首頁資訊【Cell】Olink聯(lián)合多組學(xué)揭秘嬰幼兒感染新冠后系統(tǒng)免疫圖譜

【Cell】Olink聯(lián)合多組學(xué)揭秘嬰幼兒感染新冠后系統(tǒng)免疫圖譜

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月03日 08:30

背景介紹

嬰幼兒免疫系統(tǒng)組成和功能與成人不同，其在出生后的數(shù)周至數(shù)月逐漸成熟。現(xiàn)已有研究描述了健康嬰兒免疫系統(tǒng)成熟的過程，但迄今為止還沒有對嬰兒感染后的免疫反應(yīng)進行全面、長期的系統(tǒng)分析。特別是新生兒出生后對SARS-CoV-2病毒免疫力評估也是當(dāng)前的知識空白。與成年人不同，嬰兒和兒童在感染后表現(xiàn)出較輕的癥狀，但也觀察到了個別嚴(yán)重病例和死亡病例。之前的報道主要描述了年齡較大的兒童（中位年齡為5歲）對COVID-19的免疫反應(yīng)，這些兒童具有相對成熟的免疫系統(tǒng)，然而對于嬰兒免疫系統(tǒng)在出生后的最初幾周和幾個月內(nèi)如何應(yīng)對SARS-CoV-2感染，我們至今知之甚少。

圖源：s4a.org.uk

新文速遞

德國圖賓根大學(xué)聯(lián)合斯坦福大學(xué)、埃默里大學(xué)和美國辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心團隊最新成果發(fā)表于Cell（IF = 66.85）雜志，文中對嬰兒出生后數(shù)周至數(shù)月感染SARS-CoV-2（包括Omicron在內(nèi)的多種變體）后的免疫系統(tǒng)圖譜進行了深入研究。該研究采用Olink Target 炎癥panel分析了嬰幼兒與成人受試者血液與鼻腔樣本中的92 種炎癥相關(guān)蛋白，并結(jié)合多組學(xué)方法，包括scRNA-seq和ATAC-seq等，利用出生后數(shù)周至數(shù)月的嬰幼兒縱向隊列，系統(tǒng)而全面地描繪了嬰幼兒感染SARS-CoV-2后的免疫圖景。

研究表明，嬰幼兒在感染后的最初數(shù)月具有強大且持續(xù)的免疫力，抗體濃度長達(dá)300天無衰減跡象。嬰幼兒感染后表現(xiàn)出了強烈的黏膜免疫反應(yīng)。在血液中的非典型先天性免疫表現(xiàn)為：無促炎標(biāo)志物、高IFNα和高趨化因子。此外，該研究還構(gòu)建了嬰幼兒感染后的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組景觀圖。

研究設(shè)計

IMPRINT隊列中54名被感染嬰幼兒（其中包括 27 名感染前樣本配對的嬰兒）的血液和鼻拭子樣本被采集。此外，研究還采集了成人隊列樣本，以及41位輕癥患兒母親的樣本。

研究布局 研究人員旨在解決以下三個關(guān)鍵問題：嬰幼兒感染病毒后產(chǎn)生了多大程度的持久抗體反應(yīng)及 T/B 細(xì)胞記憶？

鑒于嬰幼兒感染癥狀較輕，與成人相比，先天性免疫激活特點是什么？

COVID-19是否也會長遠(yuǎn)影響嬰幼兒逐漸成熟的免疫系統(tǒng)？ 亮點結(jié)果

● 強大而持續(xù)的免疫反應(yīng)

對結(jié)合抗體和中和抗體的滴度測量表明，成人和嬰幼兒的抗體均在首次陽性檢出后的4-5天出現(xiàn)，但與成人的抗體反應(yīng)在數(shù)月后顯著下降明顯不同，嬰幼兒產(chǎn)生了強烈的免疫反應(yīng)，并在隨后的300天內(nèi)持續(xù)保持。對嬰幼兒，成人和母親血液樣本中的IFNα2進行檢測，發(fā)現(xiàn)與感染前相比，感染后IFNα2的水平有所升高。

隨后，研究人員對嬰幼兒和成人外周血單核細(xì)胞（PBMC）中SRAS-CoV-2的特異性記憶性B細(xì)胞和T細(xì)胞進行了測定。發(fā)現(xiàn)嬰幼兒的記憶性B細(xì)胞反應(yīng)與成人相比十分有限，其特異性記憶B細(xì)胞（MBCs）的反應(yīng)強度和持續(xù)時間更低。此外，嬰幼兒的記憶T細(xì)胞反應(yīng)與成人相比也有所減少。與成人相比，嬰幼兒的CD4 T細(xì)胞應(yīng)答約降低了兩個數(shù)量級。

