腸道菌群是寄居于宿主且與宿主互利共生的微生物群體，受到飲食、環(huán)境和疾病等多種因素的影響。腸道菌群的改變可以作為某一特定疾病發(fā)生的標(biāo)志，相關(guān)領(lǐng)域的研究已成為熱點(diǎn)。中藥發(fā)源于我國(guó)，在各種疾病的治療中均有應(yīng)用，其在緩解疾病的同時(shí)還能夠使患者腸道菌群趨于正常。此外，腸道菌群編碼的消化酶數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于宿主細(xì)胞，能在宿主腸道中進(jìn)一步水解未被消化的中藥，使中藥的生物活性物質(zhì)得到更好的吸收。本文對(duì)腸道菌群與人體健康的關(guān)系以及近年來(lái)中藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療某些疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為中藥治療疾病提供新的理論依據(jù)。

1腸道菌群與人體健康

2013年，腸道菌群與人體健康被列入Science總結(jié)的十大科學(xué)進(jìn)展[1]。越來(lái)越多的研究表明腸道菌群的變化與人體的各種疾病存在聯(lián)系。腸道菌群可以誘導(dǎo)固有免疫和適應(yīng)性免疫，這2種免疫共同作用保護(hù)機(jī)體，維持腸道動(dòng)態(tài)平衡[2]；可以通過(guò)促進(jìn)藥效及降低毒性來(lái)緩解人體對(duì)化療藥物的不良反應(yīng)[3]；可以通過(guò)產(chǎn)生影響宿主生理健康的代謝物，如氧化三甲胺和硫酸吲哚酚等生物活性物質(zhì)，影響心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[4]。腸道中一些特定微生物對(duì)身體健康或疾病的影響機(jī)制見(jiàn)表1。

很多疾病的發(fā)生發(fā)展都伴隨著腸道菌群的變化。非酒精性脂肪肝病患者腸道中擬桿菌屬Bacteroides[12]及瘤胃菌科（Ruminococcaceae）菌群[13]數(shù)量減小。肥胖和2型糖尿病患者腸道中擬桿菌和β變形菌Betaproteobacteria相對(duì)豐度增加，而厚壁菌門（Firmicutes）和梭狀芽胞桿菌Clostridia菌群豐度降低，同時(shí)丁酸鹽生產(chǎn)菌豐度減少而病原菌豐度增加[14]。慢性酒精攝入使小鼠腸道中變形菌門（Proteobacteria）和放線菌門（Actinobacteria）菌群數(shù)量增加，厚壁菌門和擬桿菌門（Bacteroidetes）菌群數(shù)量減少，經(jīng)治療后，腸道菌群結(jié)構(gòu)趨于正常，小鼠肝損傷情況得到緩解。故可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)緩解某些疾病。

2中藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群改善人體健康

中藥通過(guò)防御和治療雙重作用對(duì)人類的生存與繁衍做出重要貢獻(xiàn)[15]。雖然人類服用中藥的歷史悠久，但目前的研究還不能解釋其維持人體健康的機(jī)制，只能停留在“陰陽(yáng)平衡”的傳統(tǒng)理論上，得不到國(guó)際認(rèn)可，發(fā)展受阻[16]，因此對(duì)中藥的研究需要開(kāi)辟新的方向。

疾病破壞了腸道正常菌群結(jié)構(gòu)，而許多中藥（中藥單一成分、單味中藥或復(fù)方）可以減輕與病理學(xué)相關(guān)的腸道菌群失調(diào)[15-17]。在體外實(shí)驗(yàn)中很多中藥提取物表現(xiàn)出對(duì)某些病原微生物的抑制作用（抑制病原微生物附著于腸道上皮、細(xì)胞入侵和腸內(nèi)定殖）。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)無(wú)菌動(dòng)物和糞便移植的方法證明了中藥對(duì)于腸道菌群的調(diào)節(jié)作用[18-20]，這種作用機(jī)制表現(xiàn)為2個(gè)方面，即抑制有害細(xì)菌和保護(hù)有益細(xì)菌。

2.1緩解菌群失調(diào)

