飲食與腸道微生物群之間的相互作用：對健康和疾病的影響

Review article，2024-7-15，Nature Reviews Microbiology，[IF 69.2]

DOI：https:///10.1038/s41579-024-01068-4

原文鏈接：https://www./articles/s41579-024-01068-4

第一作者：Fiona C. Ross

通訊作者：R. Paul Ross & Catherine Stanton （catherine.stanton@teagasc.ie）

主要單位：

科克大學(xué)解剖與神經(jīng)學(xué)系

科克大學(xué)愛爾蘭APC微生物組

翻譯整理：曾美尹，深圳基因組所碩士在讀

- 摘要 -

飲食在塑造腸道微生物群的組成、功能和多樣性方面起著關(guān)鍵作用，各種飲食對腸道內(nèi)微生物群落的穩(wěn)定性、功能性和多樣性有著深遠的影響。了解不同飲食對微生物群的深遠影響至關(guān)重要，因為它不僅能讓我們做出明智的飲食決定以改善代謝和腸道健康，還能預(yù)防和減緩由飲食不當(dāng)引起的相關(guān)疾病的發(fā)生。在本綜述中，我們探討了地理位置如何影響腸道微生物群，以及不同的飲食如何影響其組成和功能。我們研究了整個飲食方案（如地中海飲食、高纖維飲食、植物性飲食、高蛋白飲食、生酮飲食和西方飲食）影響腸道微生物群的機制。此外，我們強調(diào)需要進行詳盡的研究，以更好地了解飲食、宿主和微生物之間的因果關(guān)系，從而開發(fā)精準(zhǔn)營養(yǎng)和基于微生物組的療法。

- 引言 -

人類腸道微生物組由細菌、真菌、病毒和原生動物組成，他們構(gòu)成了一個復(fù)雜而動態(tài)的生態(tài)系統(tǒng)，對人類健康和疾病具有重要作用。從免疫反應(yīng)的發(fā)展和成熟到應(yīng)激反應(yīng)和行為，腸道微生物組在整個生命過程中與宿主生理學(xué)的多個方面密切相關(guān)。在生命早期，分娩方式、喂養(yǎng)、飲食和環(huán)境等因素塑造了腸道微生物組。在成年期，盡管微生物群趨于相對穩(wěn)定，但外部因素（尤其是飲食）對其組成和功能有重大影響。營養(yǎng)物質(zhì)、微生物群和免疫系統(tǒng)之間的這種復(fù)雜相互作用是維持體內(nèi)平衡和抵御外部病原體的重要調(diào)節(jié)機制。研究表明，短期和長期飲食習(xí)慣都會改變腸道微生物群的組成和功能，證明了飲食對人類健康的影響。

鑒于宏基因組測序和機器學(xué)習(xí)的最新進展，有必要及時對當(dāng)前飲食和微生物組的知識進行詳細介紹。這可以加深我們對微生物組和人類健康的理解，促進針對微生物組的療法和精準(zhǔn)營養(yǎng)的發(fā)展，以對抗與飲食相關(guān)的疾病。例如，地中海飲食已被證明對腸道菌群和人類健康有積極影響，可能有助于預(yù)防和減緩疾病進展。然而，最近的研究報告稱，兩個不同的人食用相同的飲食會導(dǎo)致不同的代謝健康影響和個性化的微生物反應(yīng)。此外，由于西方飲食和超加工食品消費在全球范圍內(nèi)的增加，心血管疾病、肥胖和2型糖尿病等非傳染性疾病已成為我們這個時代的流行病。健康的微生物組不能由單一配置來定義；相反，多種配置才能與健康有關(guān)。還要注意的是，某些細菌門、屬或種可能與健康或疾病狀態(tài)有關(guān)。例如，普氏菌雖然并不普遍存在，但卻是一種常見的人類腸道微生物（在39.1%的健康個體中存在），與宿主健康既有正相關(guān)，也有負相關(guān)。因此，必須強調(diào)的是，許多物種具有相對較大的泛基因組，因此這些物種中的菌株在基因組和功能上可能表現(xiàn)出相當(dāng)大的差異。這種復(fù)雜性在將物種與宿主健康聯(lián)系起來時會帶來挑戰(zhàn)。因此，必須認識到哪些食物和飲食模式有益于健康而哪些會產(chǎn)生不利影響，并將這些知識轉(zhuǎn)化為促進健康和預(yù)防疾病的實用飲食建議。

在本綜述中，我們重點關(guān)注不同全日飲食對腸道微生物群的影響，并詳細介紹其已知機制。我們深入研究了與生命早期和成年期腸道微生物群相關(guān)的飲食相關(guān)慢性疾病，并重點介紹了臨床實踐中用于緩解或預(yù)防疾病進展的特定飲食。我們承認宏基因組測序和生物信息學(xué)分析的廣泛進步極大地提高了我們對飲食及其對微生物群影響的理解，同時討論了持續(xù)存在的差距和挑戰(zhàn)。

