干預期間和之后經(jīng)濟支出水平、生活質量和生產力方面的測量?？偠灾?，這些臨床研究共同表明，生酮飲食可能對治療情緒障礙和精神分裂癥具有潛在的益處。

在我們全面的分析中，我們發(fā)現(xiàn)需要更多關于飲食干預參數(shù)(例如脂肪和碳水化合物的飲食比例)、干預持續(xù)時間和跟蹤酮癥數(shù)據(jù)的更一致的信息，以便在飲食干預研究中獲得可重復的結果。為了解決這些差距，最近開展了多中心臨床試驗，旨在提供包含代謝物測量、癥狀評估和飲食依從性連續(xù)性的綜合系統(tǒng)報告。同時，開展更多關于生酮飲食干預的隨機對照試驗對于確定療效、哪類患者群受益最多以及達到癥狀緩解所需的酮癥水平至關重要。

生酮飲食通過多種途徑發(fā)揮作用，這些途徑可能使其對多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有效。這些途徑包括增加可用燃料/ATP，降低氧化應激，降低炎癥，通過 HCARs 直接信號傳導，通過 HDAC 抑制的表觀遺傳調控，微生物組改變，改變神經(jīng)遞質 平衡，改善線粒體功能。下面我們將描述其中的一些機制。

精神障礙患者癥狀的改善可能歸因于通過生酮癥實現(xiàn)的線粒體功能的繞過或恢復。動物模型和人體受試者均表明，生酮飲食治療后線粒體生物合成、質量和能量產生增加。達到慢性酮癥的大鼠表現(xiàn)出與氧化磷酸化相關的線粒體蛋白和基因升高，與對照大鼠相比，具有更高的代謝壓力耐受性。此外，生酮飲食可以通過增強 GABA 生物合成和谷氨酸代謝來調節(jié)神經(jīng)遞質平衡和釋放，可能有助于重新平衡影響精神疾病癥狀學的紊亂 GABA 濃度。一項最近針對精神分裂癥的急性 NMDA 受體功能低下模型的臨床前研究表明，喂養(yǎng) C57BL/6 小鼠低碳水化合物/高脂肪生酮飲食 7 周可以防止由藥理學抑制 NMDA 谷氨酸受體引起的行為異常。此外，酮癥被假設可以改變細胞內外的離子濃度，這與情緒穩(wěn)定劑觀察到的治療效果相似。確實，提供酮補充劑(包括可以轉化成酮的中鏈甘油三酯)的大鼠改善了焦慮和抑郁相關的行為，這表明酮補充劑可能代表了一種通過誘導酮癥的新型抗焦慮策略。

線粒體功能障礙、氧化應激和小膠質細胞活化與精神分裂癥的病理生理有關。據(jù)報道，精神分裂癥患者的酮體水平升高，表明執(zhí)行功能的變化與 β-羥基丁酸水平呈正相關，提示情感障礙患者可能需要通過酮體補充能量。此外，酮通過神經(jīng)保護作用降低了由氧化應激或線粒體功能障礙引起的炎癥。體外研究表明，生酮飲食通過減少促炎性細胞因子白細胞介素-17 的產生和增加抗炎性細胞因子 IL-10 的水平來發(fā)揮重要的神經(jīng)保護作用。這些神經(jīng)保護作用可能是通過調節(jié)免疫細胞反應，抑制炎性小體介導的小膠質細胞炎癥進展來介導的。這些作用與 IL-1β 量的減少和活性氧釋放的減少有關。酮還可以阻斷 NLRP3 炎性小體介導的炎癥。體內研究表明，β-羥基丁酸抑制 IL-6 和 TNF-α 產生，誘導腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，并抑制小膠質細胞過程收縮，以及抑郁樣行為。因此，酮體的營養(yǎng)神經(jīng)和抗氧化作用可能對雙相情感障礙抑郁癥有潛在益處，抑郁癥與抗氧化酶基因表達下調和氧化損傷增加有關。同時，生酮飲食的潛在抗抑郁作用可能涉及 G 蛋白偶聯(lián)受體 信號傳導的調節(jié)，該信號傳導將細胞外的信號傳遞到細胞內。表觀遺傳對 GPCRs 的影響可能導致精神疾病的生化改變。環(huán)境因素(例如慢性或急性應激)會影響遺傳風險，研究表明編碼 GPCRs 的候選基因與精神分裂癥有關。值得注意的是，β-羥基丁酸通過與 GPCRs 結合，特別是 GPR109A 或羥基羧酸受體 2 來減少炎癥。研究表明，β-羥基丁酸與 GPR109A 結合可降低脂質代謝和炎癥，動物研究也支持了這一結論。一項研究表明，β-羥基丁酸通過 GPR109A 介導抑制小膠質細胞產生的促炎性酶 IL-1β、IL-6 和 TNF-α。這些發(fā)現(xiàn)表明，酮體可以調節(jié)與炎癥相關的多種途徑，而炎癥是精神疾病的一個重要因素。