Chen等[21]對(duì)人參Ginseng Radix et Rhizoma、紅參、三七Notoginseng Radix et Rhizoma和絞股藍(lán)Gynostemma pentaphyllum Makino對(duì)腸道菌群的影響進(jìn)行研究，三七和絞股藍(lán)顯著提高了腸道中擬桿菌門菌群（有益菌）豐度，同時(shí)絞股藍(lán)可顯著降低腸道中厚壁菌門菌群（和肥胖相關(guān)）豐度；人參、三七和絞股藍(lán)都使乳桿菌數(shù)量增多，三七和紅參則顯著提高了雙歧桿菌水平，生產(chǎn)丁酸鹽的梭狀芽胞桿菌在紅參干預(yù)組的數(shù)量高于其他3種中藥干預(yù)組。陳漣昊等[22]研究表明，在桑葉多糖干預(yù)下，小鼠腸道菌群生物多樣性增加，通過(guò)主成分分析得出，桑葉多糖干預(yù)組與對(duì)照組腸道菌群親緣關(guān)系較近，與腸道菌群失調(diào)模型親緣關(guān)系較遠(yuǎn)，說(shuō)明桑葉多糖具有調(diào)整腸道菌群的作用。以頭孢拉啶誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)小鼠作為模型，其腸道菌群與對(duì)照組相比有顯著差異（益生菌數(shù)量減少，致病菌數(shù)量增加），而在砂仁AmomiFructus干預(yù)后腸道菌群趨于穩(wěn)定[23]。研究表明很多病理學(xué)條件可以升高結(jié)腸pH值，如酒精的攝入造成腸道中產(chǎn)堿桿菌屬Alcaligenes菌群顯著增加，使腸道中pH值升高，從而改變很多細(xì)菌的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)[24]。中藥中的有機(jī)酸可以降低腸道pH值，更適于益生菌的定殖[25]，促進(jìn)腸道穩(wěn)態(tài)。Voravuthikunchai等[26]將鏈霉素抵抗型大腸桿菌（STEC）O157∶H7 ig給予鏈霉素預(yù)處理的小鼠，采用不同劑量的鞣花鞣質(zhì)進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果表明4 mg/mL的鞣花鞣質(zhì)干預(yù)2 d后，STEC量顯著降低，在干預(yù)的5～10 d中未檢測(cè)到STEC活菌。組織病理學(xué)和超微結(jié)構(gòu)檢測(cè)結(jié)果表明感染STEC的小鼠腎臟系膜細(xì)胞和小球膜基質(zhì)顯著增加，而4 mg/mL鞣花鞣質(zhì)干預(yù)組沒(méi)有出現(xiàn)這種現(xiàn)象。這些研究結(jié)果表明，中藥及其功能性成分具有緩解腸道菌群失調(diào)的功效。

2.2改善腸炎

Triantafillidis等[27]總結(jié)了綠茶、三七等55種中藥對(duì)腸炎的作用，發(fā)現(xiàn)改變腸道菌群組成就是其改善腸炎的機(jī)制之一。潰瘍性結(jié)腸炎急性發(fā)作期的患者，大腸桿菌、腸球菌及梭菌數(shù)量增加，乳桿菌和雙歧桿菌等益生菌數(shù)量降低[28]。潰瘍性結(jié)腸炎大鼠在黃芪多糖或香菇多糖的干預(yù)下，益生菌數(shù)顯著增加，腸球菌和腸桿菌數(shù)量下降，細(xì)菌易位得到了改善。其中，香菇多糖提高了腸道內(nèi)容物中短鏈脂肪酸乙酸、丙酸和丁酸的量，而黃芪多糖只提高了腸內(nèi)容物中乙酸的含量[29]。Guo等[30]研究了紅參和薏苡仁Semen Coicis對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)及潰瘍性結(jié)腸炎的影響，結(jié)果表明，紅參在促進(jìn)乳桿菌生長(zhǎng)的同時(shí)抑制了大腸桿菌的生長(zhǎng)，薏苡仁可顯著增加腸道中乳桿菌和大腸桿菌的量，緩解潰瘍性結(jié)腸炎。

