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淋巴瘤患者的CAR

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年09月07日 02:06

??嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞療法是一種通過(guò)基因工程技術(shù)將CAR結(jié)構(gòu)修飾于患者自身T細(xì)胞并回輸以實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)的免疫治療手段，目前在血液學(xué)腫瘤領(lǐng)域獲得了巨大成功[1,2]。在中國(guó)，阿基侖賽注射液已獲批用于復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者的二線及后線治療[3]。

CAR-T細(xì)胞治療流程涉及多個(gè)階段，包括患者篩選與評(píng)估、外周血單個(gè)核細(xì)胞采集（單采）、橋接治療、清淋、CAR-T細(xì)胞回輸以及后續(xù)的監(jiān)測(cè)與長(zhǎng)期隨訪[4]。其中，單采是CAR-T治療的重要環(huán)節(jié)之一，在這一步驟中從患者體內(nèi)采集的T細(xì)胞質(zhì)量對(duì)后續(xù)的CAR-T細(xì)胞制備和治療效果具有決定性影響。臨床實(shí)踐過(guò)程中，醫(yī)師需綜合考量患者的一般情況、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、既往治療史、免疫狀態(tài)、感染狀況及疾病進(jìn)展等，以決定是否進(jìn)行單采，從而確保CAR-T細(xì)胞治療效果最大化。

1. 一般檢查

臨床醫(yī)生在評(píng)估淋巴瘤患者時(shí)，首先會(huì)評(píng)估淋巴結(jié)是否在不同區(qū)域腫大、肝脾的大小、伴隨體征以及體力狀況等[2]。是否適合CAR?T細(xì)胞治療更取決于患者身體條件而非年齡，因此，根據(jù)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的適應(yīng)證，患者年齡≥18歲即可考慮單采[3,5,6]。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分可評(píng)估患者的一般健康狀況是否能夠接受治療[7]。ECOG評(píng)分高的患者體力狀態(tài)差，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療的耐受性低，可能導(dǎo)致治療效果下降以及不良反應(yīng)增加，從而影響患者的總體預(yù)后。一項(xiàng)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)顯示，與ECOG評(píng)分（0-1分）相比，ECOG評(píng)分（2-4分）R/R LBCL患者的總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著縮短（p=0.02和p=0.01），且與嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）相關(guān)（p=0.001）[8]。

2. 實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī)檢查是指通過(guò)觀察血細(xì)胞數(shù)量變化及形態(tài)分布，從而判斷機(jī)體血液狀況及疾病的檢查方法[9]。血生化檢查用于測(cè)定血液中的電解質(zhì)、酶、脂肪、蛋白質(zhì)和葡萄糖等多種物質(zhì)的含量，可以評(píng)估體內(nèi)各器官（如肝臟和腎臟）功能是否正常[10]。為了使患者最大獲益，應(yīng)在單采前評(píng)估患者的血常規(guī)、肝功能和腎功能等（表1）[5,6]。

表1 單采前血常規(guī)、肝功能和腎功能評(píng)估指標(biāo)

注：ALC：淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)；AST/ALT：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ULN: 正常值上限。

單采時(shí)一般全血總循環(huán)量為6-12L。有研究表明，對(duì)于白細(xì)胞計(jì)數(shù)低至（1-3）×109/L且ALC≤1×109/L的患者，應(yīng)至少處理12-15L血量以收集足夠數(shù)量的淋巴細(xì)胞用于生產(chǎn)CAR?T細(xì)胞[4]。

乳酸脫氫酶（LDH）是體內(nèi)糖酵解和糖異生過(guò)程中的重要酶系[11]。在臨床上，LDH的高水平表達(dá)與多種疾病狀態(tài)有關(guān)，LDH＞ULN被認(rèn)為是DLBCL患者的一個(gè)不良預(yù)后因素[12,13]。因此，LDH水平的測(cè)定是常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查之一。

3. 既往治療評(píng)估

對(duì)于接受系統(tǒng)性免疫抑制治療的患者（使用間斷局部或吸入性激素除外），接受CAR-T細(xì)胞治療是禁忌。此外，對(duì)于有抗CD19/抗CD3雙特異性抗體治療史或任何其他CD19治療史、CAR?T細(xì)胞治療史和異基因造血干細(xì)胞移植史等患者應(yīng)謹(jǐn)慎考慮，但并不是絕對(duì)禁忌[5,6]。

