近年來(lái)，將肥胖作為一種復(fù)雜疾病而進(jìn)行長(zhǎng)期管理已得到越來(lái)越廣泛的認(rèn)同。人們的著眼點(diǎn)也從僅僅關(guān)注體重指數(shù)（BMI）轉(zhuǎn)向超重和肥胖相關(guān)并發(fā)癥（糖尿病前期、2 型糖尿病、心血管疾病等）的綜合治療。

近日，來(lái)自美國(guó)加利福尼亞 Scripps 診所內(nèi)分泌科的 Fujioka 等對(duì)超重或肥胖治療的藥物選擇進(jìn)行了總結(jié)，并重點(diǎn)關(guān)注并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)人群。文章內(nèi)容涵蓋當(dāng)前減肥藥物的優(yōu)勢(shì)和不足，并對(duì)新興藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)行了展望。文章發(fā)表于 2015 年 6 月的 Diabetes, Obesity and Metabolism 雜志。

芬特明單藥治療

芬特明是一種擬交感神經(jīng)胺食欲減退劑，1959 年在美國(guó)獲批用于短期體重控制（與熱量限制和生活方式干預(yù)聯(lián)用），適用人群為 BMI ≥ 30 kg/m2 或 BMI ≥ 27 kg/m2 伴相關(guān)并發(fā)癥者。

合并糖尿病的超重或肥胖人群在接受芬特明治療時(shí)，抗糖尿病藥物可能需要減量；鑒于血壓升高的風(fēng)險(xiǎn)，高血壓患者慎用芬特明單藥治療；芬特明禁用于有心血管疾病史者或妊娠期女性。

奧利司他

奧利司他是一種可逆性胃和胰腺脂肪酶抑制劑，120 mg（每日三次）的治療劑量可減少約 30% 的脂肪吸收。此外，研究發(fā)現(xiàn)，奧利司他使糖耐量異常者進(jìn)展至 2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低 50%，同時(shí)可改善血壓、腰圍、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平。

奧利司他常見(jiàn)胃腸道不良事件，包括大便失禁。此外，奧利司他可導(dǎo)致脂溶性維生素吸收減少，可通過(guò)每日服用包含維生素 A、D、E、K 和 β 胡蘿卜素的復(fù)合維生素制劑補(bǔ)充。奧利司他禁用于妊娠期女性。

芬特明 / 托吡酯緩釋劑

芬特明和托吡酯（一種用于癲癇和偏頭痛治療的抗癲癇藥）復(fù)合制劑于 2012 年獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于體重管理（與飲食控制和鍛煉聯(lián)用）。

兩項(xiàng)關(guān)鍵性試驗(yàn)顯示，芬特明 / 托吡酯緩釋劑用于伴有并發(fā)癥或高并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的超重或肥胖人群，可顯著減輕體重并改善腰圍、血壓、血脂和空腹血糖。此外，芬特明 / 托吡酯緩釋劑可減少降壓藥和降脂藥的使用，并阻止無(wú)糖尿病、糖尿病前期、代謝綜合征人群向 2 型糖尿病轉(zhuǎn)化。

芬特明 / 托吡酯緩釋劑常見(jiàn)不良反應(yīng)包括感覺(jué)異常、口干、便秘、味覺(jué)障礙、失眠和眩暈。芬特明 / 托吡酯緩釋劑的不良反應(yīng)具有明顯劑量相關(guān)性，因此應(yīng)在適度減輕體重的同時(shí)盡量減小藥物劑量，以最大程度減少不良反應(yīng)的發(fā)生。芬特明 / 托吡酯緩釋劑禁用于妊娠期女性。

氯卡色林

氯卡色林是一種 5- 羥色胺 2c 受體激動(dòng)劑，2012 年在美國(guó)獲批用于體重管理。

研究顯示，與安慰劑相比，氯卡色林（10 mg 每日兩次，聯(lián)合飲食控制和鍛煉）可明顯減輕體重，治療 1 年體重減輕 ≥ 5% 的受試者達(dá) 48%，而安慰劑組僅為 20%。此外，氯卡色林可改善血壓、血脂水平，減少降壓藥和降脂藥的使用，改善合并糖尿病的超重或肥胖者的血糖控制。

在氯卡色林治療中，因藥物不良反應(yīng)停藥率較低。常見(jiàn)不良事件包括頭痛、眩暈、惡心、乏力、便秘和口干。用于糖尿病患者時(shí)，最常見(jiàn)的不良事件是低血糖，因此，應(yīng)考慮在開(kāi)始氯卡色林治療前調(diào)整抗糖尿病藥物劑量。

因其 5- 羥色胺相關(guān)的作用機(jī)制，氯卡色林在與可能影響 5- 羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎；氯卡色林禁用于妊娠期女性。