2.3改善代謝性疾病

黃連Coptidis Rhizoma的主要成分包括黃連素、黃連堿、黃藤素和表小檗堿等，He等[31]研究了黃連緩解高血脂的同時(shí)小鼠腸道菌群的變化情況，黃連降低了小鼠血脂參數(shù)[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）]、總膽汁酸和脂多糖，緩解肝臟脂肪沉積，減小了小鼠附睪脂肪的體積，同時(shí)黃連顯著增加了糞產(chǎn)堿菌、Sporobacter termitidis和Akkermansia muciniphila豐度，抑制了大腸桿菌、脫硫弧菌C21-C20和Parabacteroides distasonis的生長(zhǎng)，表明腸道菌群的變化是黃連調(diào)血脂的機(jī)制之一。Zhang等[32]對(duì)黃連素干預(yù)的高脂飲食小鼠的腸道菌群進(jìn)行研究，黃連素可以顯著增加腸道中布氏菌屬Brucella、擬桿菌屬、丁酸菌屬Clostridium butyricum和幽門菌Helicobacter這4種短鏈脂肪酸（SCFAs）生產(chǎn)菌屬菌群的豐度，保護(hù)腸道屏障功能。金銀花Lonicerae Japonicae Flos和發(fā)酵金銀花可以恢復(fù)由高脂飲食和LPS刺激下顯著降低的Akkermansia muciniphila、擬桿菌門和厚壁菌門菌群豐度[33]。葛根芩連湯常用于緩解2型糖尿病，Xu等[20]研究表明，腸道菌群的變化與葛根芩連湯的劑量相關(guān)，47種在葛根芩連湯干預(yù)下豐度較高的微生物，其中17種與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)。實(shí)時(shí)定量PCR結(jié)果表明，葛根芩連湯顯著增加了柔嫩梭菌Clostridium leptum數(shù)量，柔嫩梭菌的含量與空腹血糖、糖化血紅蛋白和2 h餐后血糖水平呈負(fù)相關(guān)，與β細(xì)胞功能呈正相關(guān)。章常華等[34]研究表明葛根芩連湯劑量達(dá)到40.00 g/kg時(shí)，可降低糖尿病小鼠腸道中Lactobacillus johnsonii和Stomatobaculumlongum數(shù)量，從而推測(cè)葛根芩連湯的抗糖尿病作用機(jī)制與調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)相關(guān)。靈芝是一種公認(rèn)的抗糖尿病傳統(tǒng)草藥，靈芝水提物（WEGL）可降低高脂飲食小鼠體質(zhì)量、炎癥和胰島素抵抗，同時(shí)WEGL還可以通過(guò)降低Firmicutes與Bacteroidetes比例和降低與內(nèi)毒素相關(guān)的變形菌門菌群水平調(diào)節(jié)由高脂飲食引起的腸道菌群失調(diào)[19]。Yin等[35]研究了中藥復(fù)方（由梔子Gardeniae Fructus、田基黃hypericum japonicum Thunb.、虎杖Polygoni Cuspidati Rhizoma et Radix、茵陳Artemisiae Scopariae Herba和姜黃Curcumae Longae Rhizoma組成）治療非酒精性脂肪肝炎過(guò)程中腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化，研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性肝損傷模型組大鼠腸道中大腸桿菌與志賀氏菌比例顯著增加，而在中藥治療后恢復(fù)到正常水平，與高脂飲食組相比草藥干預(yù)組大鼠中短鏈脂肪酸生產(chǎn)菌的豐度較高。同時(shí)，草藥配方干預(yù)組大鼠體質(zhì)量顯著下降，肝臟脂肪變性也有所改善。

