在哺乳動物細(xì)胞中，有三種蘋果酸酶的異構(gòu)體：一種細(xì)胞膜NADP+依賴性的異構(gòu)體(ME1)，一種線粒體NAD(P)+依賴性的異構(gòu)體(ME2)和一種線粒體NADP+依賴性的異構(gòu)體 (ME3)，其中ME1和ME2是主要的異構(gòu)體。

為了系統(tǒng)揭示蘋果酸酶的生理病理功能，杜文靜團隊近年來一直聚焦于不同環(huán)境和條件下蘋果酸酶及其相關(guān)代謝產(chǎn)物的功能和調(diào)控機制研究。該團隊在2021年于 Nature Metabolism 發(fā)表的研究論文顯示【1】，在脂肪細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞內(nèi)，蘋果酸酶代謝產(chǎn)生的NADPH與HDAC3直接結(jié)合并抑制HDAC3的活性，從而調(diào)控了細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)，揭示了HDAC3作為細(xì)胞內(nèi)NADPH的感受器可以感知NADPH的水平變化。

2022年2月28日，清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬課題組與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所杜文靜課題組合作，在 Nature Metabolism 期刊發(fā)表了題為：Malic enzyme 2 maintains protein stability of mutant p53 through 2-hydroxyglutarate（ME2通過2-羥基戊二酸維持突變體p53的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性）的研究論文。該研究揭示了蘋果酸酶異構(gòu)體ME2及其產(chǎn)物2-HG在促進腫瘤生長中的重要作用。

在本項研究工作中，研究人員揭示了ME2及其代謝產(chǎn)物2-HG在促進腫瘤生長中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，蘋果酸酶2（ME2）可以通過調(diào)控2-羥基戊二酸（2-HG）的合成而增加突變體p53的蛋白穩(wěn)定性。

過表達(dá)ME2可以增加細(xì)胞內(nèi)2-羥基戊二酸（2-HG）的產(chǎn)生，反之，敲低ME2則減少了細(xì)胞內(nèi)2-HG的水平。深入的機制探索發(fā)現(xiàn)，2-HG可以直接與突變體p53結(jié)合，通過減少Mdm2介導(dǎo)的mutp53的泛素化和降解，從而增強mutp53的蛋白穩(wěn)定性；但對于野生型p53沒有此功能。

有意思的是，ME2除了通過調(diào)整細(xì)胞谷氨酰胺代謝來調(diào)控2-HG的水平，也具有催化pyruvate和NADPH來直接合成2-HG的能力。最后，研究人員利用小鼠成瘤實驗證明，2-HG的補充顯著增加ME2缺失細(xì)胞的腫瘤生長，但不能增加去除了mutp53的腫瘤生長。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)ME2可能具有利用pyruvate和NADPH產(chǎn)生2-HG的催化功能，以及mutp53可作為細(xì)胞內(nèi)2-HG的感受器而感知2-HG的水平變化。該研究部分解釋了在腫瘤中突變體p53高表達(dá)，并且比野生型p53蛋白更加穩(wěn)定的原因。結(jié)合研究人員他們前期發(fā)現(xiàn)的ME2負(fù)反饋調(diào)控野生型p53的研究【3】，該研究表明ME2不僅可以反饋抑制野生型p53，也可以穩(wěn)定突變體p53，表明ME2可能是腫瘤治療的一個有價值的靶標(biāo)。

原文鏈接：

1.https://www.nature.com/articles/s42255-020-00330-2

2.https://www.nature.com/articles/s42255-022-00532-w

3.https://www.nature.com/articles/nature11776

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網(wǎng)址: Nature子刊：江鵬/杜文靜合作揭示蘋果酸酶代謝調(diào)控突變體p53蛋白的穩(wěn)定性 http://www.u1s5d6.cn/newsview236586.html