全飲食及其對腸道微生物群的影響

Whole diets and their effect on the gut microbiome

飲食對腸道微生物群的組成和功能有相當(dāng)大的有益或有害影響。本節(jié)深入研究記錄的腸道微生物變化實例及其對不同飲食模式（圖1）的因果關(guān)系，包括特定的飲食成分（圖2和3）。

圖1 | 全日糧中常量營養(yǎng)素組成及其對腸道微生物群的影響

圖中每一欄代表一種特定的整體飲食：地中海飲食、高纖維飲食、植物性飲食、高蛋白飲食、生酮飲食和西方飲食。餅狀圖詳細說明了每種飲食中常量營養(yǎng)素（脂質(zhì)、碳水化合物和蛋白質(zhì)）和酒精含量的分布。該圖說明了與每種飲食相關(guān)的細菌分類群的變化及其對代謝物產(chǎn)生的影響。向上箭頭表示細菌分類群或代謝物的增加，而向下箭頭表示細菌分類群或代謝物的減少。地中海飲食與糞桿菌增多、短鏈脂肪酸（SCFAs）和抗炎分子的產(chǎn)生有關(guān)。高纖維飲食與豐富的普雷沃氏菌和糞桿菌種類有關(guān)，這同時與短鏈脂肪酸的產(chǎn)生和結(jié)腸運輸時間的減少有關(guān)。同樣，以植物為基礎(chǔ)的飲食與普雷沃氏菌和阿克曼氏菌的豐度增加有關(guān)，同時也與多酚和短鏈脂肪酸的生產(chǎn)增加有關(guān)。高蛋白飲食與豐富的擬桿菌和梭桿菌有關(guān)，同時具有更高的支鏈脂肪酸（BCFAs）、吲哚和短肽的產(chǎn)量。生酮飲食與厚壁菌門和放線菌種類減少有關(guān)，并顯示出高酮水平。西方飲食與藍芽胞桿菌、擬桿菌和瘤胃球菌數(shù)量增加有關(guān)，這反過來又與代謝紊亂和慢性炎癥的風(fēng)險增加有關(guān)。這一全面的描述闡明了不同的飲食成分如何調(diào)節(jié)腸道微生物群，為其對整體健康和福祉的潛在影響提供了見解。TH17，輔助性T 17細胞；TMA，三甲胺；TMAO，三甲胺N氧化物。

地中海式飲食

Mediterranean diet

七國研究發(fā)表50多年后，地中海飲食已成為預(yù)防醫(yī)學(xué)和健康促進的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”。地中海飲食強調(diào)大量攝入未加工的全植物性食物、橄欖油、乳制品，適量食用家禽和魚類，少量食用紅肉。兩項干預(yù)研究將地中海飲食與特定的分類學(xué)特征聯(lián)系起來，包括促進健康的普氏棲糞桿菌和羅斯氏菌豐度的增加，以及活潑瘤胃球菌、柯林斯氏菌和扭鏈胃球菌豐度的減少。飲食導(dǎo)致的微生物組的這些變化與短鏈脂肪酸（SCFAs）的增加和代謝副產(chǎn)物（如乙醇、對甲酚和二氧化碳）的減少有關(guān)。先前的一項研究使用宏基因組鳥槍法測序分析了307名長期飲食信息的男性受試者的縱向微生物組數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，地中海飲食與36條功能途徑相關(guān)，其中大部分類似于植物飲食，具有豐富的SCFA發(fā)酵和膳食纖維降解的微生物功能。值得注意的是，堅持地中海飲食與特定的功能途徑呈正相關(guān)，如果膠分解的D-果糖酸降解途徑和半纖維素降解的甘露聚糖降解途徑。此外，作者還指出，地中海飲食依從性和降低心血管疾病風(fēng)險在普雷沃氏菌（P. copri）水平較低的個體中更為明顯。

最近，DIRECT-PLUS研究對294名肥胖或血脂異常的參與者進行了研究，發(fā)現(xiàn)與地中海飲食相比，綠色地中海飲食有更實質(zhì)性的結(jié)構(gòu)變化。綠色地中海飲食是地中海飲食的強化版，包括攝入更多的植物性食物和減少紅肉，以及每天攝入富含多酚的綠茶和富含Mankai（浮萍）的水生植物，在微生物組成和多樣性方面產(chǎn)生了更大的變化。這包括普雷沃氏菌的豐度和支鏈氨基酸（BCAA）降解酶（異亮氨酸降解）的增加，以及雙歧桿菌和BCAA生物合成酶（纈氨酸和異亮氨酸生物合成）的減少。這些變化與體重和心臟代謝指標(biāo)的積極變化有關(guān)。

