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Abstract

神經(jīng)調(diào)控技術是當前發(fā)展最快的醫(yī)學領域之一，調(diào)控技術種類激增，適應癥不斷拓展，全球已有數(shù)十萬腦功能性疾病患者從中獲益，但也存在諸多不足，如神經(jīng)調(diào)控機制尚不完全清楚，神經(jīng)調(diào)控的最佳靶點長期存有爭議，缺乏可靠的療效預測指標及術后程控模式繁瑣、效率低等。相信隨著醫(yī)工技術的不斷發(fā)展進步及腦功能性疾病神經(jīng)網(wǎng)絡機制的逐漸揭示，未來神經(jīng)調(diào)控技術將不斷向個體化、精準化、智能化的方向飛速發(fā)展。本文將回顧神經(jīng)調(diào)控技術的發(fā)展歷史，并就其應用現(xiàn)狀及未來發(fā)展進行總結(jié)和述評。

Keywords: 神經(jīng)調(diào)控, 腦功能性疾病, 腦深部電刺激, 脊髓電刺激, 迷走神經(jīng)電刺激

神經(jīng)調(diào)控技術是指利用植入或非植入性技術，采用物理（電、磁、光、超聲等）或化學手段，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)鄰近或遠隔部位的神經(jīng)元或神經(jīng)網(wǎng)絡信號的轉(zhuǎn)導發(fā)揮興奮、抑制或調(diào)解的作用，從而改善患者生活質(zhì)量，提高患者神經(jīng)功能的生物醫(yī)學工程技術。

隨著人口老齡化進程的加快、生活競爭壓力的增加及環(huán)境因素的變化，神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、藥物難治性癲癇（drug-resistant epilepsy, DRE）、疼痛及精神疾病等腦功能性疾病患者人數(shù)劇增，全球數(shù)億人口受累。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）及2019全球疾病負擔研究（Global Burden of Disease Study 2019, GBD 2019）統(tǒng)計，全球癡呆患者約5500萬，帕金森?。≒arkinson's disease, PD）患者超過600萬，癲癇患者約5000萬，抑郁癥高達3.5億，而慢性疼痛甚至影響了全球30%的人口[1-4]。腦功能性疾病已成為全球主要的致殘和致死原因之一，不僅給個人、家庭、社會帶來了沉重的負擔，其治療和機制研究也是巨大的科學難題。

在腦功能性疾病給全球帶來嚴重負擔的背景下，借助于神經(jīng)科學和生物醫(yī)學工程技術的進步，神經(jīng)調(diào)控成為當前醫(yī)學發(fā)展最快的領域之一，其種類激增，適應癥不斷拓展，全球已有數(shù)十萬腦功能性疾病患者從中獲益。本文將回顧神經(jīng)調(diào)控技術的發(fā)展歷史，并就其應用現(xiàn)狀及未來發(fā)展進行總結(jié)和述評。

1. 神經(jīng)調(diào)控技術的發(fā)展歷史

回顧歷史，神經(jīng)調(diào)控技術的發(fā)展與電密切相關。最早可追溯至公元15年，古羅馬人利用電鰩放電治療慢性疼痛，但由于對電的認識不足，這種原始的電刺激療法延續(xù)了千余年[5]。直至18世紀末到19世紀初，電的“神秘面紗”被逐漸揭開，學者們開始嘗試電刺激動物和人類的神經(jīng)系統(tǒng)的研究。1884年，功能神經(jīng)外科之父VICTOR HORSLEY首次在術中進行了皮層電刺激的研究。20世紀前半葉，以CUSHING、PENFIELD等為代表的學者們，將術中電刺激主要用于定位皮層功能區(qū)。1947年SPIEGEL和WYCIS發(fā)明了人腦立體定向頭架，腦深部手術的安全性和精確性大幅提高。彼時運動障礙性疾病、精神疾病的外科治療主要采用腦深部核團毀損手術，而術中電刺激用于輔助定位毀損靶點，避免毀損錐體束等重要結(jié)構(gòu)。學者們基于立體定向頭架也嘗試電刺激丘腦以減輕疼痛，同時發(fā)現(xiàn)電刺激丘腦也可改善部分震顫癥狀，但未引起足夠重視。1967年基于MELZACK-WALL提出的“疼痛閘門理論”而研發(fā)的脊髓電刺激術（spinal cord stimulation, SCS）的問世，標志著現(xiàn)代神經(jīng)調(diào)控技術的誕生。隨后的數(shù)十年里，皮層電刺激、周圍神經(jīng)電刺激也被相繼推出用于治療慢性疼痛，并且神經(jīng)調(diào)控技術逐漸被用于治療DRE、痙攣狀態(tài)、腦癱、膀胱功能障礙等疾病。1987年，法國BENABID教授首次將腦深部電刺激（deep brain stimulation, DBS）應用于原發(fā)性震顫（essential tremer, ET）患者獲得成功，隨后開創(chuàng)了慢性DBS治療PD和ET的先河，這是運動障礙疾病治療歷史的里程碑[6]。幾乎同時美國Cyberonics公司研發(fā)的迷走神經(jīng)電刺激（vagus nerve stimulation, VNS）也開始在臨床使用。 20世紀90年代，DBS在運動障礙性疾病領域被迅速推廣，自1997年開始先后被美國FDA批準用于治療ET、PD、肌張力障礙等疾病。1998年，北京天壇醫(yī)院和安徽省立醫(yī)院分別在國內(nèi)率先開展了DBS手術。進入21世紀，得益于醫(yī)學生物和醫(yī)學工程技術的不斷進步，神經(jīng)調(diào)控技術進入飛速發(fā)展階段。

