研究證明，B族維生素，包括葉酸（B9）、維生素B6和維生素B12與心血管疾病、代謝相關(guān)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、妊娠期疾病、癌癥等多種疾病相關(guān)。葉酸、Vit B6、Vit B12及其代謝產(chǎn)物HCY與多種疾病之間又有何關(guān)聯(lián)呢?一項(xiàng)最新的研究通過對(duì)英國(guó)生物銀行（UK Biobank）的大規(guī)模生物樣本和電子醫(yī)療記錄進(jìn)行分析，探索了B族維生素和同型半胱氨酸（homocysteine, HCY）對(duì)多種健康結(jié)局事件的影響。

i Hope學(xué)院創(chuàng)始人秦海峰教授特邀大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院趙翌教授分享了對(duì)本研究中B族維生素和同型半胱氨酸對(duì)多種健康結(jié)局產(chǎn)生影響的分析與思考。  

本研究由英國(guó)愛丁堡大學(xué)Theodoratou教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)完成，他們的發(fā)現(xiàn)為全面認(rèn)識(shí)內(nèi)分泌/代謝和泌尿生殖系統(tǒng)疾病提供了新的視角，詳情如下。

研究背景

B族維生素是一組重要的營(yíng)養(yǎng)素，包括葉酸（B9）、維生素B6（Vit B6）和維生素B12（Vit B12）等。既往的研究發(fā)現(xiàn)B族維生素與心血管疾病、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、妊娠結(jié)局和癌癥等存在關(guān)聯(lián)。然而，由于證據(jù)質(zhì)量和數(shù)量的不均衡，這些因果關(guān)系仍存在不確定性。

研究方法

為了明確B族維生素和HCY對(duì)多種健康結(jié)局的影響，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)英國(guó)生物銀行的385,917名個(gè)體采用了全表型關(guān)聯(lián)研究（PheWAS），觀察葉酸、Vit B6、Vit B12及其代謝產(chǎn)物HCY與廣泛疾病結(jié)局事件之間的關(guān)聯(lián)。然后，通過多種孟德爾隨機(jī)（Mendelian Randomization, MR）分析方法（包括逆方差加權(quán)[IVW]、加權(quán)中位數(shù)、MR-Egger和MR-PRESSO），對(duì)PheWAS觀察到的顯著關(guān)聯(lián)進(jìn)行了因果關(guān)系檢驗(yàn)。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了劑量-反應(yīng)、中介效應(yīng)分析和生物信息學(xué)分析（研究流程，見圖1），以量化和描述以上生物標(biāo)志物與相關(guān)結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。

圖1

研究結(jié)果

1. PheWAS分析結(jié)果

高血漿葉酸水平與巨幼紅細(xì)胞性貧血、高血壓、脂質(zhì)代謝紊亂，包括高膽固醇血癥和高脂血癥以及局限性腸炎顯著相關(guān)。高Vit B6與尿路結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。高Vit B12濃度與維生素B族缺乏癥和巨幼紅細(xì)胞性貧血的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，并可能增加消化系統(tǒng)腫瘤和膽石癥和膽囊炎的風(fēng)險(xiǎn)。高HCY與維生素B族缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。此外，高HCY與脂質(zhì)代謝紊亂，包括高脂血癥和高膽固醇血癥、脊柱病性脊髓病、腎臟疾病，包括慢性腎臟病、循環(huán)系統(tǒng)疾病主要是腦血管疾病和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、乳糜瀉、暈厥/暈倒以及偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。性別分層分析顯示，高Vit B12僅與男性的維生素缺乏癥相關(guān)。

2. MR IVW分析結(jié)果

Vit B6與腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)（OR：0.64；95%CI：0.42、0.97；P=0.033）。高濃HCY與HDL-C水平降低（OR：0.95；95%CI：0.90、1.00；P=0.041）和高膽固醇血癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（OR：1.28；95%CI：1.04、1.56；P=0.018）。此外，高HCY與肌酐水平升高（OR：1.11；95%CI：1.01、1.21；P=0.027）和慢性腎臟病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（OR：1.32；95%CI：1.06、1.63：P=0.012）。

3. 劑量反應(yīng)分析結(jié)果（圖2）

隨著Vit B12水平的升高，維生素B族缺乏癥和巨幼紅細(xì)胞性貧血的風(fēng)險(xiǎn)降低，而腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)隨著HCY水平的增加而增加。此外，葉酸與巨幼紅細(xì)胞性貧血的關(guān)聯(lián)，以及Vit B12與膽石癥和膽囊炎的關(guān)聯(lián)顯示出顯著的U形劑量-反應(yīng)關(guān)系。中介效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，HCY在Vit B12與維生素B族缺乏癥、巨幼紅細(xì)胞性貧血和惡性貧血之間的關(guān)聯(lián)中存在中介作用，但中介效應(yīng)只分別占總效應(yīng)的3.4%、2.2%、4.2%和4.3%。