單采前除常規(guī)檢查外，還要注意評(píng)估前序藥物洗脫期（表2）[5,6]。

表2 單采前序治療洗脫期評(píng)估

注：GVHD：移植物抗宿主病。

此外，單采的T細(xì)胞質(zhì)量與化療有關(guān)。研究表明初始T細(xì)胞和記憶性干細(xì)胞樣T細(xì)胞（TSCM）在體外擴(kuò)增良好，但化療會(huì)減少年輕細(xì)胞數(shù)量并降低體內(nèi)外刺激的反應(yīng)能力[14]。在血液中表達(dá)CD27和CD28的幼稚T細(xì)胞表型 (CCR7+ CD45RA+) 與更好的治療持久性和生存期相關(guān)[15]。因此，接受化療次數(shù)少的患者可能擁有更健康的T細(xì)胞，從而提高CAR-T細(xì)胞制備的成功率。

4.免疫情況檢查

目前獲批的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品主要靶向CD19[4]。因此需要對(duì)患者腫瘤細(xì)胞表面抗原CD19進(jìn)行確認(rèn)[16]。目前尚不明確腫瘤細(xì)胞CD19表達(dá)對(duì)CAR-T細(xì)胞療法的影響：早期研究發(fā)現(xiàn)CD19陰性表達(dá)患者接受CAR-T治療后可獲得CR，推測(cè)可能與免疫組化監(jiān)測(cè)CD19的準(zhǔn)確率相關(guān)，也有研究認(rèn)為CD19 CAR-T可以通過(guò)非抗原依賴的方式介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞殺傷[16]，還需深入探索CD19表達(dá)對(duì)CAR-T細(xì)胞療法的影響。

腫瘤微環(huán)境通過(guò)分泌細(xì)胞因子招募免疫抑制細(xì)胞，使患者自身免疫防御機(jī)制衰竭，抑制CAR-T細(xì)胞的激活，從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸和治療耐藥。此外，免疫微環(huán)境異常還與淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展及耐藥性相關(guān)[17]。因此在單采前，可以通過(guò)多種技術(shù)手段對(duì)患者的免疫狀態(tài)進(jìn)行全面評(píng)估，包括通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分析免疫檢查點(diǎn)分子如CD4和CD8等表達(dá)，多重成像技術(shù)可以對(duì)患者的免疫表型進(jìn)行分析，單細(xì)胞測(cè)序則有助于淋巴瘤患者疾病分層。基于這些檢測(cè)結(jié)果，可以采取相應(yīng)的策略來(lái)調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，有利于CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增，使得治療效果最大化[18]。

5.感染檢查

在單采前30天內(nèi)需檢測(cè)乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒螺旋體等[5,6]?；顒?dòng)性細(xì)菌或真菌感染為CAR-T細(xì)胞禁忌證，建議充分控制后再行細(xì)胞采集；帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒等感染為相對(duì)禁忌證，可根據(jù)臨床急迫程度充分權(quán)衡后進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療。而合并低水平HBV-DNA滴度的活動(dòng)性乙肝患者，在充分接受抗HBV治療的基礎(chǔ)上，可以慎重選擇CAR-T細(xì)胞治療。乙肝或丙肝攜帶者在有效預(yù)防治療的基礎(chǔ)上可以接受 CAR-T細(xì)胞治療[19]。

6. 疾病情況

對(duì)于伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）受累、胃腸道受累、自身免疫性疾病和惡性腫瘤史等的患者，進(jìn)行單采前需進(jìn)行個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)和獲益評(píng)估。已有一項(xiàng)meta分析證實(shí)了CAR-T細(xì)胞治療CNS受累的LBCL患者的有效性和安全性：在141例接受CAR-T治療的CNS受累的LBCL患者中，對(duì)于CNS受累的LBCL 患者，CAR-T細(xì)胞療法的有效性和安全性與非CNS受累患者相似[20]。因此，在決定是否進(jìn)行單采時(shí)，須綜合考慮患者情況，并根據(jù)患者的具體情況制定最佳的治療方案。

結(jié) 論

在進(jìn)行單采前，綜合分析患者情況，評(píng)估CAR-T細(xì)胞療法的可行性，可以提高CAR-T細(xì)胞治療的療效，降低不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，為患者帶來(lái)更多獲益。臨床實(shí)踐過(guò)程中，為患者制定個(gè)體化治療方案時(shí)，應(yīng)重視這些前期指標(biāo)的檢測(cè)與分析，從而提供最佳的治療策略，提升CAR-T細(xì)胞治療的整體成功率和患者的生存質(zhì)量。

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審批編號(hào)：NP-NHL-Axi-Cel-2024.11-1 valid until 2026.11

供稿與審核：臨床開(kāi)發(fā)與醫(yī)學(xué)部

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