2. 神經(jīng)調(diào)控技術的應用現(xiàn)狀

當前神經(jīng)調(diào)控技術仍處于高速發(fā)展的狀態(tài)，新技術如雨后春筍般涌現(xiàn)，調(diào)控方式除電調(diào)控外，還有磁調(diào)控（經(jīng)顱磁刺激）、化學調(diào)控（藥物微量泵植入）、超聲調(diào)控（經(jīng)顱聚焦超聲）、光調(diào)控（光遺傳學）等，調(diào)控靶點從中樞神經(jīng)系統(tǒng)擴展到周圍神經(jīng)系統(tǒng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)，適應癥從早期的慢性疼痛、運動障礙性疾病擴展到精神疾病、DRE、阿爾茨海默病（Aizheimer's disease, AD）、意識障礙等。本文主要就當前臨床應用較為普遍、具有代表性的DBS、SCS及VNS等植入性電刺激進行概述。

2.1. DBS

DBS是將電極植入腦內(nèi)特定靶點，通過電刺激，調(diào)控特定神經(jīng)環(huán)路的異常神經(jīng)活動，從而治療腦功能性疾病的一種神經(jīng)調(diào)控技術。運動障礙性疾病是DBS的主要臨床應用領域，對于嚴格篩選的患者，DBS對運動癥狀的改善顯著而持久。以PD為例，長期回顧性臨床研究指出，盡管PD病程不斷進展，雙側(cè)丘腦底核（subthalamic nucleus, STN）DBS術后15年仍可以穩(wěn)定改善PD運動癥狀，減少多巴胺能藥量，提升生活質(zhì)量[7]。

關于DBS的確切作用機制目前尚不清楚，很多理論假設被提出，其中較為流行的觀點認為DBS可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抑制異常的神經(jīng)振蕩活動，中斷異常腦環(huán)路，調(diào)節(jié)異常腦網(wǎng)絡，進而改善腦功能性疾病的癥狀[8]。一項基于功能磁共振的最新縱向研究發(fā)現(xiàn)，STN-DBS可以調(diào)節(jié)兩條不同的神經(jīng)環(huán)路，一個涉及蒼白球內(nèi)側(cè)部（globus pallidus internus, GPi）、丘腦和小腦深部核團的GPi神經(jīng)環(huán)路被顯著激活，而另一個涉及初級運動皮質(zhì)（M1）、殼核和小腦的M1神經(jīng)環(huán)路則被顯著抑制，其中STN-DBS對于GPi神經(jīng)環(huán)路的激活具有刺激頻率依賴性，而對M1環(huán)路的抑制具有時間依賴性，兩條神經(jīng)環(huán)路分別調(diào)節(jié)不同的運動癥狀[9]。

