盡管有包括疫苗接種在內的有效預防措施，HBV感染至今仍是世界范圍內尤其是亞太地區(qū)的重大公共衛(wèi)生問題。乙型肝炎相關疾病的負擔主要來源于圍生期母嬰垂直傳播或嬰幼兒時期水平傳播。嬰幼兒期HBV感染常遷延為慢性，因此采取適當措施預防母嬰垂直傳播至關重要。本指南[1]旨在為醫(yī)務工作者提供乙型肝炎孕婦妊娠期和產后管理的首選方案，以及嬰兒出生時的最佳處理措施和隨訪管理方法。本指南僅提供適用于大多數(shù)患者的一般建議，對于特殊患者請臨床醫(yī)生根據(jù)具體情況酌情處理。指南中證據(jù)等級和推薦強度采用GRADE系統(tǒng)評價方法。

1流行病學

亞太地區(qū)不同國家和地區(qū)乙型肝炎流行率從0.9%~10.47%，最高的國家是朝鮮民主主義人民共和國(10.47%)。其中5歲以下兒童HBsAg陽性率在0~3.3%，最高的國家是巴布亞新幾內亞(3.3%)。乙型肝炎疫苗全程免疫接種覆蓋率35%~99%，其中最低的國家是巴布亞新幾內亞(35%)。出生時及時乙型肝炎疫苗接種覆蓋率17%~99%，最低的國家是緬甸(17%)。孕產婦中HBsAg陽性率最高的國家是所羅門群島(13.8%)。

2妊娠期急慢性HBV感染的免疫發(fā)病機制

妊娠期急性乙型肝炎感染的報道較少，多同非孕期，表現(xiàn)為病程平穩(wěn)，偶發(fā)暴發(fā)性肝炎，進展為急性肝衰竭的可能性較非孕期更大。T淋巴細胞在妊娠早期到孕20周明顯減少，降低了免疫水平。妊娠期孕酮、雌激素和人絨毛膜促性腺激素水平升高明顯抑制細胞免疫。HBV特異性CD8+T淋巴細胞在清除急性HBV感染中起著關鍵作用，但孕婦HBV特異性T淋巴細胞應答比未孕女性或成年男性弱。

母體妊娠期和產后的免疫變化影響慢性HBV感染的自然病程。產后由于免疫重建，肝炎發(fā)生率、HBeAg丟失率和HBsAg清除率較高。大多數(shù)肝炎發(fā)作呈自限性，少數(shù)進展為肝衰竭。妊娠期間也有HBV再激活的報道，產后由于皮質醇水平突然下降可能導致HBV再激活。

3HBV感染影響孕婦健康及妊娠結局

母親HBV感染可能與流產、低出生體重兒、小于胎齡兒、妊娠期肝內膽汁淤積癥、妊娠期糖尿病等不良妊娠結局風險增加相關。亞洲地區(qū)慢性HBV感染者剖宮產率較美國高，這與產婦或產科醫(yī)生認為剖宮產可減少母嬰傳播有關。在行輔助生殖的孕婦中未發(fā)現(xiàn)慢性HBV感染與不良圍產期結局有關。對于HBV感染孕婦血清病毒載量是否與圍產期結局風險增加有關尚需進一步研究。

推薦意見：母親HBV感染影響母兒圍產期和妊娠相關結局，對母親的影響包括流產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、早產、妊娠期肝內膽汁淤積癥以及剖宮產(B2)。

4妊娠對HBV感染進展和結局的影響以及HBV感染孕婦肝臟疾病的管理

妊娠期急性HBV感染以支持治療為主。當發(fā)生暴發(fā)性肝炎時，應綜合考慮母體肝功能恢復的機會和胎兒的成熟程度來決定治療方案。必要時可行肝移植和終止妊娠。