高纖維飲食

High-fibre diet

膳食纖維對人體健康很重要，因為它可以降低長期體重增加，而低纖維攝入量會增加患2型糖尿病和結(jié)腸癌的風(fēng)險。高纖維飲食改變了腸道微生物組成的狀況，包括有益的乳桿菌和雙歧桿菌豐度的大幅增加。不同膳食纖維組分對腸道微生物種群的影響不同。例如，母乳喂養(yǎng)的嬰兒顯示出更高豐度的雙歧桿菌種類，以適應(yīng)母乳中低聚糖（HMOs）的利用——母乳中大量不可消化的益生元糖。斷奶后，腸道菌群組成有明顯的變化，主要是由于飲食組成的改變。這導(dǎo)致擬桿菌門和厚壁菌門的擴張，它們可以代謝更復(fù)雜的多糖。在超重個體中，阿拉伯木聚糖低聚糖干預(yù)增加了普雷沃氏菌和直腸真桿菌的豐度，這伴隨著代謝組學(xué)特征的有利變化，可能保護代謝疾病。在31名志愿者中補充全谷物和麥麩導(dǎo)致雙歧桿菌和乳桿菌水平增加，在食用全谷物的人中增加則更為明顯；兩組的總膽固醇都降低了。燕麥衍生的高分子量β-葡聚糖降低了厚壁菌門，增加了擬桿菌門，同時降低了心血管疾病的風(fēng)險指標(biāo)。IV型抗性淀粉形式的膳食纖維對腸道微生物群的組成和功能以及丁酸鹽或丙酸鹽的產(chǎn)生產(chǎn)生了不同的影響。簡單的碳水化合物在小腸中被吸收，而復(fù)雜的碳水化合物，如膳食纖維，則經(jīng)過結(jié)腸微生物發(fā)酵，產(chǎn)生短鏈脂肪酸。人類只能產(chǎn)生非常有限的碳水化合物活性酶（CAZymes）來降解碳水化合物，因此，依靠腸道微生物群間接代謝幾種膳食纖維。低纖維飲食與腸道微生物中酶庫減少有關(guān)。

短鏈脂肪酸具有多種健康益處，包括通過G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）傳遞信號和刺激腸內(nèi)分泌細胞分泌飽腹激素（胰高血糖素樣肽1和肽YY）。這影響食欲調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細胞的功能，以及脂質(zhì)和葡萄糖代謝，在調(diào)節(jié)宿主能量代謝和結(jié)腸穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。丁酸鹽作為結(jié)腸細胞的能量來源，通過腸道末梢細胞（巨噬細胞和樹突狀細胞）介導(dǎo)抗炎特性，并促進粘液的產(chǎn)生，這突出了其在腸道穩(wěn)態(tài)優(yōu)化中的作用促進營養(yǎng)吸收和腸道屏障功能。SCFAs與GPCR等細胞的作用和相互作用不僅局限于腸道，還延伸到外周組織、器官和免疫細胞。小鼠模型報告顯示，短鏈脂肪酸和高纖維飲食在降低1型糖尿病、2型糖尿病、哮喘和應(yīng)激風(fēng)險，以及減少脂肪酸合成和脂肪分解方面的潛在作用，導(dǎo)致體重減輕和增強神經(jīng)中樞功能發(fā)育。SCFA的吸收導(dǎo)致腔內(nèi)pH值降低，從而抑制梭狀芽孢桿菌類和腸桿菌科pH敏感病原體的生長，并增加營養(yǎng)吸收（圖2a）。

粗糧中的不溶性纖維影響腸道轉(zhuǎn)運率和細菌發(fā)酵。兩項隨機對照交叉試驗涉及50名超重或有患代謝綜合征風(fēng)險的人，結(jié)果表明，與精制谷物飲食相比，全谷物飲食增加了糞便丁酸鹽和己酸鹽，改善了血脂狀況，減少了炎癥標(biāo)志物，并改善了體重減輕。SCFA生產(chǎn)者與結(jié)腸運輸時間呈負相關(guān)。這進一步有助于調(diào)節(jié)腸道微生物組成和多樣性，從而減輕各種腸道疾病，如腸易激綜合征、炎癥性腸病、結(jié)直腸癌和胃癌以及便秘。迄今為止進行的大多數(shù)研究都是在動物模型中進行的，有時無法在人類中重現(xiàn)。微生物群與人類健康之間的相互作用強調(diào)需要采用整體方法和更大規(guī)模的人體研究，認識到飲食碳水化合物、腸道微生物群組成和疾病易感性之間的復(fù)雜關(guān)系。