圖2

研究結(jié)論

B族維生素和HCY濃度與多種疾病結(jié)局之間存在關(guān)聯(lián)，包括造血系統(tǒng)、代謝、循環(huán)、泌尿生殖、消化、骨骼肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腫瘤，尤其是B族維生素和HCY濃度異?？赡芘c腎結(jié)石、高膽固醇血癥和慢性腎臟疾病相關(guān)聯(lián)。背后的生物學(xué)機(jī)制可能是生物標(biāo)志物相關(guān)的基因變異對(duì)發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用的基因表達(dá)產(chǎn)生影響。

趙翌教授評(píng)語(yǔ)

同型半胱氨酸是人體攝入蛋白質(zhì)中的蛋氨酸轉(zhuǎn)化而成的，是蛋氨酸代謝為谷胱甘肽（體內(nèi)最重要的抗氧化酶）和S一腺苷蛋氨酸（SAMe）的中間產(chǎn)物。人體每日產(chǎn)生同型半胱氨酸較多，其中大部分在細(xì)胞內(nèi)分解代謝，僅有很少量釋放到血漿中。同型半胱氨酸代謝主要有兩個(gè)途徑。一方面，同型半胱氨酸在葉酸和維生素B12的輔助作用下再甲基化重新合成甲硫氨酸。另一方面，同型半胱氨酸在胱硫醚縮合酶的催化下與絲氨酸縮合成胱硫醚，胱硫醚進(jìn)一步在胱硫醚酶催化下生成半胱氨酸，代謝產(chǎn)物進(jìn)入三羧酸循環(huán)或由尿排出，這需要維生素B6的參與。當(dāng)葉酸、維生素B6、維生素B12缺乏時(shí)，催化同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為上述兩種物質(zhì)的酶就無法正常工作，體內(nèi)的同型半胱氨酸也就無法轉(zhuǎn)化，因而會(huì)上升到危險(xiǎn)水平。那么葉酸、Vit B6、Vit B12及其代謝產(chǎn)物HCY與多種疾病之間又有何關(guān)聯(lián)呢?

既往研究發(fā)現(xiàn)B族維生素與心血管疾病、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、妊娠結(jié)局和癌癥等存在關(guān)聯(lián)，同時(shí)有研究報(bào)道同型半胱氨酸與消化系統(tǒng) (結(jié)直腸部、胃部) 、呼吸系統(tǒng) ( 肺部) 、生殖系統(tǒng) ( 卵巢、前列腺) 的惡性腫瘤及相關(guān)癌前病變，2 型糖尿病 (T2DM)，妊娠期疾病，慢性腎病有關(guān)。高同型半胱氨酸血癥也已被證實(shí)是動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.然而，由于證據(jù)質(zhì)量和數(shù)量的不均衡，這些因果關(guān)系仍存在不確定性。

本研究通過對(duì)英國(guó)生物銀行（UK Biobank）的大規(guī)模生物樣本和電子醫(yī)療記錄進(jìn)行全表型關(guān)聯(lián)研究（PheWAS）分析，并通過多種孟德爾隨機(jī)（Mendelian Randomization, MR）分析方法對(duì)PheWAS觀察到的顯著關(guān)聯(lián)進(jìn)行了因果關(guān)系檢驗(yàn)。并進(jìn)一步應(yīng)用包括MR，劑量反應(yīng)分析，中介分析和通路富集分析進(jìn)一步闡明已識(shí)別的關(guān)聯(lián)。發(fā)現(xiàn)了B族維生素和同型半胱氨酸之間的表型關(guān)聯(lián)，以及其與包括造血系統(tǒng)疾病(例如巨幼細(xì)胞性貧血)、內(nèi)分泌/代謝疾病(如高脂血癥)、循環(huán)系統(tǒng)疾病(如高血壓)、泌尿生殖系統(tǒng)疾病(如慢性腎臟病)、消化系統(tǒng)疾病(如膽結(jié)石和腎結(jié)石) 、肌肉骨骼疾病(如脊髓型頸椎病)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病 (如偏頭痛)、腫瘤(消化系統(tǒng)腫瘤)在內(nèi)的多種疾病組的相關(guān)性。為B族維生素和同型半胱氨酸與多種疾病結(jié)局的臨床相關(guān)性提供了依據(jù)。

文獻(xiàn)來源：

Wang L, Li X, Montazeri A, et al. Phenome-wide association study of genetically predicted B vitamins and homocysteine biomarkers with multiple health and disease outcomes: analysis of the UK Biobank. Am J Clin Nutr. 2023 Mar;117(3):564-575. doi: 10.1016/j.ajcnut.2023.01.005.

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