妊娠期最常見的肝臟問題是肝炎活動。在妊娠期、分娩時和分娩后不久出現(xiàn)輕微的ALT異常并不少見，而進展為肝功能失代償者少見。核苷類似物(NUC)治療可以減少由于HBV再激活而出現(xiàn)肝炎活動的機會，但是否應常規(guī)給予NUC治療則應視具體情況而定。

對于孕前就已接受長期NUC治療的患者，備孕期間及妊娠期是否應該停止治療，應考慮兩個因素：(1)妊娠期間繼續(xù)服藥是否會增加胎兒異常的風險。(2)停止NUC治療是否會危及母親的肝臟健康，以至于病情進展導致對胎兒的不利影響。在各種NUC藥物中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)、替比夫定(LdT)和拉米夫定(LAM)已被評估為具有良好的母嬰安全性。

美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)藥品分類等級B類藥物LdT和TDF可用于妊娠期間需要抗病毒治療的乙型肝炎孕婦。孕婦應首選TDF。如果孕婦腎功能受損或骨質疏松，可以使用LdT或LAM。備孕女性應避免使用ETV和阿德福韋酯(ADV)，因為這些藥物有潛在的嚴重不良反應或致畸作用。如已在接受ETV或ADV治療，則應在備孕時或確診妊娠后及時改用B類藥物。富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)因其較TDF具有更好的腎和骨安全性，已在世界范圍內許多地區(qū)被推薦用于慢性乙型肝炎的治療。然而關于妊娠期使用TAF的數(shù)據(jù)有限，不建議在母乳喂養(yǎng)期間使用。孕前接受抗病毒治療的患者建議在整個孕期及產后繼續(xù)使用NUC，以避免HBV再激活。這一建議對晚期纖維化或肝硬化患者更為有效。

對于那些在妊娠期間沒有使用NUC的孕婦，建議在妊娠期間和產后密切監(jiān)測HBV DNA水平和ALT等肝功能指標，檢測期應延長至分娩后6個月。如果發(fā)現(xiàn)有重度ALT異常，應立即開始NUC治療。

關于女性慢性HBV感染肝硬化門靜脈高壓癥的管理，這些患者通常因為年齡較大、下丘腦-垂體功能障礙和性激素代謝紊亂導致受孕機會較少，因此妊娠女性中肝硬化的發(fā)病率較低(約1/5950)。由于妊娠相關的生理變化(包括血容量增加、心率增加以及全身血管阻力降低等)，妊娠期間門靜脈高壓癥可能會加重。終末期肝病模型評分(MELD)＞10對預測妊娠期肝臟失代償方面具有較高的敏感性和特異性。

可給予病情穩(wěn)定的慢性乙型肝炎患者預防性NUC治療，以阻斷高HBV DNA(＞2×105 IU/mL)水平相關的母嬰傳播。

推薦意見：

(1) 妊娠期急性HBV感染通常需要給予專門的支持治療(B2)；如果病情嚴重且有進展趨勢，可能需要緊急肝移植和終止妊娠(B2)。

(2) 對于妊娠前已接受NUC治療并已確診為晚期纖維化或肝硬化的女性，強烈建議在整個妊娠期間繼續(xù)服藥(B1)。

(3) 對于妊娠前已接受NUC治療且纖維化程度較低的女性，應考慮妊娠期間繼續(xù)接受NUC治療(C1)。

(4) 妊娠期間應考慮從FDA分類的C類藥物換為B類藥物。TDF被推薦為妊娠女性的首選抗病毒藥物(B1)。

(5) 對于不符合抗病毒治療條件在妊娠期間未接受抗病毒治療的慢性HBV感染女性，在整個妊娠期間需要進行HBV DNA和ALT水平監(jiān)測，并監(jiān)測至產后6個月，對發(fā)生肝功能異常的患者進行治療(B1)。