圖2 | 膳食纖維和蛋白質(zhì)對人體健康的影響

腸道菌群對膳食纖維和蛋白質(zhì)的分解，產(chǎn)生的代謝物及其對宿主健康的影響。a：描述了腸道微生物群對纖維的分解及其對屏障功能和免疫的影響，顯示了進入門靜脈循環(huán)的未代謝短鏈脂肪酸（SCFAs）的下游影響及其對宿主健康的有利影響。在到達腸道后，膳食纖維經(jīng)過腸道微生物群的發(fā)酵，產(chǎn)生乙酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸。這會激活G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），從而觸發(fā)腸道激素的分泌，包括胰高血糖素樣肽（GLP）和YY肽（PYY）。GLP1和PYY在調(diào)節(jié)食欲、減緩胃排空和促進飽腹感中起著至關(guān)重要的作用。此外，SCFAs通過增加粘液分泌和降低腔內(nèi)pH值來增強腸道屏障功能，從而保護腸道內(nèi)膜免受損傷，防止有害病原體進入血液。此外，SCFAs具有抗炎癥和免疫調(diào)節(jié)作用，有助于整體腸道健康并降低胃腸道疾病的風(fēng)險。因此，腸道菌群對膳食纖維的代謝會對人體健康產(chǎn)生一系列有益影響，包括改善胰島素敏感性和脂肪酸氧化，以及減少炎癥。

b：顯示了腸道微生物群對蛋白質(zhì)的代謝以及SCFA和吲哚對人體健康的后續(xù)影響。在腸道中，膳食蛋白質(zhì)通過腸道微生物群進行代謝，這與擬桿菌種類的豐度增加有關(guān)。這導(dǎo)致產(chǎn)生各種代謝物，包括短鏈脂肪酸，支鏈脂肪酸（BCFAs）和吲哚。BCFAs可以激活GPCR41和GPCR43，觸發(fā)GLP1和PYY等腸道激素的分泌。此外，BCFAs還能增加黏液分泌，降低腸道pH值，從而增強腸道屏障功能，保護腸壁。SCFAs、BCFAs、GLP1和PYY等腸道激素、粘液分泌和腸道pH對人體健康的影響包括改善胃腸功能、調(diào)節(jié)食欲、減少炎癥、改善胰島素敏感性和脂肪酸氧化，從而促進腸道整體健康。向上箭頭表示細菌分類群或代謝物的增加，而向下箭頭表示細菌分類群或代謝物的減少。

植物性飲食

Plant-based diet

植物性飲食富含多酚、宿主可消化和不可消化的碳水化合物，具有益生元和后生元的作用。素食飲食導(dǎo)致獨特細菌環(huán)境的形成，正如細菌功能的改變所示（例如，素食者表現(xiàn)出較低的肉毒堿降解，但增加了氮的同化）。與雜食飲食相比，這些飲食促進了擬桿菌門和普氏菌種類的豐富，盡管由于微生物的個性和研究方法的不一致，研究得出了相互矛盾的結(jié)果。某些屬或種的差異水平可歸因于飲食的快速或漸進變化、健康與不健康飲食成分的存在以及各種生物活性化合物來源所引起的微生物應(yīng)激。多酚分為類黃酮和非類黃酮，是植物次生代謝物，存在于水果、蔬菜、谷物、葡萄酒、茶和咖啡中。少量多酚（5%至10%）在小腸中被吸收，主要是那些具有單聚體和二聚體結(jié)構(gòu)的多酚。吸收后，苷元在先腸細胞內(nèi)進行生物轉(zhuǎn)化，然后在肝細胞內(nèi)進行。這些代謝物通過循環(huán)系統(tǒng)運輸?shù)侥I臟和肝臟等器官，最終以尿液的形式排出體外。大多數(shù)多酚（90%至95%）與回腸和結(jié)腸中的腸道微生物相互作用，促進雙歧桿菌、艾克曼菌和乳桿菌種類的豐度，從而提供實質(zhì)性的抗炎和抗致病特性，以及心血管保護功能。最近一項涉及2萬多名成年人的隨機對照試驗表明，食用富含多酚的可可提取物可以減少心血管疾病導(dǎo)致的死亡。然而，心血管疾病的發(fā)生并沒有減少。多酚可以通過幾種機制抑制細菌生長，包括結(jié)合和改變細胞膜的功能特征。它們還對食源性病原體發(fā)揮抗菌活性，并以劑量依賴的方式作為群體感應(yīng)抑制劑和抗菌藥物。腸道菌群雙向調(diào)節(jié)和代謝多酚，將其轉(zhuǎn)化為更具生物活性的微生物代謝物，并增強其與原始化合物相比的吸收。研究表明，食用具有生物活性的微生物代謝物對人體健康有益。例如，補充尿素A可改善細胞和線粒體健康，補充s-雌馬酚可改善骨骼健康、皮膚老化和心血管健康，攝入8-烯丙基柚皮素可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和免疫。多酚可以通過改變腸道菌群組成和影響各種微生物酶的功能，調(diào)節(jié)多種腸道微生物代謝物，包括SCFAs、三甲基胺N-氧化物（TMAO）、多巴胺、脂多糖和膽汁酸。這最終可以通過多種方式引起多酚誘導(dǎo)的宿主反應(yīng)，例如，作為腸道酸堿平衡的調(diào)節(jié)。研究表明，多酚對腸道微生物的調(diào)節(jié)有助于肺功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能和腸道屏障完整性的平衡（圖3b）。此外，植物和動物來源之間蛋白質(zhì)和脂肪類型的差異導(dǎo)致腸道微生物組成的差異，從而導(dǎo)致代謝組的差異。例如，以動物為基礎(chǔ)的飲食導(dǎo)致屬于另枝菌屬和嗜膽菌屬的耐膽汁細菌種類的豐度更高，同時降低厚壁菌門的豐度，降低BCAAs的水平，增加SCFA和二甲砜的含量。其他植物化合物，如纖維、萜烯和類胡蘿卜素，也已證明對健康有益，如文獻57所述。膳食多酚產(chǎn)生酚衍生代謝物的個體間差異歸因于每個個體腸道微生物組的獨特位置。因此，使用代謝分型分析多酚代謝物可以作為一種有價值的方法來深入了解生物活性化合物的作用，并提供對個體之間實質(zhì)性多樣性的全面理解。

