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早篩早治很重要

整理：YL

審核：周智廣教授

2024年11月13-16日，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會第二十六次學(xué)術(shù)會議在南京舉行。中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院代謝內(nèi)分泌科周智廣教授會上為我們分享了“1型糖尿病亞臨床期的篩查與監(jiān)測”，詳細(xì)講述了1型糖尿病（T1DM）的流行病學(xué)特征、早期篩查的重要性及管理方法，以期為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。

重視早篩早治

周智廣教授指出目前T1DM全球患病率呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢，這一現(xiàn)象在發(fā)達(dá)國家和中國均有所體現(xiàn)。預(yù)計(jì)到2040年，全球患病率增長60%-107%，患者數(shù)將達(dá)1350萬-1740萬[1]。

另外，因沒有早篩早治導(dǎo)致T1DM患者合并糖尿病酮癥酸中毒（DKA）比例高。DKA常作為首發(fā)癥狀，但并非所有患者均以DKA起病。過去，若患者未出現(xiàn)DKA，其是否患有T1DM常受到質(zhì)疑，但現(xiàn)代觀點(diǎn)認(rèn)為，應(yīng)盡量減少DKA起病的情況，這一點(diǎn)在最新的共識中得到了強(qiáng)調(diào)。

由中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院牽頭的一項(xiàng)覆蓋中國7個行政區(qū)域，涵蓋所有年齡段，針對T1DM患者的CD1S研究結(jié)果顯示[2]，中國新診斷T1DM患者合并DKA發(fā)生比例很高，10歲以下DKA起病的比例達(dá)到51.1%，而沒有早篩早診是DKA高發(fā)的重要原因。

圖1 新診斷T1DM患者（n=1791）DKA年齡相關(guān)性患病率

采取創(chuàng)新策略，應(yīng)對診療痛點(diǎn)

一

提出T1DM新分期

早篩早診方面，我國2021年版的指南[3]增添了T1DM分期，首次提出了亞臨床T1DM的概念?；谛碌姆制诜诸愊到y(tǒng)，使防治前移成為可能。

指南提出T1DM的病程可分為亞臨床期和臨床期兩個階段。亞臨床期進(jìn)一步細(xì)分為1期和2期：

1期患者表現(xiàn)為體內(nèi)存在兩種抗體陽性，但血糖水平正常；

2期患者表現(xiàn)為兩種或以上抗體陽性，并伴有糖尿病前期。

[自2024年10月1日起，世界衛(wèi)生組織（WHO）的國際疾病分類（ICD-10）已將此類數(shù)據(jù)納入，美國亦已采納，為臨床數(shù)據(jù)庫分析提供了依據(jù)]

圖2 中國2021年版指南首次提出亞臨床期T1DM

亞臨床期是干預(yù)的關(guān)鍵窗口期，此時患者尚未發(fā)展為臨床糖尿病，通過預(yù)防性教育和干預(yù)，都有可能改變疾病進(jìn)程。國際上已開展多項(xiàng)針對高危人群的篩查研究，包括親屬篩查。這些研究不僅證實(shí)了篩查的重要性，還區(qū)分了高危與非高危個體。德國學(xué)者的研究結(jié)果進(jìn)一步支持了早期篩查和監(jiān)測能顯著降低DKA的發(fā)生率，減少胰島素用量，縮短住院時間，并保護(hù)胰島功能，從而改善預(yù)后。美國T1DM血糖控制與并發(fā)癥的關(guān)系研究（DCCT）也證實(shí)了保護(hù)胰島功能對患者未來益處的重要性。

二

早期干預(yù)，新型免疫療法已成研究熱點(diǎn)和重點(diǎn)

國外的學(xué)者已針對新型免疫療法進(jìn)行了多項(xiàng)試驗(yàn)，特別是CD3單抗Teplizumab（于2022年11月17日獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于延緩2期T1DM患者發(fā)展為臨床糖尿?。?。該藥物的早期試驗(yàn)結(jié)果在2019年公布，隨后的隨訪研究顯示，平均延遲臨床糖尿病發(fā)生近3年，最長者已達(dá)到8.5年的延緩效果。