(6) 患有慢性HBV感染和肝硬化的備孕期女性應接受內鏡檢查以篩查靜脈曲張；妊娠前推薦預防性靜脈曲張治療(C1)。

(7) 對于患有肝硬化的孕婦，即使在妊娠前篩查未發(fā)現(xiàn)靜脈曲張，也建議在妊娠中期對中、重度靜脈曲張患者進行內鏡檢查以及內鏡下結扎(C1)。

5HBV的母嬰傳播

HBV母嬰傳播是指母體來源的HBV進入子代體內并復制產生新的病毒，是慢性HBV感染的主要原因，可能發(fā)生在產前(宮內)、產時或產后。

HBV宮內傳播是指分娩前HBV在胎兒肝細胞內的復制，實際上很少發(fā)生。大多數(shù)出生時HBsAg和/或HBV DNA陽性的嬰兒在隨訪過中HBsAg可能陰轉，因此出生時存在HBsAg或HBV DNA只是表明曾暴露于母體HBV環(huán)境，而非真正的母嬰阻斷失敗。產時傳播是指產婦在臨產和/或分娩時將HBV傳遞給新生兒，隨后HBV在新生兒體內復制。所有HBsAg陽性母親所生嬰兒，無論HBeAg狀態(tài)或HBV DNA水平如何，都不可避免地暴露于母體HBV環(huán)境。隨著所有嬰兒普遍接種乙型肝炎疫苗以及HBsAg陽性母親所生嬰兒使用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，HBV的產后傳播很少發(fā)生。研究表明母乳喂養(yǎng)不會增加嬰兒感染的風險。

孕婦HBV DNA高水平是發(fā)生母嬰傳播和免疫預防失敗的主要危險因素。一般將HBV DNA≥2×105 IU/mL作為免疫預防母嬰傳播風險的閾值。HBeAg陽性個體的HBV DNA水平通常較高，HBeAg陽性母親所生嬰兒免疫預防失敗率為4%~10%，而HBeAg陰性母親所生嬰兒免疫預防失敗率＜0.1%。

HBsAg陽性母親的新生兒出生后1 h內接種HBIG和乙型肝炎疫苗，HBV母嬰傳播率降低到1.2%~2.4%，遠低于出生后12或24 h內免疫接種的4%~10%。因此及時給予新生兒免疫預防是預防HBV母嬰傳播的關鍵。

推薦意見：

(1) HBV的母嬰傳播主要發(fā)生在產時。發(fā)生宮內傳播的概率和時機尚不清楚，需要進一步的研究(B2)。

(2) 已知的HBV母嬰傳播的危險因素是母體HBV DNA高水平或HBeAg陽性，以及出生后HBIG和/或乙型肝炎疫苗的不及時使用(A1)。

6預防母嬰傳播

出生后及時接種乙型肝炎疫苗預防母嬰傳播的有效性為70%~95%，完成全程免疫接種后阻斷母嬰傳播的有效性達95%。因此所有嬰兒都應在出生后盡快(最好在24 h內)接種第1劑乙型肝炎疫苗，并按時完成后續(xù)疫苗接種(按“0-1-6”方案)。對于早產兒，在生命體征穩(wěn)定時，即使嬰兒體質量＜2000 g，也應在出生時常規(guī)劑量接種，并在6周齡時再次啟動3針乙型肝炎疫苗的接種程序(按“0-1-2-7”方案)。

抗病毒藥物可以作為預防HBV母嬰傳播的額外措施。啟動抗病毒的時機目前建議為妊娠24~32周，停藥時機建議為分娩后立即至產后12周。以阻斷母嬰傳播為目的的抗病毒治療在分娩時或產后停藥可能會增加產后肝炎發(fā)作的風險。HBV DNA可在停用抗病毒藥物后反彈，應密切監(jiān)測，如符合治療指征可考慮再次抗病毒治療。有晚期肝纖維化或肝硬化證據(jù)的女性分娩后也應繼續(xù)長期抗病毒治療，應遵循慢性乙型肝炎患者管理指南中的停藥原則。