氯卡色林不會(huì)導(dǎo)致血壓升高或心律加快，或可作為有心律失?；蚋哐獕翰∈氛吆侠淼乃幬镞x擇。

納曲酮 / 安非他酮

納曲酮（一種阿片樣受體拮抗劑）和安非他酮（一種兒茶酚胺再攝取抑制劑）緩釋復(fù)合制劑于 2014 年 9 月獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于減肥。

納曲酮和安非他酮協(xié)同刺激中樞黑皮質(zhì)素途徑并拮抗限制體重減輕的抑制性反饋回路，從而增加熱量消耗并降低食欲。

在臨床研究中，納曲酮 / 安非他酮可有效減輕體重，同時(shí)減少體脂和內(nèi)臟脂肪。此外，納曲酮 / 安非他酮還有益于改善糖尿病患者的某些心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物（HbA1c、腰圍、高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯）。

納曲酮 / 安非他酮的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括惡心、便秘、頭痛、嘔吐和眩暈。納曲酮 / 安非他酮禁用于妊娠期女性。

利拉魯肽（3.0 mg）

利拉魯肽（3.0 mg）是用于體重管理的首個(gè) GLP-1 類似物，于 2014 年 12 月獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)，適用于 BMI ≥ 30 kg/m2 或 BMI ≥ 27 kg/m2 伴相關(guān)并發(fā)癥的成年人群（聯(lián)合飲食控制和鍛煉）。利拉魯肽通過(guò)食欲調(diào)節(jié)（增加飽脹感、減少饑餓感）和減少熱量攝取來(lái)減輕體重。

研究顯示，利拉魯肽（3.0 mg）治療 56 周可帶來(lái) 6.2% 的體重減輕，同時(shí)可改善腰圍、HbA1c、收縮壓、甘油三酯、hsCRP 等心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。因此，可考慮將利拉魯肽（3.0 mg）作為合并血糖異常和 / 或其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的超重或肥胖者的合理選擇。

利拉魯肽（3.0 mg）常見(jiàn)不良反應(yīng)包括惡心、低血糖、腹瀉、便秘、嘔吐、頭痛、食欲減退、消化不良、乏力、眩暈、腹痛和脂肪酶升高。利拉魯肽（3.0 mg）禁用于有甲狀腺髓樣癌病史或家族史以及合并多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤者；利拉魯肽（3.0 mg）同樣禁用于妊娠期女性。

安非他酮 / 唑尼沙胺

安非他酮和唑尼沙胺（一種抗驚厥藥）復(fù)方制劑用于減肥的有效性和安全性正在評(píng)估中。在一項(xiàng)臨床 IIb 期試驗(yàn)中，接受安非他酮 / 唑尼沙胺治療的受試者體重減輕了 7.5%，而接受安慰劑者減輕 1.4%（p ≤ 0.001）。

安非他酮 / 唑尼沙胺最常見(jiàn)的不良事件包括頭痛、失眠和惡心。

Beloranib

Beloranib 是一種選擇性甲硫氨酸胺基肽酶 2（MetAP2）抑制劑，可在減少脂肪生物合成的同時(shí)增加脂肪的氧化和分解。

一項(xiàng)納入 31 名肥胖女性的可行性試驗(yàn)中，Beloranib（0.1-0.9 mg 每日兩次，靜脈給藥）治療 4 周減少了饑餓感，帶來(lái) 0.8%-3.5% 的體重減輕，同時(shí)改善了某些心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物（甘油三酯、LDL、CRP）。研究中報(bào)告的不良事件包括頭痛、輸注部位損傷、惡心和腹瀉。

在另一項(xiàng) 2 期試驗(yàn)中，接受 Beloranib（0.6-2.4 mg 每日兩次，皮下注射）治療 12 周，受試者體重減輕了 5.5-10.9 kg（5.3%-10.6%），而接受安慰劑者體重減輕 0.4 kg。研究中明顯的不良事件包括睡眠障礙、惡心和嘔吐。

此類藥物具有增加脂肪代謝和減少饑餓感的雙重作用，但其長(zhǎng)期療效和安全性還有待觀察。

肥胖是一種異質(zhì)性疾病，因此，個(gè)體化治療尤為重要，我們?cè)谶x擇治療手段時(shí)應(yīng)考慮其內(nèi)在病因。如果存在肥胖相關(guān)并發(fā)癥，應(yīng)在減輕體重的同時(shí)針對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行治療以改善臨床獲益。

上述減肥藥物機(jī)制不盡相同，在一種藥物治療無(wú)效或出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)可考慮換用另一種藥物。藥物治療有其一定地位，但也存在某些局限。當(dāng)前涌現(xiàn)的新興藥物為長(zhǎng)期體重管理帶來(lái)了新的希望，增加了實(shí)施個(gè)性化減肥方案的可能。

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