這一成果也受到我國同行的高度關(guān)注，并已今年6月在海南博鰲先行先試投入使用，目前已進(jìn)入國家藥品監(jiān)督管理局（CDE）的快速審批通道。

三

篩查和監(jiān)測逐漸規(guī)范，新診斷編碼應(yīng)用于臨床

1、中國2021年版指南建議：

對遺傳易感個體進(jìn)行胰島自身抗體定期檢測，能夠在自身免疫啟動之初發(fā)現(xiàn)疾病高危者。

對存在胰島自身免疫的個體進(jìn)行血糖監(jiān)測，能夠及時發(fā)現(xiàn)血糖異常。

2、2024ADA指南建議：

可通過檢測IAA、GADA、IA-2A或ZnT8A等四種胰島自身抗體來篩查癥狀前T1DM。

具有多種自身抗體是臨床糖尿病的危險(xiǎn)因素，可通過血糖測試進(jìn)一步預(yù)測發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

對于癥狀前T1DM患者，可每3-6個月使用糖化血紅蛋白（HbA 1c）、或使用75g口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT）監(jiān)測疾病進(jìn)展。

3、JDRF牽頭發(fā)布2024版T1DM監(jiān)測共識指南：

從2024年10月1日起，3種新的ICD-10編碼將用于E10-A分類下的早期T1DM：E10-A0用于非特定的癥狀前T1DM，E10-A1用于1期，E10-A2用于2期。這確實(shí)是臨床范式的改變，使我們可以將很早識別的患者納入標(biāo)準(zhǔn)化分類。

結(jié)合臨床實(shí)踐，開展篩查與監(jiān)測

周智廣教授提到，基于以上背景，參考國內(nèi)外指南和進(jìn)展，我國新發(fā)布了《中國1型糖尿病高危人群篩查、監(jiān)測與管理專家共識（2024版）》，旨在推動中國T1DM高危人群篩查、監(jiān)測流程標(biāo)準(zhǔn)化，提升T1DM早期防治水平。

一

篩查目標(biāo)：

1、降低DKA發(fā)生率，延緩慢性并發(fā)癥：通過早期識別和干預(yù)，減少DKA的發(fā)生，并延緩糖尿病引起的慢性并發(fā)癥。

2、早期干預(yù)：對于識別出的高?；騺喤R床期T1DM個體，可以進(jìn)行早期干預(yù)，包括使用已經(jīng)獲批的治療方法或參與新的臨床試驗(yàn)。

3、早期管理：對這些個體進(jìn)行早期管理，包括血糖控制、糖尿病自我管理技能的培訓(xùn)以及心理調(diào)整，以幫助他們更好地應(yīng)對疾病。

4、降低住院率、死亡率，減輕疾病負(fù)擔(dān)：通過上述措施，旨在降低因T1DM導(dǎo)致的住院率和死亡，減輕疾病對患者及其家庭的負(fù)擔(dān)。

5、建立T1DM自然隊(duì)列，開展科學(xué)研究：通過建立T1DM患者的自然隊(duì)列，進(jìn)行科學(xué)研究，以更好地理解疾病的發(fā)展過程，尋找更有效的治療方法。

二

篩查對象：

T1DM高危人群（一級親屬）：建議對T1DM一級親屬（1-45歲）進(jìn)行篩查，包括經(jīng)典T1DM和成人隱匿性自身免疫性糖尿?。↙ADA）一級親屬。

T1DM高危人群（攜帶易感基因者）：建議對攜帶高危HLA易感基因或GRS（遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分）高風(fēng)險(xiǎn)評分的普通人群及少數(shù)自身免疫性疾病患者進(jìn)行篩查。