推薦意見：

(1) 所有新生兒應在出生后盡快(最好在24 h內)接受第1次乙型肝炎疫苗接種，并在之后按時完成全程免疫接種(A1)。

(2) 對于母親HBsAg、HBeAg雙陽性的新生兒，HBIG和乙型肝炎疫苗聯(lián)合接種可能會有額外的好處。對HBsAg陽性、HBeAg陰性且HBV DNA水平很低(＜500 IU/mL)的母親所生的足月新生兒出生后立即接種乙型肝炎疫苗(2 h內接種)，額外接種HBIG對圍產期HBV母嬰傳播的阻斷效果仍需進一步研究(B1)。

(3) 檢測HBsAg陽性且HBV DNA≥5.3 log10 IU/mL或≥200 000 IU/mL的孕婦應接受抗病毒治療，以阻斷乙型肝炎母嬰傳播(B1)。

(4) 在無法進行產前HBV DNA檢測的情況下，可以使用HBeAg檢測作為HBV DNA檢測的替代方法，以確定使用TDF抗病毒治療來阻斷乙型肝炎母嬰傳播的適應證(B2)。

(5) TDF被推薦用于需要抗病毒治療的乙型肝炎孕婦，以阻斷HBV母嬰傳播(B1)。

(6) 為了預防母嬰傳播，應在妊娠24~28周時開始使用抗病毒藥物。對于妊娠28周后就診的高病毒血癥孕婦，應立即啟動抗病毒治療。應告知孕婦即使HBV DNA水平較低，也存在宮內傳播的風險，有高危因素的孕婦有在妊娠早期開始抗病毒治療的選擇權(C2)。

(7) 以阻斷母嬰傳播為目的進行抗病毒治療的孕婦可在分娩后立即停止抗病毒治療，或持續(xù)到產后12周(C2)，并應在至少產后24周之內密切監(jiān)測肝炎發(fā)作和HBV DNA反彈情況(C2)。

(8) 懷孕期間出現(xiàn)ALT異常升高或有晚期肝纖維化或肝硬化跡象的孕婦應在分娩后繼續(xù)長期抗病毒治療，并應遵循慢性乙型肝炎患者管理指南中的停藥原則(C1)。

(9) 對以阻斷母嬰傳播為目的進行抗病毒治療的孕婦，應在其停藥后至少隨訪至產后24周(C1)。

7HBV感染孕婦侵入性產科操作安全性

妊娠期間的侵入性手術，如羊膜腔穿刺術、絨毛膜絨毛取樣、胎兒血液取樣以及微創(chuàng)或開放式胎兒手術可導致新生兒母嬰傳播和免疫預防失敗。對于需要行侵入性檢查的乙型肝炎孕婦，羊膜穿刺術優(yōu)于絨毛膜絨毛取樣，應避免經胎盤的羊膜穿刺術。羊膜腔穿刺術是HBV宮內傳播的獨立風險因素，對未抗病毒治療的高病毒載量乙型肝炎孕婦，妊娠期行羊膜腔穿刺術會增加垂直傳播的風險。因此對血清HBV DNA＞7.0 log10 IU/mL的孕婦進行侵入性操作時，術前應告知HBV母嬰傳播的風險，向患者解釋侵入性手術的風險和益處并獲得知情同意。如有非侵入性的替代方案應盡量避免侵入性操作。不應為降低母嬰傳播風險行剖宮產分娩。圍產期HBV傳播的主要途徑是新生兒在分娩時接觸HBsAg陽性母親的血液或分泌物，高病毒載量母親所生嬰兒出生后盡管接種乙型肝炎疫苗和HBIG仍存在母嬰傳播的風險。

推薦意見：

(1) 應與孕婦及其親屬討論高病毒載量(≥7 log10 IU/mL)HBV宮內傳播的風險，計劃性進行侵入性基因檢測操作如羊膜腔穿刺術，并仔細權衡利弊(C2)。

(2) 不應為降低母嬰傳播風險行剖宮產分娩(C1)。

8慢性HBV感染輔助生殖中乙型肝炎母嬰傳播的問題

慢性HBV感染者可借助體外受精-胚胎移植(IVF-ET)和卵胞漿內單精子顯微注射(ICSI)來受孕。輔助生殖機構應對患者開展包括HBV在內的血液傳播疾病的篩查，以防止垂直傳播和保證實驗室安全。

