前言

人們對維生素 D 的重要性產(chǎn)生了越來越大的興趣。維生素 D 不僅在維護(hù)骨骼健康中起作用，而且在非骨骼疾病中起潛在作用，如自體免疫疾病、癌癥、心理健康問題和心血管疾病等。雖然目前還沒有對維生素 D 缺乏癥（Vitamin D deficiency）的標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成共識，但維生素 D 缺乏癥在中國很常見，特別是在老年人中。由于意識到維生素 D 缺乏可能會使骨質(zhì)疏松癥進(jìn)展、跌倒和骨折，導(dǎo)致檢測血清 25- 羥維生素 D（25OHD）的需求日益增加；同時，由于缺乏 25OHD 檢查的適應(yīng)癥、結(jié)果解釋、以及維生素 D 缺乏癥治療的全國性指南，導(dǎo)致了醫(yī)生和病人產(chǎn)生了混淆觀點(diǎn)，并且，國外也出現(xiàn)了一些不同標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)踐方案。

鑒于此，中國老年學(xué)學(xué)會骨質(zhì)疏松委員會組織相關(guān)人員制定了《維生素 D 與成年人骨骼健康應(yīng)用指南》。該指南適用于成年人骨骼疾病，或有骨病風(fēng)險患者的維生素 D 缺乏癥管理，但不針對兒童期、妊娠期、以及患有嚴(yán)重或終末期慢性腎臟病（4～5 期）的人群。

該指南由國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域的專家共同合作完成。主要證據(jù)來源于美國醫(yī)學(xué)研究院（ Institute of Medicine（IOM），Washington，DC，USA）報告、內(nèi)分泌學(xué)會（Endocrine Society，Washington，D.C.，USA）指南，英國骨質(zhì)疏松學(xué)會（National Osteoporosis Society，Bath，England）指南，以及國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)。本學(xué)會得到英國骨質(zhì)疏松學(xué)會的許可，參考英國指南制定中國人群維生素 D 相關(guān)指導(dǎo)意見。需特別強(qiáng)調(diào)：在沒有確鑿證據(jù)，特別是國內(nèi)相關(guān)研究還亟須深入的情況下，專家們借鑒國外資料，并基于個人觀點(diǎn)和經(jīng)驗(yàn)而達(dá)成共識。

可以預(yù)料，隨著更多研究的深入，本指南將在未來重新審定。同時，該臨床指南旨在指導(dǎo)成年人骨骼健康管理，而不是為了影響公共衛(wèi)生政策。關(guān)于中國營養(yǎng)學(xué)會 2013 版《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量（DRIs）》，已經(jīng)頒布。本指南同時也附錄了相關(guān)學(xué)會的維生素 D 膳食營養(yǎng)參考值。

應(yīng)該如何評估維生素 D 狀態(tài)？

1. 介紹

維生素 D 的代謝產(chǎn)物已證實(shí)超過 40 種。實(shí)際上，絕大多數(shù)的代謝產(chǎn)物在循環(huán)中的半衰期很短，因而很少引起注意。雖然前維生素 D 的半衰期接近 24 小時，但相對短于 25OHD 的半衰期（21～30 天）；因此，測量 25OHD 是反映體內(nèi)由日光和膳食來源的維生素 D 儲備的較好指標(biāo)。人體內(nèi)最有生理活性的維生素 D 循環(huán)代謝物是 1，25（OH）2D，其半衰期為 4～15 小時。25OHD 在循環(huán)中濃度為 nmol/L 級單位，1，25（OH）2D 在循環(huán)中濃度為 pmol/L 級單位。

25OHD 合成依賴于肝臟中的 25- 羥化酶，此步驟主要依賴于底物（維生素 D）濃度；25OHD 濃度因紫外線曝露而產(chǎn)生季節(jié)性變化。1α- 羥化酶主要在腎臟產(chǎn)生，但也可能存在于胎盤、骨骼、皮膚和肉芽腫組織（如結(jié)節(jié)病、結(jié)核），以及許多其他組織中 。1，25（OH）2D 需要 25OHD 作為底物，在腎臟中的產(chǎn)生速度受循環(huán)中血鈣和 PTH 濃度的影響。 鑒于這些原因，以及其半衰期短，1，25（OH）2D 不是反映體內(nèi)維生素 D 狀況的較好指標(biāo)；同時，25OHD 需減少約 10 nmol/L 時，1，25（OH）2D 才會有顯著降低。25OHD 缺乏引起血鈣穩(wěn)態(tài)改變時，PTH 檢測可反映 25OHD 缺乏；但 PTH 變化受 25OHD 影響外，還有很多其他因素；同時，多因素可以導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。維生素 D 體內(nèi)代謝參考圖  1。