2.4緩解其他疾病

以黨參Codonopsis Radix、白術(shù)Atractylodis Macrocephalae Rhizoma、茯苓Poria、甘草Glycyrrhizae Radix et Rhizoma和大黃Rhei Radix et Rhizoma為主要成分的黨參合劑，可加速多器官功能障礙綜合征大鼠腸道菌群恢復(fù)正常，具體表現(xiàn)為雙歧桿菌、乳桿菌、腸桿菌和腸球菌數(shù)量恢復(fù)正常，細(xì)菌易位得到改善，且作用優(yōu)于對(duì)照藥麗珠腸樂(lè)[36]。賀璐等[37]用番瀉葉水煎劑誘導(dǎo)小鼠建立脾虛便秘模型，分析四磨湯對(duì)模型組小鼠腸道菌群的影響。結(jié)果表明，四磨湯促進(jìn)腸道菌群對(duì)能量、氨基酸及核苷酸的代謝及功能基因跨膜運(yùn)輸起到積極作用，從而緩解了小鼠脾虛便秘的癥狀。小鼠ig紅棗膳食纖維14 d后，其糞便中雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量增加，產(chǎn)氣莢膜梭菌等有害菌減少。推測(cè)紅棗纖維在結(jié)腸部位被益生菌酵解利用，酵解產(chǎn)物降低腸道pH值，從而抑制了有害菌的生長(zhǎng)[38]。過(guò)江藤屬植物L(fēng)ippia integrifolia Hieron水提物通過(guò)抑制幽門螺桿菌的附著、抗炎和抗氧化起到保護(hù)胃腸道的作用[39]。Kong等[40]研究了恢復(fù)肺湯（黃芪、肉桂、蘇子、辛夷花、干姜、山茱萸和五味子等）對(duì)大鼠哮喘治療過(guò)程中腸道菌群的變化，結(jié)果表明哮喘模型大鼠的肺功能在恢復(fù)肺湯治療后有所改善，且大鼠腸道中乳桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量提高。

3中藥調(diào)節(jié)腸道菌群的作用機(jī)制

中藥中的碳水化合物及配糖成分（菊粉、果糖寡聚體、低聚半乳糖和多糖等）能夠選擇性地促進(jìn)腸道中益生菌的生長(zhǎng)[41]，因?yàn)楹芏嘁嫔缛闂U菌和擬桿菌對(duì)多糖的消化能力顯著高于大腸桿菌等致病菌[42]。此外，中藥中富含不溶性膳食纖維，使腸道蠕動(dòng)加速，促進(jìn)排便，在排泄過(guò)程中，腸道內(nèi)有害菌及其不良代謝產(chǎn)物被排出，從而改善腸道菌群失調(diào)[38]。同時(shí)中藥中的有機(jī)酸成分使腸道處于酸性環(huán)境，降低腸道pH值，為腸道益生菌提供了適宜生長(zhǎng)的環(huán)境。人參皂苷能夠提高腸道中Pseudomonas fluorescens和Clostridium butyricum的數(shù)量，其中Pseudomonas fluorescens能產(chǎn)生抗生素，抑制病原菌生長(zhǎng)，Clostridium butyricum產(chǎn)生的淀粉酶對(duì)益生菌的生長(zhǎng)有促進(jìn)作用[43]。大黃素（醌類化合物）[44]通過(guò)抑制線粒體呼吸鏈電子傳遞對(duì)病原菌發(fā)揮抑菌作用。苦丁茶提取物能夠通過(guò)抑制三羧酸循環(huán)中氧化還原酶-蘋果酸脫氫酶活性抑制金黃色葡萄球菌和大腸桿菌生長(zhǎng)[45]。此外，很多具有抗菌作用的中藥能夠通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞壁合成、蛋白質(zhì)合成及遺傳物質(zhì)合成來(lái)抑制致病菌[46]。致病菌以革蘭陰性細(xì)菌為主，其細(xì)胞壁成分LPS能夠引發(fā)炎癥。硫酸鹽還原菌為革蘭氏陰性菌，在其呼吸過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物硫化氫，高濃度的硫化氫具有潛在毒性而引發(fā)腸炎[47]。益生菌具有改善腸道菌群結(jié)構(gòu)和抑制病原菌生長(zhǎng)繁殖的作用，其定殖于消化道黏膜表面形成生物屏障，抵擋病原菌入侵。乳酸菌和雙歧桿菌的代謝產(chǎn)物醋酸和乳酸通過(guò)營(yíng)造腸道酸性環(huán)境阻止病原菌黏附和定殖[11]。中藥對(duì)腸道菌群的抑制作用和促進(jìn)作用總是同時(shí)發(fā)生，以維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)。此外，中藥成分和腸道微生物都具有很高的多樣性，賦予了不同中藥調(diào)整腸道菌群的不同機(jī)制（表2）。