與未感染的女性相比，慢性HBV感染的不孕癥女性的受精率、卵裂率、高質量胚胎率和妊娠率會降低，但IVF-ET過程中母體HBV垂直傳播的風險與自然受孕相似。慢性HBV感染可對男性生育能力特別是精子數(shù)量和精子活力產生不良影響，ICSI周期中胚胎移植成功率和臨床妊娠率降低，但不影響IVF-ET結局。慢性HBV感染對輔助生殖結局沒有不良影響。未感染HBV的女性接種乙型肝炎疫苗可能消除HBV傳播給自己和胎兒的風險。

HBV可以在液氮中存活，可能導致液氮儲罐中樣本的交叉污染?？赏ㄟ^無菌技術及補充含篩選血清或血清替代品和抗生素的培養(yǎng)基來預防污染。應對低溫保存人生物材料進行HBV、HCV和HIV篩查，將感染和未感染的樣本分開存放。

推薦意見：慢性HBV感染女性輔助生殖可參照正常女性的指導原則進行(C2)。

9慢性HBV感染母親子代的隨訪

主被動聯(lián)合免疫是預防HBsAg陽性母親嬰兒感染HBV的最佳策略。應對HBsAg陽性母親所生嬰兒在最后1劑HBV疫苗接種后的1~2個月進行血清學檢測，包括HBsAg和抗-HBs滴度檢測。抗-HBs水平超過10 mIU/mL表明有保護作用，對于抗-HBs水平低于10 mIU/mL的嬰兒，應重新啟動3劑乙型肝炎疫苗的接種。HBsAg陽性的嬰兒需要規(guī)范的隨訪和管理。由于HBsAg陽性母親所生的嬰兒抗-HBc在2歲之前可能維持陽性，故無需常規(guī)進行檢測。超過95%的健康新生兒對3劑疫苗有反應，幾乎所有嬰兒都對重新接種有反應。

推薦意見：所有HBsAg陽性母親所生的嬰兒應在最后1劑疫苗接種至少1個月后接受血清學檢測(檢測HBsAg和抗-HBs滴度)(B1)。

10HBV感染母乳喂養(yǎng)問題

母乳喂養(yǎng)與年長兒童的認知能力改善、膽固醇和體質量指數(shù)降低有關，減少兒童及成年期肥胖和2型糖尿病發(fā)生。長遠來看，母乳喂養(yǎng)的母親肥胖、乳腺癌、卵巢癌和骨質疏松癥的風險降低。

盡管母乳中存在HBsAg、HBeAg和HBV DNA，臨床研究未能證實母乳喂養(yǎng)會導致HBV母嬰傳播。在嬰兒接受適當?shù)拿庖哳A防且乳頭沒有出現(xiàn)皸裂和出血的情況下進行母乳喂養(yǎng)不會導致HBV的母嬰傳播。母乳中的乳鐵蛋白對各種病毒具有抗病毒活性，包括HBV、HCV和HIV。考慮到單純母乳喂養(yǎng)對降低嬰兒發(fā)病率和死亡率的有益影響，應推廣純母乳喂養(yǎng)，尤其是在經濟水平較低的地區(qū)?？共《舅幬镌谀溉榧疤貉褐袧舛群艿?，因此也推薦分娩后繼續(xù)接受抗病毒治療的女性進行母乳喂養(yǎng)。

推薦意見：

(1) 在嬰兒接受適當?shù)拿庖哳A防且乳頭沒有出現(xiàn)皸裂和出血的情況下進行母乳喂養(yǎng)不會導致HBV的母嬰傳播，應鼓勵母乳喂養(yǎng)(B1)。