圖 1 為維生素 D 代謝（根據(jù)英國骨質(zhì)疏松學(xué)會改編）

2. 維生素 D 生化狀態(tài)評估

25OHD 測量時需要考慮下列因素：血漿中的維生素 D 結(jié)合蛋白（VDBP），以及與維生素 D 結(jié)合的白蛋白濃度。血液循環(huán)中的 25OHD（骨化二醇）包含來源于植物膳食或真菌衍生的 25OHD2，以及來源于日光和動物食品的 25OHD3。對于多數(shù)人群，大部分（80～90%）循環(huán)中 25OHD 由日光紫外線照射皮膚中的脫氫膽固醇，經(jīng) 25- 羥化酶作用在肝臟中產(chǎn)生；其余（10～20%）25OHD 來自飲食。

循環(huán)中 25OHD 為 nmol/L 級單位，檢測需采用特殊方。以前 Nichols 公司曾采用維生素 D 結(jié)合蛋白競爭法來檢測；后來，一些公司如 DiaSorin 和 Roche 公司分別成功研發(fā)出了針對 25OHD 和 25OHD3 的抗體，而抗體檢測的靈敏度、特異性和抗干擾能力比競爭維生素 D 蛋白結(jié)合法更優(yōu)越，此法亦易于整合到全自動免疫檢測平臺，使得 25OHD 檢測能夠全自動且高效，更適用于臨床機(jī)構(gòu)大樣本量的檢測。

目前市場上各公司都采用了各有競爭力的維生素 D 檢查方法，其檢測機(jī)制也有所不同。由于 25OHD 親脂特性、與維生素 D 結(jié)合蛋白（VDBP）和血清白蛋白的很強(qiáng)親和力、維生素 D 多種代謝產(chǎn) 物，以及 C3 異構(gòu)體和其他抗體因素等的干擾等，25OHD 檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性不盡相同。為了提高 25OHD 檢測質(zhì)量，國際上采用了維生素 D 外部質(zhì)量評估計劃（Vitamin D External Quality Assessment Scheme，DEQAS，www.deqas.org )，該組織在全球開展第三方的分析評估。

評估 25OHD 的主要方法是免疫分析法，同時還有高效液相色譜（HPLC）熒光法、串聯(lián)質(zhì)譜法（Tandem MS）。

免疫法測量常兼自動化特點(diǎn)，并聯(lián)合大型分析儀器操作，顯示出良好功能并能夠定期處理大量樣品。它需進(jìn)行校準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)化，檢測得出總 25OHD 值，不能定量分辨維生素 D2 和維生素 D3。然而，免疫法不一定需要單獨(dú)檢測出血中全部的維生素 D2；因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)樣品中，維生素 D2 檢測值通常很低或測不出，除非患者接受維生素 D2 的治療或添加劑。

串聯(lián)質(zhì)譜法能同時檢測 25OHD2 和 25OHD3，它比免疫法更敏感，但測量工作量更大，并需更多專業(yè)知識。即使串聯(lián)質(zhì)譜法采用半自動化樣品處理，它每天檢測的樣本量仍顯著少于自動免疫法。串聯(lián)質(zhì)譜檢測可受代謝產(chǎn)物影響，例如受 25OHD 的 C3 異構(gòu)體影響，它主要在嬰兒和年幼兒童中合成，同時也可在成年人中檢測發(fā)現(xiàn)。

盡管檢測維生素 D 需考慮一些技術(shù)因素，但從臨床角度，可簡化考慮下列方面：

（1）檢測血清 25OHD 是評價維生素 D 狀態(tài)的最好方法。

（2）專業(yè)人員應(yīng)該知道所使用維生素 D 檢查方法的變異范圍，能否檢測出 25OHD3、25OHD2 或 25OHD 異構(gòu)體等。

（3）若需要檢測出各種形式的 25OHD（D2 或 D3），這就意味著應(yīng)該使用高效液相色譜法，甚至串聯(lián)質(zhì)譜法。免疫測量法無法分別報告不同形式的 25OHD 的數(shù)值。