圖3 | 膳食中多不飽和脂肪酸和多酚對人體健康的影響

腸道菌群對飲食中多不飽和脂肪酸（PUFAs）和多酚成分的分解，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物及其對宿主健康的影響。

a：當(dāng)飲食中的PUFA到達腸道時，它們會被腸道菌群代謝。這個過程增加了特定細菌的豐度，如雙歧桿菌和產(chǎn)生丁酸鹽的細菌。因此，產(chǎn)生各種代謝物，如短鏈脂肪酸（SCFAs），例如丁酸鹽。此外，PUFAs可以減少促炎腸桿菌的豐度，從而減少炎癥，改善腸道屏障功能。這可能導(dǎo)致內(nèi)毒素和白細胞介素17（IL-17）的產(chǎn)生減少，從而減少炎癥并改善對人體健康的影響。由PUFA代謝產(chǎn)生的未代謝的SCFA進入體循環(huán)，在其中它們表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)作用。它們可以通過改善胰島素敏感性、減少炎癥和改善腸漏內(nèi)毒素血癥來增強對肥胖的抵抗力。

b：多酚被腸道細菌代謝，因此被分解成具有生物活性的微生物代謝物。多酚已被證明可以增加腸道內(nèi)有益細菌的豐度，如雙歧桿菌、阿克曼氏菌和乳桿菌。這些細菌在維持腸道屏障功能、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、促進腸道平衡和抑制致病菌生長方面起著至關(guān)重要的作用。此外，多酚在腸道內(nèi)具有顯著的抗炎和抗氧化作用。多酚代謝的副產(chǎn)物，即無酚代謝物，在體循環(huán)中被吸收，并發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。例如，這些代謝物已被證明可以通過減少炎癥和氧化應(yīng)激以及改善內(nèi)皮功能從而增加外周血流量來改善肺、腦和心臟功能。向上箭頭表示細菌分類群或代謝物的增加，而向下箭頭表示細菌分類群或代謝物的減少。

高蛋白飲食

High-protein diet

每天蛋白質(zhì)攝入量超過1.5g/kg的飲食通常被認為是高蛋白飲食。它通常用作為運動員或超重人士的減肥處方。膳食蛋白質(zhì)大多被宿主蛋白酶分解，但每天可達12-18克的膳食蛋白質(zhì)可到達大腸并被微生物代謝。不同類型的復(fù)雜蛋白質(zhì)具有不同的消化水平以及不同的氨基酸組成。少數(shù)幾種細菌參與蛋白質(zhì)水解，在高蛋白飲食消費者的腸道微生物群中富集，主要是擬桿菌、芽孢桿菌、梭菌、梭桿菌、丙酸桿菌、梭菌、乳桿菌和鏈球菌。其他細菌可以直接利用氨基酸，并受益于蛋白質(zhì)水解降解，形成交叉攝食相互作用。蛋白水解細菌利用各種外部肽酶、蛋白酶（包括金屬、絲氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、蘇氨酸、谷氨酸和天冬氨酸蛋白酶）和內(nèi)肽酶釋放短肽和游離氨基酸。大多數(shù)氨基酸被發(fā)酵成短鏈脂肪酸。丁酸鹽來源于賴氨酸和谷氨酸，乙酸來自丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸，而丙酸鹽來源于天冬氨酸、丙氨酸和蛋氨酸。此外，支鏈氨基酸（例如，異丁酸、纈氨酸和亮氨酸）發(fā)酵產(chǎn)生支鏈脂肪酸，如異丁酸、2-甲基丁酸和異戊酸。其他發(fā)酵產(chǎn)物包括潛在的炎癥化合物，如源自芳香氨基酸（例如色氨酸）的吲哚和酚類化合物，以及氨、胺、有機酸和氣體（即由含硫氨基酸半胱氨酸和蛋氨酸產(chǎn)生的硫化氫和二氧化碳）（圖2b）。值得注意的是，其中一些最終產(chǎn)物可能與疾病有關(guān)。吲哚和吲哚相關(guān)化合物可到達肝臟轉(zhuǎn)化為硫酸吲哚酚，這是一種有毒的代謝物，對腎臟有害，并參與內(nèi)皮功能障礙。另外，硫化氫具有潛在的誘變性，可能會引起炎癥，增加患結(jié)腸癌的風(fēng)險。