(2) 接受TDF治療不是母乳喂養(yǎng)的禁忌證，應鼓勵接受TDF治療的母親進行母乳喂養(yǎng)(B1)。

11妊娠期HBV感染對公共健康的影響

2017年世界衛(wèi)生組織建議對嬰兒進行普遍免疫(接種3劑或4劑乙型肝炎疫苗)，并在出生后24 h內接種第1劑乙型肝炎疫苗。出生時乙型肝炎疫苗的接種應盡早，在產房注射第1劑疫苗是有效的公共衛(wèi)生措施。普及嬰兒乙型肝炎疫苗接種，包括出生后及時接種疫苗，是預防母嬰傳播的最有效干預措施。減少母嬰傳播的其他干預措施可以此為基礎實現(xiàn)。

應對所有孕婦在妊娠早期進行常規(guī)篩查，以便采取適當措施對母親進行管理，減少母嬰傳播的風險。如在妊娠期間未能進行篩查，也可在分娩期間或分娩后進行。應考慮在現(xiàn)有HIV檢測的同時增加HBV檢測，并對其伴侶進行HBV檢測。在資源有限的情況下建議檢測HBeAg狀態(tài)作為高病毒載量的替代標記。

妊娠女性HBsAg篩查應伴有檢測前后咨詢，檢測前咨詢內容應包括：早期診斷HBV感染對自身健康和降低母嬰傳播風險的益處，以及檢測其他病原體感染的重要性。檢測后咨詢內容應包括：是否需要啟動抗病毒藥物治療；降低HBV母嬰傳播風險的措施；鼓勵家人和伴侶篩查；鼓勵在正規(guī)醫(yī)療機構分娩以確保實現(xiàn)母嬰阻斷目的；鼓勵母乳喂養(yǎng)；告知為嬰兒進行HBsAg檢測的重要性。未接種乙型肝炎疫苗的HBsAg陰性孕婦可以進行疫苗接種。

針對HBV、HIV和梅毒的產前綜合服務為邊緣化和少數(shù)群體提供了幫助。應采取適當措施，確保這些群體在不受歧視的情況下獲得保健服務。應采取適當措施保密，防止對HBsAg陽性女性的侮辱和歧視。

推薦意見：

(1) 所有孕婦應在妊娠期盡早篩查HBsAg。不論是否接種過乙型肝炎疫苗或既往HBsAg檢測結果為陰性，每次妊娠均需進行HBsAg篩查(C1)。

(2) 孕婦HBsAg篩查應包括檢測前和檢測后咨詢，臨床醫(yī)生應與護理工作者密切合作(C1)。

(3) 擴大出生時乙型肝炎疫苗及時接種是預防母嬰傳播的最具經濟效益的選擇。尚未通過疫苗接種實現(xiàn)2020年將5歲以下兒童HBsAg陽性率控制在1%的目標的國家應重點提高疫苗接種覆蓋率，包括出生后及時接種疫苗(A1)。

(4) 已擴大出生時乙型肝炎疫苗及時接種的國家，增加孕婦產前HBsAg檢測，并在符合條件的女性中使用TDF預防母嬰傳播也存在一定的社會經濟效益(B1)。

12結語與展望

對所有孕婦盡早行HBsAg篩查，對育齡乙型肝炎女性進行妊娠前、妊娠期和分娩后的全周期管理，對嬰兒進行全程免疫干預和隨訪管理，可以有效阻斷乙型肝炎母嬰傳播，改善母嬰結局。未來對乙型肝炎母親的產后持續(xù)管理需進一步加強，抓住產后免疫耐受可能被打破的機會，采用有效方案獲得臨床治愈，降低母親疾病風險，在“二孩政策”全面放開和“三孩政策”提出的背景下，適應乙型肝炎女性再生育需求。

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網址: 指南推薦｜2022年亞太肝病學會指南：妊娠期HBV感染 http://www.u1s5d6.cn/newsview200571.html