盡管雙相情感障礙和精神分裂癥的確切病理生理機制尚不清楚，但有證據(jù)表明，能量代謝受損和相關的氧化應激在癥狀表現(xiàn)中起著關鍵作用。目前關于生酮飲食對雙相情感障礙和精神分裂癥的精神病作用的臨床試驗的證據(jù)是有希望的。然而，需要更多的臨床試驗來確定療效、哪類患者群受益最多以及達到癥狀緩解所需的酮癥水平?？紤]到大型、良好控制的飲食臨床試驗的復雜性，以及需要精神病學家和知識淵博的營養(yǎng)師組成的團隊，這類研究很難進行。需要對患者進行教育并持續(xù)監(jiān)測不良事件。如果選擇遵循生酮飲食，應密切監(jiān)測患有腎衰竭或易患腎結石的患者，因為高蛋白攝入會增加腎結石的風險。確保保持水分充足并補充檸檬酸鉀可以降低患腎結石的風險。患有精神疾病的患者通常伴有糖尿病等代謝疾病，而這兩種疾病經(jīng)常共存的事實突出了它們之間的聯(lián)系。事實上，對 2 型糖尿病患者進行的大型多年研究表明，生酮飲食可以逆轉糖尿病的所有癥狀，患者能夠停用大部分糖尿病藥物，因此生酮飲食對糖尿病患者是安全的。綜上所述，需要進行隨機對照臨床試驗和針對生酮飲食對精神疾病影響的細胞和分子機制的臨床前研究。利用動物模型進行轉化研究是一種有希望的額外方法，可以驗證和闡明生酮飲食對情緒障礙和情感障礙的精神病作用的代謝機制。有關精神疾病生酮飲食干預的快速系統(tǒng)綜述，請參閱補充表 1。

5. 睡眠障礙和晝夜節(jié)律紊亂在雙相情感障礙和精神分裂癥中的作用

雙相情感障礙患者經(jīng)常經(jīng)歷嗜睡 和晝夜節(jié)律紊亂，這被認為是雙相情感障礙發(fā)作和進展的基本因素。雙相情感障礙的睡眠異常在急性抑郁和躁狂發(fā)作之間有所不同。在抑郁發(fā)作期間，患者通常會經(jīng)歷入睡困難、睡眠維持困難、早醒和睡眠質量下降。躁狂發(fā)作則與睡眠需求減少、入睡困難、睡眠節(jié)律紊亂和睡眠質量下降有關。此外，雙相情感障礙患者即使在情緒穩(wěn)定期也可能出現(xiàn)睡眠障礙。

精神分裂癥患者也經(jīng)常經(jīng)歷睡眠障礙和晝夜節(jié)律紊亂。研究表明，超過 80% 的精神分裂癥患者存在睡眠障礙。精神分裂癥患者常見的睡眠障礙包括失眠、嗜睡、睡眠呼吸暫停、快速眼動睡眠行為障礙和晝夜節(jié)律紊亂。睡眠障礙會加重精神分裂癥的癥狀，并導致認知功能障礙、社會功能受損和生活質量下降。

越來越多的證據(jù)表明，睡眠障礙和晝夜節(jié)律紊亂可能是雙相情感障礙和精神分裂癥的核心癥狀，而不是繼發(fā)癥狀。研究表明，睡眠剝奪可以誘發(fā)雙相情感障礙患者的情緒發(fā)作，并且晝夜節(jié)律紊亂與精神分裂癥的癥狀加重有關。