當前DBS已被廣泛用于涉及運動、邊緣系統(tǒng)、認知及記憶環(huán)路的各種腦功能性疾病的治療和機制研究，如DRE，精神性疾?。ㄖ囟纫钟舭Y、強迫癥、神經(jīng)性厭食等），慢性疼痛，成癮性疾病及AD等，并取得了令人鼓舞的初步成果[10]。據(jù)統(tǒng)計，迄今全球約有208000臺DBS設備已被植入用于治療各種腦功能性疾病，并且以12000臺/年的速度持續(xù)增長[8, 11]。 近年來DBS設備工藝也不斷更新，清華大學和天壇醫(yī)院合作的國產(chǎn)DBS已成功研制3.0T核磁兼容設備、遠程程控體系、方向性電極、閉環(huán)刺激等新技術[12]。國產(chǎn)DBS首創(chuàng)的遠程程控體系，在新冠疫情期間發(fā)揮了重要的作用[13]。通過對PD患者進行遠程程控診療，在有力支援抗疫的前提下，對患者進行合適、個體化的治療。該技術已在國內(nèi)外大型醫(yī)療中心廣泛推廣，截至2022年1月已為國內(nèi)33個省份的患者累計進行了超過20000多人次程控。

盡管DBS療法已取得了令人矚目的成績，但也存在一些困境。對于PD患者常用的STN-DBS或GPi-DBS，雖然可以明顯改善運動癥狀，但是對于凍結(jié)步態(tài)（freezing of gait, FOG）、吞咽困難等中軸癥狀療效不佳，且長期高頻STN-DBS可能會惡化語言、情緒和認知功能[14-15]。近年來有學者提出低頻（60 Hz）STN-DBS[16]及腳橋核（pedunculopontine nucleus, PPN）電刺激[17]或可改善FOG等中軸癥狀，也有學者嘗試用SCS改善FOG，但目前尚缺乏高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)，且FOG的發(fā)生機制也不清楚。而近期POZZI等[18]通過同步采集真實行走狀態(tài)下STN和頭皮腦電的電生理信號，發(fā)現(xiàn)STN和皮層運動區(qū)之間的低頻解偶聯(lián)在FOG的發(fā)生中有重要作用，這一發(fā)現(xiàn)有助于揭示FOG的發(fā)生機制，或許可為開發(fā)靶向FOG的閉環(huán)DBS提供依據(jù)。

2.2. SCS

SCS是將電極植入緊鄰脊髓后柱的硬脊膜外間隙，通過施加電刺激，以阻斷疼痛信號傳導的一種神經(jīng)調(diào)控技術。目前臨床廣泛應用的傳統(tǒng)低頻高強度SCS技術（頻率40～100 Hz，脈寬30～50 μs）成型于20世紀80年代。據(jù)2017年美國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會統(tǒng)計，全球每年約有50000臺SCS設備被植入患者體內(nèi)，但我國此項技術開展相對較少。傳統(tǒng)SCS療法對于背部術后疼痛綜合征[19]、復雜性區(qū)域疼痛綜合征[20]、痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變[21]的療效已得到廣泛認可，對周圍神經(jīng)損傷性疼痛、慢性頑固性心絞痛及周圍血管病等亦有效，但尚缺乏相關大型、長期隨訪的臨床研究提供高質(zhì)量證據(jù)[22-23]。傳統(tǒng)SCS鎮(zhèn)痛的確切機制至今尚未完全闡明，目前認為可能參與的機制有：①激活Aβ纖維、興奮抑制性中間神經(jīng)元進而關閉脊髓后角神經(jīng)元的“疼痛閘門”；②調(diào)節(jié)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）、乙酰膽堿（Ach）、5-羥色胺（5-HT）等的釋放；③調(diào)節(jié)疼痛相關神經(jīng)環(huán)路；④神經(jīng)功能的重塑作用等[24]。

鑒于臨床上仍有相當部分患者接受傳統(tǒng)SCS治療無效，學者們在探索疼痛機制及SCS作用機制的同時，新型SCS刺激模式也不斷出現(xiàn)，如高頻SCS（頻率10 kHz）、簇發(fā)脈沖式SCS（5個500 Hz尖波脈沖成簇與40 Hz脈沖交替釋放）、背根神經(jīng)節(jié)電刺激及閉環(huán)SCS等。相較于傳統(tǒng)SCS，高頻SCS和成簇SCS模式的鎮(zhèn)痛效果更優(yōu)，且不會引起感覺異常。一項多中心臨床隨機對照實驗（SENZA-RCT），以疼痛緩解>50%為有效，術后隨訪1年發(fā)現(xiàn)，高頻SCS組治療腰背痛及腿痛的有效率（80%）明顯高于傳統(tǒng)SCS組（50%）[25]。另一項多中心隨機交叉臨床研究，將100例軀干或四肢痛患者隨機分為兩組，交叉接受簇發(fā)脈沖式SCS和傳統(tǒng)SCS療法，發(fā)現(xiàn)簇發(fā)脈沖式SCS的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于傳統(tǒng)SCS，約70.8%的患者傾向于選擇簇發(fā)脈沖式SCS進行治療，隨訪1年后仍有68.2%的患者更傾向于簇發(fā)脈沖式SCS治療[26]。背根神經(jīng)節(jié)電刺激的優(yōu)勢在于受腦脊液影響較小、能量分散少，電極移位的風險小，電刺激作用范圍更為局限和精確。從現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果來看，相較于傳統(tǒng)SCS，背根神經(jīng)節(jié)電刺激對T10～S2之間的復雜區(qū)域疼痛綜合征，在減輕疼痛和改善生活質(zhì)量方面具有優(yōu)勢[27]。新型SCS刺激模式的出現(xiàn)，為傳統(tǒng)SCS治療無效的患者提供了新的選擇。