生酮飲食

Ketogenic diet

生酮飲食是一種攝入極低碳水化合物、中等蛋白質(zhì)和高脂肪的飲食模式，可模擬禁食期間的代謝反應(yīng)，提高循環(huán)酮體（來自脂肪酸的分子，在葡萄糖可用性有限時作為替代能量來源）。傳統(tǒng)的長鏈甘油三酯生酮飲食遵循4：1的脂肪（克數(shù)）與蛋白質(zhì)和碳水化合物的比例。變化包括中鏈甘油三酯生酮飲食、改良的阿特金斯飲食和低血糖指數(shù)治療，每一種都略微改變了宏量營養(yǎng)素的比例。生酮飲食長期以來一直被用作治療癲癇的飲食療法，新出現(xiàn)的研究表明，這種飲食對治療阿爾茨海默病、肥胖和癌癥等各種疾病有好處。典型的高脂肪飲食持續(xù)提高厚壁菌門的豐度，減少擬桿菌；然而，生酮飲食有不同的效果。在一項涉及17名超重成年人的研究中，4周的生酮飲食顯示，人類腸道內(nèi)放線菌門和厚壁菌門的數(shù)量大幅減少。具體來說，有益雙歧桿菌減少了19種，而擬桿菌門（Bacteroidetes）的豐度增加了。這些改變部分是通過宿主產(chǎn)生酮體誘導(dǎo)的。同樣，一項對12名患有嚴重癲癇的兒童進行的為期3個月的研究表明，在生酮飲食后，促進健康和消耗纖維的雙歧桿菌、直腸桿菌和小球藻屬的數(shù)量大幅減少，相反，兒童的擬桿菌和埃希氏菌的數(shù)量增加，后者部分是由于大腸埃希氏菌的增加。此外臨床前研究還表明，生酮飲食對腸道微生物組組成有實質(zhì)性的改變，最顯著的是艾克曼菌屬（特別是嗜粘蛋白-艾克曼菌）以及乳桿菌、羅斯氏菌和副擬桿菌的水平增加，蘇黎世桿菌、脫硫弧菌、埃希氏桿菌和志賀氏菌的水平大幅減少。

一項研究分析了生酮飲食對腸道微生物生物組組成變化的機制，發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌與人類和小鼠的酮體β-羥基丁酸（βHB）之間存在顯著的負相關(guān)。這項研究建立了與生酮飲食攝入相關(guān)的腸道微生物群和免疫反應(yīng)之間的因果關(guān)系，揭示了將來自生酮飲食的人類供體的糞便微生物群移植到無菌小鼠體內(nèi)會導(dǎo)致腸道輔助性T-17（TH17）細胞積累的不同。與早期雙歧桿菌對腸道TH17細胞的強大誘導(dǎo)的研究一致，這種調(diào)節(jié)以腸道和脂肪組織中促炎TH17細胞的減少為特征，強調(diào)了生酮飲食對腸道微生物群組成及其隨后對宿主免疫反應(yīng)的影響。然而，由于隨后有益腸道微生物群的減少和促炎和致病性腸道細菌的促進，需要進一步研究以了解生酮飲食對宿主健康的長期影響。

西方飲食

Western diet

西方飲食的特點是熱量含量高，富含動物蛋白、飽和脂肪、單糖和超加工食品，纖維、水果和蔬菜蔬菜含量不足。與其他飲食相比，西方飲食與腸道微生物群多樣性的顯著減少有關(guān)，腸道特征轉(zhuǎn)向以擬桿菌屬為主。其他富集菌屬包括瘤胃球菌屬、糞桿菌屬、雙歧桿菌屬、另枝菌屬、布勞特氏菌屬和嗜膽菌屬。由于較低的纖維輸入和不同的微生物組成，相關(guān)的微生物群系產(chǎn)生較少的SCFA。來自紅肉的特定化合物，如膽堿和肉堿，也可以被腸道微生物轉(zhuǎn)化為三甲胺，然后在肝臟轉(zhuǎn)化為與慢性疾病相關(guān)的氧化三甲胺。加工食品含有多種添加劑、防腐劑和乳化劑，它們能夠直接或間接地與腸道微生物群相互作用。存在于低卡路里或減肥食品和飲料中的非營養(yǎng)性人工甜味劑，如糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜，對微生物群的多樣性和組成有潛在的長期影響，但這些影響尚不清楚。其他添加劑，如卡拉膠（一種從紅海藻中提取的增稠劑或膠凝劑，存在于許多加工食品中，如乳制品），已知會導(dǎo)致腸道炎癥和破壞黏液層，導(dǎo)致腸道微生物群的變化。人造食用色素，如糖果和烘焙產(chǎn)品中存在的誘惑紅AC，通過與腸道細菌的相互作用賦予顏色并改變硫的穩(wěn)態(tài)。一些防腐劑，如加工肉類中的硝酸鈉，也可以調(diào)節(jié)腸道微生物組的組成，而乳化劑，如羧甲基纖維素（一種存在于醬汁中的增稠劑）和聚山酸酯-80（一種存在于醬汁和烘焙食品中的乳化劑和穩(wěn)定劑）直接影響腸道微生物組的組成和功能。總的來說，西方飲食與慢性炎癥的激增有關(guān)，導(dǎo)致與飲食相關(guān)的疾病，包括肥胖和許多其他非傳染性疾病。