6. 生酮飲食對睡眠和晝夜節(jié)律的影響

長期以來，人們都知道睡眠和代謝之間存在關聯(lián)。例如，睡眠剝奪會改變葡萄糖代謝，而糖尿病患者的血糖控制與睡眠質量相關。事實上，碳水化合物攝入量與睡眠質量呈負相關，攝入更多碳水化合物會導致主觀睡眠質量下降，慢波睡眠減少，快速眼動睡眠增加。嚙齒動物和人體研究均支持酮體調節(jié)睡眠的作用。向小鼠腦室內注射酮體之一的乙酰乙酸酯，可以增加其睡眠中的腦電活動δ波。生酮飲食對糖尿病患者 和精神病患者 的主觀睡眠質量均有改善，這可以通過匹茲堡睡眠質量指數(shù)進行測量?；加惺人Y的患者在接受生酮飲食治療后，癥狀減輕。生酮飲食還被證明可以改善偏頭痛患者的睡眠質量并減少失眠。肥胖女性接受為期 31 天的極低碳水化合物飲食后，睡眠質量得到改善，并且與脂肪質量的變化相關。癲癇患兒接受生酮飲食治療后，睡眠質量改善，睡眠結構趨于正常，快速眼動睡眠增加，白天嗜睡減少。

生酮飲食在減肥和醫(yī)療干預(例如糖尿病和精神病)方面越來越普遍，但很少有高質量的長期研究調查其對客觀睡眠標準的影響。一項為期 4 天的禁食研究支持了酮體改善睡眠質量的觀點，禁食期間人體酮體水平會升高，研究發(fā)現(xiàn)非快速眼動睡眠增加，快速眼動睡眠減少。外源性酮酯補充劑可以抵消劇烈運動引起的快速眼動睡眠減少，并改善睡眠效率。在對年輕健康人群進行生酮飲食干預時，結果并不一致。一項研究表明，短期生酮飲食會增加慢波睡眠并減少快速眼動睡眠，而另一項研究表明，對年輕健康人群實施 3 周的生酮飲食并不能進一步改善睡眠。這些差異可能歸因于年輕健康人群本身就具有高質量的睡眠，因此改善空間有限。此外，酮體適應可能需要的時間比 3 周更長，因此還需要對更多人群進行更長時間的干預研究。

酮體還具有代謝和信號傳導方面的功能，會影響晝夜節(jié)律。食物成分和進餐時間會影響晝夜活動，而酮體以及生酮飲食帶來的營養(yǎng)挑戰(zhàn)會調節(jié)外周組織的晝夜節(jié)律，不同組織的時鐘對這些調控的解讀也存在差異。此外，生酮飲食會誘導腸道能量代謝的晝夜節(jié)律轉錄重編程，這一過程受核心時鐘獨立機制的控制。

雖然睡眠障礙和晝夜節(jié)律紊亂是躁郁癥發(fā)病和進展的重要因素，但我們對睡眠與情緒障礙之間關系的理解尚不完整。在精神分裂癥研究中，睡眠宏觀結構的變化很明顯，睡眠振蕩(例如睡眠紡錘波和慢波)也受到情感性精神分裂癥的影響。然而，睡眠在精神分裂癥機制研究中的作用往往被忽視。因此，未來的研究應優(yōu)先確定特定的睡眠參數(shù)作為預測情緒障礙進展的可靠指標，并評估治療性干預措施對精神疾病的療效。

7. 結論：睡眠、代謝和精神健康 - 當前狀態(tài)和未來方向

本綜述全面評估了躁郁癥和精神分裂癥病理學背后的多種理論，并探討了潛在的酮癥治療機制。躁郁癥和精神分裂癥的共同病理生理特征包括疑似與生物能量功能障礙相關的因素，這些功能障礙可能源于線粒體功能障礙、三羧酸循環(huán) 改變以及神經(jīng)遞質系統(tǒng)紊亂。線粒體功能障礙是其中之一，會產生下游效應，導致能量供應中斷、氧化應激增加、細胞凋亡以及鈣離子濃度失衡，這些效應相互影響。此外，精神分裂癥和躁郁癥患者的神經(jīng)遞質回路(例如γ-氨基丁酸能回路中的小白蛋白介導神經(jīng)元)會發(fā)生氧化應激，這可能是導致精神病癥狀的顯著環(huán)境風險因素。