4展望

中藥在我國(guó)的發(fā)展歷史悠久，既能治療各種疾病也能維持身體健康的狀態(tài)，與其他種藥物相比具有成分天然、副作用小的優(yōu)勢(shì)。本文闡述了中藥通過(guò)調(diào)整腸道菌群對(duì)一些疾病的緩解作用，說(shuō)明調(diào)整腸道菌群是中藥治療各種疾病的一種機(jī)制。然而，中藥種類很多、成分復(fù)雜，絕大多數(shù)研究都采用一種中藥或多種中藥組合直接對(duì)疾病進(jìn)行干預(yù)，較少闡明中藥中某一成分的作用。中藥有效成分改善腸道菌群結(jié)構(gòu)的作用需要進(jìn)一步的研究和闡明。此外，腸道菌群中的某些特定微生物具有獨(dú)特的功能，有的能夠預(yù)測(cè)腸道微環(huán)境，如Alcaligenes數(shù)量增多，可能預(yù)示著腸道pH值提高，Akk菌豐度增加則說(shuō)明黏液層厚度提高，腸道通透性降低；有的能夠預(yù)測(cè)某些疾病，如在肥胖個(gè)體中厚壁菌門豐度顯著高于正常。因此，中藥對(duì)這些特定菌群的作用可以間接說(shuō)明其對(duì)疾病的治療作用。近些年，腸道菌群對(duì)中藥的代謝也被廣泛的研究，人體缺乏水解多糖的酶且大多數(shù)中藥經(jīng)過(guò)水提或醇提后有較大的極性，不利于人體吸收，而腸道菌群編碼了上千種碳水化合物活性酶，可以通過(guò)大量的催化反應(yīng)使中藥更易于被人體吸收。研究中藥與腸道菌群的相互作用可能為其治療提供新的途徑。

隨著科技的不斷進(jìn)步，生物多樣性分析、宏基因組學(xué)分析及代謝組分析在研究腸道菌群變化方面得到了廣泛的應(yīng)用。其中，生物多樣性分析和宏基因組學(xué)分析技術(shù)突破了傳統(tǒng)培養(yǎng)技術(shù)只能培養(yǎng)出自然界不到1%微生物的限制[50]，分析腸道微環(huán)境受到干擾后，腸道微生物在門、綱、目、科、屬和種水平上的變化，預(yù)測(cè)某些疾病與腸道特定種屬微生物的聯(lián)系，為特定疾病的治療提供新途徑。

Dubinkina等[51]用宏基因組學(xué)分析技術(shù)對(duì)酒精依賴性患者的腸道菌群組成進(jìn)行分析，結(jié)果表明，酒精依賴與丁酸鹽生產(chǎn)菌的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)；酒精依賴型肝硬化患者腸道中擬桿菌目中的微生物豐富；腸道中口腔微生物的增加是肝硬化的標(biāo)志。

此外，運(yùn)用宏基因組學(xué)分析方法還能獲得腸道微生物遺傳、代謝和生理方面信息及疾病狀態(tài)下微生物變化規(guī)律及其響應(yīng)機(jī)制[52]。代謝組學(xué)分析通過(guò)研究低分子內(nèi)源性代謝物的代謝途徑來(lái)反映微生物基礎(chǔ)代謝狀態(tài)。Cason等[53]對(duì)100名動(dòng)脈粥樣硬化晚期患者血漿中腸道菌群代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析，結(jié)果表明，動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度與腸道菌群代謝產(chǎn)物吲哚、色氨酸、吲哚-3-丙酸和吲哚-3-醛的濃度呈負(fù)相關(guān)。

此技術(shù)可用于研究中藥治療疾病過(guò)程中腸道微生物代謝產(chǎn)物的變化，從中探究干預(yù)物在腸道菌群作用下的代謝途徑及干預(yù)物對(duì)腸道菌群自身代謝的影響，為與腸道菌群紊亂相關(guān)的疾病提供新思路[54]。利用這些新的技術(shù)手段，將中藥的治療作用與腸道菌群數(shù)量上的變化、功能上的變化及代謝產(chǎn)物的差異聯(lián)系起來(lái)，能夠更準(zhǔn)確地闡述中藥通過(guò)調(diào)整腸道菌群緩解某些疾病的機(jī)制。

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