1 腸道菌群與肥胖及其相關(guān)代謝性疾病

越來越多的研究表明，腸道菌群和肥胖及其相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展緊密聯(lián)系，腸道菌群的失調(diào)會(huì)破壞腸黏膜屏障、增加脂多糖（LPS）釋放引發(fā)代謝性內(nèi)毒素血癥，從而促進(jìn)全身慢性低度炎癥和糖脂代謝紊亂。Liu等通過對(duì)中國肥胖人群腸道菌群的特征性分析發(fā)現(xiàn)，肥胖個(gè)體中谷氨酸發(fā)酵共生菌擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）的豐度顯著降低，與血清谷氨酸濃度呈負(fù)相關(guān)，并抑制脂質(zhì)分解代謝。Karlsson等通過糞便宏基因組分析發(fā)現(xiàn)，T2DM患者與正常人群相比，有4種乳桿菌（Lactobacillus）的豐度增加，5種梭狀芽孢桿菌（Clostridium）的豐度降低，這些菌群組成的差異變化與調(diào)節(jié)血糖、血脂的代謝相關(guān)。

1.1 腸道菌群 人體內(nèi)環(huán)境極其復(fù)雜，腸道微生物群是其重要組成部分。腸道菌群作為一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，諸多種類的微生物密集分布，并受宿主基因型和環(huán)境因素的影響，主要分為三大類，即共生菌群、致病菌群和條件致病菌群。腸道菌群在門水平上主要分為厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、放線菌門（Actinobacteria）以及少部分的變形菌門（Proteobacteria）和疣微菌門（Verrucomicrobia），且根據(jù)腸道不同區(qū)域pH值和含氧量分布。維持腸道菌群的平衡對(duì)宿主的健康至關(guān)重要。

1.2 腸道菌群促進(jìn)肥胖及其相關(guān)代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制 肥胖的大范圍流行促使人們積極探尋影響機(jī)體能量平衡的重要因素。腸道菌群可被視為一個(gè)獨(dú)立的內(nèi)分泌器官，與肥胖、T2DM、MAFLD等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)（見圖1）。Peter等通過對(duì)肥胖人群和健康人群的腸道菌群進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，肥胖與Bacteroidetes和Firmicutes這兩類主要菌群的相對(duì)豐度變化有關(guān)，且肥胖人群因腸道菌群的改變從飲食中獲取能量的能力增強(qiáng)。將肥胖小鼠的腸道菌群定植在無菌小鼠和健康野生型小鼠中，可導(dǎo)致全身脂肪累積的顯著增加，這些結(jié)果將腸道菌群確定為肥胖的一個(gè)促成因素。而特定的菌群，如雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）已被證明可以改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)，減少體質(zhì)量增加和全身脂質(zhì)累積，并恢復(fù)葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌。

越來越多的報(bào)道表明腸道產(chǎn)生的功能分子通過腦-腸軸、肝-腸軸、肺-腸軸及腸-脂肪軸等調(diào)控機(jī)體的生理病理進(jìn)程，中藥及其復(fù)方相關(guān)作用機(jī)制亦有報(bào)道，但是否是其主要作用機(jī)制，還需要更多的證據(jù)。

⑵腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的復(fù)雜性導(dǎo)致證明實(shí)驗(yàn)菌株和腸道代謝分子的相關(guān)性存在一定的困難，而微生物的培養(yǎng)成為解決該問題的關(guān)鍵。采用高通量培養(yǎng)與宏基因組學(xué)相結(jié)合的方法，并通過分離和測(cè)序以前未培養(yǎng)過的物種，可減少與宏基因組學(xué)相關(guān)的暗物質(zhì)認(rèn)識(shí)盲區(qū)。中藥的研究可以引入微生物培養(yǎng)組學(xué)表征功能微生物，探究其與功能代謝分子的相關(guān)性及在改善疾病中的作用。

⑶腸道菌群代謝產(chǎn)物種類多樣、濃度差異大，且存在動(dòng)態(tài)變化，具有時(shí)空特異性，而目前的代謝組學(xué)研究技術(shù)僅能提供靜態(tài)的代謝產(chǎn)物豐度信息。因此，捕捉真正起作用的功能代謝分子也具有一定的挑戰(zhàn)性。

總之，多組學(xué)技術(shù)需要有機(jī)整合，并結(jié)合靶器官及靶細(xì)胞群信號(hào)通路的作用研究才能較完全闡明中藥改善代謝性疾病的作用機(jī)制。

藥物和宿主腸道菌群之間相互作用、相互影響，結(jié)合腸道菌群開展科學(xué)研究，是目前藥物改善代謝性疾病機(jī)制研究的重點(diǎn)。通過以靶向改善腸道菌群失調(diào)為目標(biāo)，治療肥胖及其相關(guān)代謝性疾病的機(jī)制探索仍然需進(jìn)一步的深入研究；探索中藥和腸道菌群間的相互作用機(jī)制，有望為肥胖及其相關(guān)代謝性疾病的治療帶來新突破，亦為中醫(yī)藥改善糖脂代謝紊亂及相關(guān)疾病方向的應(yīng)用帶來新契機(jī)。

丁麗麗，中國藥科大學(xué)生藥學(xué)博士，美國City of Hope National Medical Center (Diabetes and Metabolism Research Institute) 博士后，上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所研究員。入選國家優(yōu)青、上海市浦江學(xué)者。主要從事膽汁酸信號(hào)通路靶點(diǎn)功能和中藥防治代謝性疾病生物學(xué)機(jī)制研究。近年來圍繞“腸-肝軸”膽汁酸信號(hào)通路靶點(diǎn)調(diào)控糖脂代謝改善肥胖和代謝性疾病及中藥調(diào)控膽汁酸信號(hào)通路改善代謝性疾病機(jī)制研究方面形成鮮明特色，取得多項(xiàng)研究成果。主持國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、青年基金項(xiàng)目、上海市自然科學(xué)基金原創(chuàng)探索類項(xiàng)目等多項(xiàng)科研課題，獲國家發(fā)明專利授權(quán)8件。在國內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文41篇（SCI 源期刊收錄論文31篇），其中以一作/共一/共通訊作者在Hepatology、PNAS、Acta Pharmaceutica Sinica B等雜志發(fā)表學(xué)術(shù)論文20余篇。

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