我們還討論了生酮飲食對躁郁癥和精神分裂癥的潛在治療作用。最近的臨床試驗提供了大量證據(jù)，表明生酮飲食對躁郁癥和精神分裂癥具有治療效果?；颊咝枰獔猿謭?zhí)行飲食指南才能實現(xiàn)和維持酮癥。一些設計嚴謹?shù)呐R床試驗采用了系統(tǒng)方案，有望幫助我們理解生酮飲食對精神病患者的治療效果。然而，這些影響的復雜性需要同時進行臨床前研究，以闡明酮癥對躁郁癥和精神分裂癥病理的復雜影響。臨床前研究表明，酮體對精神健康具有潛在益處，支持線粒體功能，并顯示出與氧化磷酸化相關的能量產生和基因表達的改善。人和動物研究也證實了酮癥在氧化應激和炎癥背景下的抗焦慮、抗氧化和神經(jīng)保護作用。

我們還總結了情緒障礙和精神疾病中的睡眠障礙和晝夜節(jié)律紊亂。躁郁癥患者會根據(jù)疾病的不同階段經(jīng)歷嗜睡和失眠，而睡眠障礙對躁郁癥和精神分裂癥的病程都有負面影響。在精神分裂癥中，觀察到與認知癥狀相關的睡眠紡錘波明顯缺陷。此外，躁郁癥和精神分裂癥患者患代謝綜合征的風險更高，通常伴有阻塞性睡眠呼吸暫停，表明存在共同的代謝病理。神經(jīng)膠質細胞異常，特別是星形膠質細胞異常，與情緒障礙的病理有關，而星形膠質細胞是維持睡眠穩(wěn)態(tài)的關鍵腺苷來源。因此，視交叉上核(生物鐘主時鐘)中神經(jīng)膠質細胞受損或減少可能會導致睡眠調節(jié)障礙。

本綜述考察了生物能量功能障礙和氧化應激失調在躁郁癥和精神分裂癥發(fā)病機制中的作用。通過多種研究方法，包括人類尸體解剖分析、涉及動物模型或細胞培養(yǎng)的臨床前研究以及詳細闡述酮體對能量代謝、氧化穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)保護的有利影響的分子科學研究，我們證實了這些精神疾病的基本病理。這些綜合見解支持開展轉化研究，探索生酮飲食作為情緒障礙和精神疾病的治療方法，為正在進行的臨床試驗提供潛在的支持。

此外，我們強調了睡眠在躁郁癥和精神分裂癥研究中的重要作用。雖然目前對睡眠相關觀察的生物標志物研究重視不足，但我們強調神經(jīng)膠質細胞異常對睡眠的影響，突出未來臨床前研究的必要性，以闡明精神疾病中睡眠障礙背后的代謝機制。氧化應激是導致躁郁癥和精神分裂癥患者神經(jīng)-膠質網(wǎng)絡下游損傷的主要病理因素?？紤]到酮體的神經(jīng)保護作用及其減輕氧化應激的能力，將生酮飲食納入睡眠研究成為一種合理的方法，可以闡明酮癥對睡眠障礙的益處。

本綜述強調了睡眠障礙、代謝功能障礙和情緒障礙之間的復雜關系，它們具有相似的病理和治療靶點，尤其是氧化應激和生酮飲食。盡管每個研究主題都有大量證據(jù)，但目前尚缺乏研究同時考慮這些相互關聯(lián)的病理機制在躁郁癥和精神分裂癥中的作用。因此，我們建議未來的情緒和情感性精神障礙研究采用多學科方法，包括隨機對照臨床試驗和動物模型轉化研究，以探索睡眠、代謝和情緒障礙之間的相互作用。這種方法有望揭示這些疾病的病理機制和治療靶點，我們預計這些領域的轉化研究將開啟精神疾病研究的新篇章。

本文譯自 PMC，由 BALI 編輯發(fā)布。

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