三

篩查方法：

胰島自身抗體的檢測是篩查T1DM的重要方法。

1、胰島自身抗體（IAb）

IAb是目前應(yīng)用最廣泛、最有效的T1DM篩查指標(biāo)。IAb出現(xiàn)的時間和順序具有異質(zhì)性。IAb陽性抗體的個數(shù)和種類對于疾病進(jìn)展具有不同的預(yù)測價值。IAb檢測方法對結(jié)果準(zhǔn)確性至關(guān)重要。推薦的“金標(biāo)準(zhǔn)”是放射配體法，或者采用通過胰島自身抗體檢測標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃評估或與放射配體法比對后所確認(rèn)的化學(xué)發(fā)光法等。

推薦對4種主要的IAb進(jìn)行篩查，包括谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）、胰島素自身抗體（IAA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體（IA-2A）和鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8抗體（ZnT8A）。這些抗體的檢測可以聯(lián)合用于篩查T1DM，但I(xiàn)CA不推薦作為常規(guī)篩查。

對于首次抗體篩查呈陽性者，建議在3個月內(nèi)復(fù)核抗體陽性狀態(tài)。如果2次及以上結(jié)果陽性，則可確定。

2、糖代謝指標(biāo)

對于IAb（胰島自身抗體）篩查陽性者，推薦進(jìn)行血糖指標(biāo)檢測，以判定T1DM分期并更好地預(yù)測患病風(fēng)險(xiǎn)。具體的糖代謝指標(biāo)：

OGTT：對于伴多個抗體陽性的個體，OGTT結(jié)果是判斷T1DM分期的金標(biāo)準(zhǔn)，并可幫助預(yù)測T1DM進(jìn)展。標(biāo)準(zhǔn)OGTT方法較繁瑣，可考慮進(jìn)行僅檢查空腹及2h葡萄糖的簡化OGTT。

HbA1c：可作為T1DM進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測指標(biāo)，其升高可在癥狀性T1DM發(fā)生前數(shù)月至數(shù)年出現(xiàn)，縱向變化預(yù)測疾病進(jìn)展效能與OGTT相似。

隨機(jī)血糖（RBS）：RBS的預(yù)測效能與OGTT 2h血糖值相似，特異度較高（94%），但敏感度較低（21%）。

自我血糖監(jiān)測（SMBG）：能反映即刻血糖結(jié)果，可居家監(jiān)測。監(jiān)測最佳時間點(diǎn)和頻率尚未確定。

持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（CGM）：可提供連續(xù)的全天血糖信息，發(fā)現(xiàn)不易被傳統(tǒng)監(jiān)測方法檢測到的高血糖和低血糖，但敏感度未達(dá)到OGTT水平，僅可用來協(xié)助預(yù)測或評估T1DM風(fēng)險(xiǎn)，不能用于T1DM診斷及分期。

圖3 共識推薦的篩查流程圖

延展閱讀：T1DM誤診為T2DM，如何早期監(jiān)測早期區(qū)分？（掃碼學(xué)習(xí)）

四

高危人群的監(jiān)測

建議根據(jù)不同人群的疾病階段和臨床特征制定個體化的監(jiān)測策略。不同高危人群的監(jiān)測推薦意見，主要分為三個部分：單個胰島自身抗體陽性、多個胰島自身抗體陽性和胰島自身抗體陰性。

單個胰島自身抗體陽性

1、兒童青少年

血糖正常：建議監(jiān)測IAb、HbA1c、隨機(jī)或空腹血糖。<3歲：每6個月1次，持續(xù)3年，此后每年1次。≥3歲：每年1次。

血糖異常：建議每3個月監(jiān)測1次HbA1c、隨機(jī)或空腹血糖。<3歲：每半年監(jiān)測1次IAb，持續(xù)3年，此后每年1次?！?歲：每年檢測1次IAb。

2、成人

血糖正常：<35歲建議每年監(jiān)測1次HbA1c、隨機(jī)或空腹血糖、IAb。如不伴有T1DM一級親屬、遺傳風(fēng)險(xiǎn)較高或應(yīng)激性高血糖病史等危險(xiǎn)因素，至≥35歲時可調(diào)整為每年1次。