- 與微生物組相關(guān)的全球飲食 -

Global diets associated with the microbiome

全球各地區(qū)獨特的飲食模式會影響腸道微生物群和宿主健康。然而，將其影響從宿主特異性屬性與全球或當(dāng)?shù)丨h(huán)境影響區(qū)分開來是一項挑戰(zhàn)，因為種族等其他因素也會顯著影響腸道微生物群組成。最近的一項針對5230個活性化腸道宏基因組的報告顯示，西方人群的腸道特征主要是擬桿菌屬、普氏菌屬和厚壁菌門的成員，而非西方人群的腸道特征主要是普氏菌屬和厚壁菌門，而擬桿菌屬的數(shù)量很少。高光照，超加工食品和飲食習(xí)慣，以及其他因素，如衛(wèi)生，抗生素的使用和身體活動水平可能導(dǎo)致這些差異。許多研究一致表明，在傳統(tǒng)和非西方人群中，細菌多樣性和微生物豐富度更高。正如各種大規(guī)模研究所報告的那樣，這些差異將他們與以低纖維和高飽和脂肪為特征的城市工業(yè)化個體區(qū)分開來。

為了調(diào)查腸道微生物組成和功能的全球差異以及飲食的后續(xù)影響，研究將哈扎狩獵采集者社區(qū)，巴布亞新幾內(nèi)亞，游牧民族和非洲人群（兒童和成人）的腸道微生物組與美國人的腸道微生物組進行了比較。其他研究比較了意大利兒童和布基納法索兒童的腸道微生物組。工業(yè)化國家通常堅持西式飲食，而非工業(yè)化人口優(yōu)先考慮多樣化，全植物性食物，保持豐富的腸道微生物群。盡管城市和狩獵采集者的微生物組表現(xiàn)出最大的差異，但農(nóng)業(yè)、農(nóng)村和農(nóng)牧微生物組代表了兩個極端之間的微生物組組成的中間狀態(tài)。超深度宏基因組測序顯示，哈扎人的腸道微生物群包含730種細菌，超過了尼泊爾農(nóng)業(yè)人口、尼泊爾采集者和加利福尼亞人群436、317和277種。哈扎人的腸道微生物組表現(xiàn)出與大量植物性飲食相一致的特征；然而，它們也富含降解木胺的普雷沃氏菌和密螺旋體，以及未分類的擬桿菌門和梭菌門，這些物種在工業(yè)化微生物群落中很少或不存在。這些群體因其纖維蛋白溶解能力而被認可，因此，強調(diào)了哈扎社區(qū)如何表現(xiàn)出獨特的聚糖降解能力，使他們能夠管理引入其飲食中的抗性有機物質(zhì)。

同樣，生活在布基納法索的15名兒童具有獨特的豐富的普雷沃氏菌和木聚糖桿菌，這在歐洲兒童中是不存在的，這表明腸道微生物群與布基納法索個體富含多糖的飲食的共同進化使他們能夠優(yōu)化從纖維中提取能量。正如METS-Microbiome研究所證明的那樣，腸道微生物多樣性的喪失伴隨著西方飲食，該研究對來自非洲和美國的1904名個體進行了擴增子測序和代謝組學(xué)研究。普雷沃氏菌腸型在非洲的流行率較高，分別在加納和南非的個體中觀察到81%和62%。類桿菌腸型在美國（75%）和牙買加（68%）人群中更為普遍。研究還發(fā)現(xiàn)了與腸道微生物組組成變化相關(guān)的相應(yīng)功能改變。例如，對古代糞便樣本的分析發(fā)現(xiàn)，西化在減少普雷沃氏菌的流行方面發(fā)揮了作用。一項對6500多個宏基因組的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，普雷沃氏菌在非西方生活方式人群中的患病率為95.4%，在西方生活方式人群中的患病率為29.6%。菌株水平的差異與習(xí)慣飲食有關(guān)，這些菌株隨后的功能潛力在西方和非西方人群中不同。高纖維飲食與具有增強碳水化合物分解代謝潛力的普雷沃氏菌菌株相關(guān)，而雜食性飲食顯示出更高水平的普雷沃氏菌菌株，其leuB基因上調(diào)，該基因與BCAA生物合成相關(guān)，是葡萄糖耐受不良和2型糖尿病的危險因素。