2.3. VNS

VNS是將電極纏繞于患者左側(cè)迷走神經(jīng)主干，通過電刺激迷走神經(jīng)，以達到調(diào)控、治療腦功能性疾病目的的神經(jīng)調(diào)控技術。VNS應用于臨床超過30年，其臨床療效和安全性已被反復驗證，并分別于1997年、2005年被美國FDA批準用于治療DRE和抑郁癥，迄今全球VNS治療的患者近20萬例。2008年中國CFDA批準VNS上市，盡管我國已完成8000例VNS手術治療DRE患者[28]，但與200萬～300萬DRE患者相比，治療缺口巨大，為此國家設立“十四五”課題“基于國產(chǎn)VNS治療DRE的臨床應用解決方案研究”，期待研究結(jié)果能使更多的DRE患者受益。

VNS作用機制非常復雜，目前認為包括但不限于VNS對迷走神經(jīng)組成的復雜神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡的急性刺激和長期慢性調(diào)節(jié)，包括神經(jīng)活動的去同步化、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)元重塑、抗炎作用等[29-30]。近年來，隨著VNS作用機制研究的不斷深入及醫(yī)學工程技術的不斷進步，VNS的適應范圍不斷拓寬，從DRE和抑郁癥逐漸拓展至心力衰竭、偏頭痛、意識障礙、腦卒中、肥胖癥、AD等疾病。VNS最常用于難以通過常規(guī)外科手術切除致癇灶的DRE，雖難以達到完全控制癲癇發(fā)作（8%～12%的患者VNS術后癲癇發(fā)作可完全控制），但持續(xù)刺激2年后，可使56%～63%的患者癲癇發(fā)作頻率減少超過50%，并且隨著刺激時間的延長，其療效不斷提升[31-32]。

癲癇發(fā)作的預測因素一直是研究熱點，多年來預測研究主要圍繞腦電信號及心臟活動。研究發(fā)現(xiàn)約82%的癲癇發(fā)作前會出現(xiàn)事件相關的心率增快[33]，基于此，依據(jù)心率變化的反應性VNS（AspireSR）-閉環(huán)刺激模式被研發(fā)并應用于臨床。大量臨床研究已經(jīng)證實了反應性VNS的可靠性，但同時發(fā)現(xiàn)當以心率增加≥55%作為閾值時，僅可捕獲16%～17%的癲癇發(fā)作，而下調(diào)閾值到20%時，監(jiān)測的敏感性明顯提高，但平均每小時會出現(xiàn)7次“假性”癲癇發(fā)作捕獲[34-35]，筆者認為出現(xiàn)這種情況的原因可能與所納入的癲癇發(fā)作類型有關。反應性VNS能夠在癲癇發(fā)作前檢測到心率變化，提前予以電刺激，從而控制癲癇發(fā)作或減少發(fā)作持續(xù)的時間，實現(xiàn)按需刺激的需求，較傳統(tǒng)VNS刺激具有一定的優(yōu)越性，但仍需進一步改進控制算法，優(yōu)化設置。基于皮層致癇灶放電的反應性神經(jīng)刺激（responsive neurostimulation, RNS）也是應用于DRE的一種閉環(huán)刺激模式。此外，具有無創(chuàng)優(yōu)勢、不需要連續(xù)電刺激的經(jīng)皮VNS，近年來也開始在臨床推廣使用。