（4）有些實(shí)驗(yàn)室當(dāng)發(fā)現(xiàn)病人的校正血鈣、PTH 和堿性磷酸酶異常時，不進(jìn)行 25OHD 測量；然而，這些變化在維生素 D 缺乏癥的后期才表現(xiàn)出來，同時，它們作為生化指標(biāo)，在維生素 D 缺乏癥的后期也不夠敏感。因此，當(dāng)有臨床證據(jù)懷疑維生素 D 缺乏癥時，就應(yīng)該進(jìn)行 25OHD 檢測，而不必先進(jìn)行其它替代檢測。

3. 誰應(yīng)該檢測維生素 D 缺乏

近年來國內(nèi)要求維生素 D 檢測的數(shù)量明顯增加。盡管還不能肯定誰應(yīng)該檢測，以及低維生素 D 值是否與病人的臨床表現(xiàn)或疾病相關(guān)，但維生素 D 檢測已漸成為臨床常開展項(xiàng)目。在某些學(xué)科，因?yàn)椴磺宄R床適應(yīng)癥而進(jìn)行 25OHD 測量，造成檢測需求量很大。本指南提出 25OHD 檢查的合理認(rèn)識和相關(guān)原則，這些原則包括：能客觀認(rèn)識到檢查結(jié)果對臨床管理起作用；能意識到維生素 D 缺乏癥普遍存在，患者癥狀和 25OHD 濃度間關(guān)系具有差異性；知道如何解釋相關(guān)檢測發(fā)現(xiàn)。

可根據(jù)不同健康需要，將人群分為四類（見圖 2），分別敘述維生素 D 檢查的相關(guān)性。

圖 2 為有助于臨床思維和決策的人群分類示意圖（根據(jù)英國骨質(zhì)疏松學(xué)會改編）

4. 維生素 D 治療可能改善病情或特殊治療之前，需矯正維生素 D 缺乏的骨病患者

此組病人主要包括軟骨病和骨質(zhì)疏松癥患者。軟骨病患者常感覺到不同癥狀，包括骨骼關(guān)節(jié)和肌肉疼痛、痛覺過敏、肌肉無力和步態(tài)蹣跚。有很好證據(jù)支持矯正維生素 D 對軟骨病十分必要，并也可能有益于骨質(zhì)疏松癥。有些骨病在藥物治療之前，宜先矯正維生素 D 缺乏，例如 Paget 病用雙膦酸鹽治療。

應(yīng)用高效抗吸收藥物（唑來膦酸 Zoledronate 或狄諾塞麥 Denosumab）開始治療骨質(zhì)疏松癥之前，也需矯正維生素 D 缺乏癥，以避免發(fā)生低鈣血癥。然而，對骨質(zhì)疏松癥或脆性骨折患者，已確定聯(lián)合補(bǔ)充維生素 D 和口服抗骨吸收治療，常規(guī)進(jìn)行 25OHD 檢測可能并非必要。

5. 患者具有肌肉骨骼癥狀，可能歸因于維生素 D 缺乏

維生素 D 缺乏癥的癥狀常模糊不典型，同時，難以確定血清低 25OHD 水平、或其它生化標(biāo)記物是否與癥狀具有因果關(guān)系（如營養(yǎng)不良或缺乏戶外活動）。然而，如果懷疑患者癥狀由軟骨病導(dǎo)致，或有慢性全身疼痛，此時，該患者的臨床和實(shí)驗(yàn)評估中應(yīng)該包括檢測血清 25OHD。

6. 具有維生素 D 缺乏癥高風(fēng)險的無癥狀個體 

無癥狀個體中有許多因素導(dǎo)致 25OHD 水平較低，更可能有維生素 D 缺乏，相關(guān)人群包括：

（1）所有孕婦和哺乳期婦女（尤其是青少年和年輕婦女）；

（2）65 歲及以上老年人；

（3）日光暴露不足或缺乏的人群，例如一些人群由于文化因素遮蓋皮膚、足不出戶、或長時間居于室內(nèi)；

（4）膚色較深人群。

中國老年學(xué)學(xué)會骨質(zhì)疏松委員會建議這些人群需較高的維生素 D 攝入量。建議不要在這些人群中常規(guī)進(jìn)行 25OHD 檢測。

7. 無癥狀健康個體

此人群篩查尚未開展，也將不能獲得公認(rèn)的篩查標(biāo)準(zhǔn)。盡管維生素 D 缺乏非常普遍，不推薦普遍篩查無癥狀人群。

注：本文由中國老年學(xué)學(xué)會骨質(zhì)疏松委員會維生素 D 學(xué)科組專家委員會制定，發(fā)布于《中國骨質(zhì)疏松雜志》雜志 2014 年 9 月第 20 卷第 9 期。

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