血糖異常：建議每半年監(jiān)測1次HbA1c和OGTT，每年監(jiān)測1次IAb。

多個胰島自身抗體陽性

1、兒童青少年

建議進(jìn)行OGTT檢查以明確診斷。若無法進(jìn)行，可通過檢測餐后2小時的毛細(xì)血管血糖來協(xié)助評估：

T1DM 1期兒童：<3歲每3個月監(jiān)測1次HbA1c、隨機(jī)或空腹血糖。3-9歲每6個月監(jiān)測1次?！?歲每年監(jiān)測1次。

T1DM 2期兒童：建議每3個月監(jiān)測1次HbA1c、隨機(jī)或空腹血糖，每半年檢測OGTT。

2、成人

建議進(jìn)行OGTT檢查以明確診斷：

T1DM 1期成人：建議每年監(jiān)測1次HbA1c、隨機(jī)或空腹血糖、IAb。可根據(jù)個體風(fēng)險(xiǎn)評估調(diào)整監(jiān)測頻率。如果血糖正常持續(xù)時間超過5年，可調(diào)整為每2年監(jiān)測1次。

T1DM 2期成人：建議每6個月監(jiān)測1次HbA1c、隨機(jī)或空腹血糖、OGTT?？煽紤]結(jié)合盲法CGM或較頻繁的SMBG。

胰島自身抗體陰性

1、兒童青少年

血糖正常：建議監(jiān)測IAb、HbA1c、隨機(jī)或空腹血糖。<3歲每年監(jiān)測1次?！?歲每2年監(jiān)測1次。

血糖異常：建議每半年監(jiān)測HbA1c和OGTT，并每年復(fù)查IAb。

2、成人

血糖正常：建議監(jiān)測IAb、HbA1c、隨機(jī)或空腹血糖。每3年監(jiān)測1次。

血糖異常：建議每半年監(jiān)測HbA1c和OGTT，并每年復(fù)查IAb。

小結(jié)

監(jiān)測方法雖有經(jīng)驗(yàn)可循，但在我國的實(shí)踐尚不充分。借鑒國際指南和經(jīng)驗(yàn)，我國也制定了個體化的監(jiān)測策略。中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院自本世紀(jì)初以來，已開展相關(guān)篩查工作，并在2022年12月建立了T1DM預(yù)防門診，旨在早期篩查和改善患者預(yù)后。通過這些努力，希望從被動治療轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃雍Y查，為患者提供更多的治療時間和希望。

參考文獻(xiàn)：

[1] Guo SJ, Shao H. Growing global burden of type 1 diabetes needs multitiered precision public health interventions. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Oct;10(10):688-689.

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[3] 中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會. 成人隱匿性自身免疫糖尿病診療中國專家共識（2021版）[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2021, 101(38): 3077-3091. DOI：10.3760/cma.j.cn112137-20210629-01463.

[4] Maahs DM, West NA, Epidemiology of type 1 diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am. 2010 Sep;39(3):481-97. doi: 10.1016/j.ecl.2010.05.011.

專家簡介

周智廣教授
（照片已獲專家知情同意）

●中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院代謝內(nèi)分泌科 教授、一級主任醫(yī)師、博導(dǎo)，“湘雅名醫(yī)”

●國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任

●糖尿病免疫學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任

●糖尿病細(xì)胞治療湖南省工程研究中心主任

●中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會名譽(yù)會長

●國家心血管病專家委員會心血管代謝醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會主任委員

●湖南省醫(yī)學(xué)會副會長、湖南省內(nèi)分泌專業(yè)委員會主委

●《中國醫(yī)師雜志》主編，

副主編

●主持國家科技支撐計(jì)劃、重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國自國合重點(diǎn)等項(xiàng)目50余項(xiàng)

●培養(yǎng)畢業(yè)研究生186名（博士94名）

●獲國家科技進(jìn)步獎3項(xiàng)（排名第1、4、7），發(fā)表SCI論文300余篇

●獲中國青年科技獎、衛(wèi)生部有突出貢獻(xiàn)中青年專家、全國優(yōu)秀科技工作者等

責(zé)任編輯丨小林

*"醫(yī)學(xué)界"力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時另行核查。

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