● 黏膜與全身免疫反應(yīng)差異 之前的研究表明，在COVID-19感染期間的先天免疫系統(tǒng)失調(diào)，包括炎癥血漿細(xì)胞因子反應(yīng)，與病程的嚴(yán)重程度有關(guān)。研究人員檢測了77名嬰幼兒和25名成人共146份血漿樣本中的92種蛋白質(zhì)。結(jié)果表明，健康嬰兒和成人的細(xì)胞因子和趨化因子具有差異，如IL-17A、IL-17C、IL-12B、TNFRSF9 、CD8A、CD5、CD6、CCL20 ，CCL19 和TNFSF14水平更高。這些標(biāo)志物中大多與T細(xì)胞和Th17極化有關(guān)?？v向分析顯示，在感染后第0-5天，一組趨化因子（CXCL10、IL-8、IL-18R1、CSF-1和CX3CL1）短暫上調(diào)，并在第5天左右短暫下調(diào)。????????????????為了進一步驗證嬰兒與患有輕度COVID-19癥狀的成人的細(xì)胞因子譜的差異，研究者比較了嬰兒隊列與41名患有輕度或無癥狀疾病的母親的血漿炎癥因子水平。雖然成人IL-6和CXCL10水平升高，但嬰兒IL-8、CXCL1和CX3CL1水平明顯較高。此外，嬰幼兒血漿中的IFNα2反應(yīng)與成人一致。盡管感染早期的鼻拭子數(shù)據(jù)顯示成人和嬰幼兒的病毒載量相似，但在感染的嬰幼兒血漿中，研究人員發(fā)現(xiàn)了明顯的細(xì)胞因子反應(yīng)，其特征為可忽略的促炎介質(zhì)和趨化因子的短暫升高。特別是趨化因子IL-8、CXCL1和CX3CL1，它們是中性粒細(xì)胞和髓系細(xì)胞募集和激活的關(guān)鍵介質(zhì)。

IFN驅(qū)動的血漿細(xì)胞因子對嬰幼兒COVID-19感染的反應(yīng)

對鼻拭子樣本中的炎癥因子進行分析，研究人員發(fā)現(xiàn)嬰幼兒的鼻黏膜免疫反應(yīng)表現(xiàn)出高度的激活。在感染的前5天，嬰幼兒鼻黏膜中的炎癥因子（IL-6、IL-8、TNF-a和IL-17C）和各種趨化因子顯著升高。此外，嬰幼兒黏膜免疫反應(yīng)的特征與Th17反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子和趨化因子相關(guān)。先前的研究表明了Th17和粘膜相關(guān)T細(xì)胞在嬰兒體內(nèi)的活性增強，Th17細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間的趨化因子依賴性關(guān)聯(lián)，以及Th17細(xì)胞在支持抗體反應(yīng)中的作用。這表明Th17細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間的關(guān)聯(lián)可能在協(xié)調(diào)嬰兒對SARS-CoV-2的先天和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮作用。綜上所述，鼻道粘膜免疫的快速誘導(dǎo)可能通過抑制病毒在鼻子中的復(fù)制而有助于嬰幼兒的輕度病程。而嬰幼兒及成人鼻黏膜免疫反應(yīng)的差異可能來源于嬰兒微生物組的起源，早期免疫系統(tǒng)的差異，或嬰兒黏膜中病原體的頻繁存在。

● 單細(xì)胞表觀遺傳學(xué)景觀 研究人員使用單細(xì)胞ATAC-seq技術(shù)測定了感染期間染色質(zhì)可及性的全局變化。研究表明，疫苗和感染等免疫事件能夠?qū)ο忍烀庖呦到y(tǒng)的表觀遺傳景觀產(chǎn)生持久影響。研究人員隨后構(gòu)建了一個多組學(xué)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)CD16+單核細(xì)胞在以炎癥、先天激活、PAX3和AP-1 BTMs為特征的急性感染期間上調(diào)了一個額外的基因程序。有趣的是，IFNα2與這些基因無關(guān)。這表明在嬰幼兒獨有的CD16+單核細(xì)胞中誘導(dǎo)了一種獨特的、與IFN無關(guān)的炎癥程序。此外，研究人員還觀察到，嬰幼兒在恢復(fù)期的表觀遺傳變化與成人相比更具有一致性。對這種差異的可能解釋是，嬰幼兒的疫苗接種引起了頻繁的免疫激活，并模糊了COVID-19感染的表觀基因組印記。

寫在最后

多組學(xué)研究提供了生命早期感染的免疫動力學(xué)新見解和可參考數(shù)據(jù)集，并揭示了強大的黏膜免疫激活和強烈且持久的抗體反應(yīng)。而相反的是，血漿中的炎癥標(biāo)志物缺乏，表示這種先天性免疫反應(yīng)和促炎細(xì)胞因子反應(yīng)間的明顯脫節(jié)，提示非經(jīng)典先天激活可能在嬰幼兒群體中驅(qū)動了持續(xù)的體液免疫。

該研究為疫苗配方設(shè)計提供了新的可能性，是否可以設(shè)計一款針對非經(jīng)典先天免疫激活途徑的疫苗來刺激持續(xù)抗體反應(yīng)，并避免由非必要炎癥反應(yīng)引起的?免疫病理反應(yīng)？期待科學(xué)家們的進一步研究和發(fā)現(xiàn)。

參考資料

1. Wimmers F et. al. Multi-omics analysis of mucosal and systemic immunity to SARS-CoV-2 after birth. Cell. 2023 Sep 26:S0092-8674(23)00978-9.

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