3. 神經(jīng)調(diào)控技術的展望

3.1. 神經(jīng)調(diào)控技術的不足

神經(jīng)調(diào)控技術發(fā)展至今，技術日趨成熟，其在腦功能性疾病的療效已得到廣泛認可，但同時也存在一些問題。首先，雖然神經(jīng)調(diào)控技術可明顯改善運動障礙性疾病、DRE、精神疾病等腦功能性疾病的癥狀，但受限于疾病機制本身的復雜性及既往缺乏有效的研究手段，神經(jīng)調(diào)控的作用機制至今仍處于探索階段。其次，神經(jīng)調(diào)控的最佳靶點（包括靶點核團的亞分區(qū)）仍存在爭議，以抽動穢語綜合征為例，目前除蒼白球外，還有丘腦、尾狀核、內(nèi)囊前肢等7個靶點核團被報道刺激有效，但對于最優(yōu)靶點核團尚無統(tǒng)一意見，且不同核團內(nèi)部又可進一步分為不同的亞區(qū)，如何選擇、準確定位核團亞區(qū)亦存有爭議[36]。再者，目前尚缺乏可靠的神經(jīng)調(diào)控療效的預測因素，以VNS治療DRE為例，雖然有研究發(fā)現(xiàn)心率變異性指標及腦網(wǎng)絡功能連接與術后療效相關，但尚無公認的療效預測指標。此外，當前程控的方式主要是依據(jù)經(jīng)驗，以不斷“試錯”的方式進行，患者需反復就診進行程控，尤其是肌張力障礙、抑郁癥和AD等需長期慢性刺激才能改善癥狀的疾病，極其耗時耗力。

3.2. 神經(jīng)調(diào)控技術的未來發(fā)展

DBS、SCS、VNS等神經(jīng)調(diào)控技術不僅是治療腦功能性疾病的有效手段，也是研究疾病機制的重要工具。隨著神經(jīng)調(diào)控設備工藝及程序的不斷更新，如可感知設備、3.0T核磁兼容設備的應用，可以實現(xiàn)術后采集長程高質(zhì)量腦電信號和刺激狀態(tài)下的高質(zhì)量影像數(shù)據(jù)。神經(jīng)調(diào)控結(jié)合神經(jīng)電生理及腦影像手段，為研究大腦調(diào)控的生理基礎提供了豐富的可能性，對深入探索腦功能性疾病的功能網(wǎng)絡機制有重要意義。腦功能性疾病機制的揭示，一方面有助于我們探索、選擇最佳的刺激靶點，開發(fā)腦功能性疾病的新療法，不斷提高神經(jīng)調(diào)控的療效；另一方面，依據(jù)采集的多種神經(jīng)電生理、腦影像及臨床指標，可提取能夠反映患者臨床狀態(tài)的疾病特異性生物標志物，以預測療效，尤其是基于刺激下神經(jīng)活動的動態(tài)響應，利用機器學習及人工智能技術，可以建立刺激-響應關系的學習自適應神經(jīng)調(diào)控模型，實時監(jiān)測腦功能狀態(tài)，為閉環(huán)刺激提供反饋信號，進而實現(xiàn)神經(jīng)調(diào)控智能化。人工智能也將有助于優(yōu)化術后程控模式，在術后DBS電極重建的基礎上，依據(jù)人工智能技術識別模擬不同刺激觸點和刺激參數(shù)下電極觸點周圍的電場矢量特性，并結(jié)合相應臨床癥狀變化，可以精確預測患者個體化的程控參數(shù)，從而實現(xiàn)術后程控智能化[37]。

總之，隨著腦功能性疾病神經(jīng)網(wǎng)絡機制的不斷揭示、神經(jīng)調(diào)控設備工藝和程序的不斷更新、神經(jīng)調(diào)控靶點的不斷探索、術后程控模式的不斷優(yōu)化以及神經(jīng)調(diào)控技術與人工智能、機器學習的交叉結(jié)合，神經(jīng)調(diào)控技術將穩(wěn)步向前邁進革命性的智能化時代，實現(xiàn)對患者個體化、精準化、動態(tài)自適應性的治療，從而造福更多的腦功能性疾病患者。

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利益沖突 　所有作者均聲明不存在利益沖突

Funding Statement

國家自然科學基金（No.81830033、No.61761166004）資助

Contributor Information

虎濤 解 (Hu-tao XIE), Email: xieht0123@163.com.

建國 張 (Jian-guo ZHANG), Email: zjguo73@126.com.

References