基于人群的研究還表明，同一國家的個體腸道微生物組存在不同。在印度等人口眾多的國家，以不同的生活方式和飲食習(xí)慣為特征的區(qū)域飲食對腸道微生物群有不同的影響。在以植物為基礎(chǔ)的飲食普遍存在的印度中北部，發(fā)現(xiàn)了較多的普氏菌屬，而以雜食性飲食而聞名的印度南部，則顯示出較多的擬桿菌、糞桿菌和瘤胃球菌屬。一項對蒙古人種和原始澳大利亞部落進行的微生物組分析顯示，所有部落的普雷沃氏菌水平持續(xù)升高，擬桿菌含量下降。這些部落以大量食用發(fā)酵食品、大米、蔬菜、魚、肉和全谷物而聞名。不同部落之間的生活方式梯度差異很大，阿薩姆邦和特倫甘納邦部落的糞桿菌、真桿菌和布勞特氏菌屬盛行，而錫金部落的擬桿菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌種則盛行。同樣，另一項研究表明，與美國印第安人相比，四個傳統(tǒng)的喜馬拉雅種群（塔里人、拉特人、拉吉人和切潘人）表現(xiàn)出不同的腸道微生物群。采用農(nóng)場的社區(qū)的腸道微生物組顯示出與美國人更大的相似性。喜馬拉雅種群顯示出較高的變形菌門，而放線菌門、厚壁菌門和疣微菌門的水平在美洲種群中較高，在農(nóng)民種群（塔魯人、拉吉人和拉特人）中處于中等水平，在覓食種群（切潘人）中最低。

旅行和遷徙也被證明對腸道微生物組的組成和功能有深遠的影響。在愛爾蘭本土的少數(shù)民族愛爾蘭旅行者的腸道微生物組中可以看到一項人的檢查，顯示出與非工業(yè)化人口的驚人相似性，這種相似性在愛爾蘭游牧民族結(jié)束20年后仍然存在。盡管采用了西式飲食，但愛爾蘭旅行者和非工業(yè)化社區(qū)之間共享的豐富物種包括家糞球菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、唾液鏈球菌和糞球菌。雖然非飲食因素也可能導(dǎo)致這些發(fā)現(xiàn)，但這項研究擴大了我們對現(xiàn)代化如何影響腸道微生物群的理解。此外，移民到美國和采用西方飲食已被證明有助于增加患有代謝疾病的移民人口。一項研究收集了來自苗族和克倫族社區(qū)（分別來自中國和緬甸的兩個少數(shù)民族）的第一代和第二代移民的514份糞便樣本，以及來自在美國出生的歐裔美國人的36份樣本，發(fā)現(xiàn)腸道微生物群特征的實質(zhì)性變化是短期短期和長期移民到美國的結(jié)果。腸道微生物多樣性的減少以及從普雷沃氏菌到擬桿菌的優(yōu)勢轉(zhuǎn)變導(dǎo)致關(guān)鍵菌株的喪失，導(dǎo)致纖維降解能力下降，包括糖胺聚糖的糖苷水解酶（GH17、GH64和GH87）的喪失，以及GH5和GH26糖苷水解酶的喪失，這表明纖維素、β-甘露水聚糖和可能的木葡聚糖的降解潛力降低。

- 飲食對微生物介導(dǎo)疾病的影響 -

The impact of diet on microbiome-mediated diseases

飲食和疾病之間錯綜復(fù)雜的相互作用強調(diào)了營養(yǎng)選擇在影響健康結(jié)果方面的重要作用。下一節(jié)討論飲食模式如何促進微生物組介導(dǎo)的疾病進展。

早期生活和母親飲食在成人健康結(jié)果中的作用

The role of early-life and maternal diet in adult health outcomes

母乳是大量生物活性化合物的來源，包括含HMOs、免疫球蛋白G （IgG）、免疫細胞和microRNA（miRNA），其中一些可以影響嬰兒的腸道微生物群。與配方奶相比，母乳喂養(yǎng)會導(dǎo)致更高水平的炎癥標(biāo)志物，如糞便鈣保護蛋白和β-防御素2，反映出免疫成熟與促炎血清細胞因子的減少。雙歧桿菌屬（短雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、長雙歧桿菌長亞種（簡稱為長雙歧桿菌）、長雙歧桿菌嬰兒亞種（簡稱為嬰兒雙歧桿菌）和假鏈雙歧桿菌）和擬桿菌屬對HMO的利用，導(dǎo)致它們在母乳喂養(yǎng)嬰兒的腸道中占據(jù)主導(dǎo)地位。此外，這可以改變宿主中微生物與代謝物之間的關(guān)系，正如肌苷水平降低與長芽孢桿菌豐度增加之間的相關(guān)性所證明的那樣，這表明在嬰兒免疫和神經(jīng)發(fā)育中具有潛在作用。HMOs具有益生元的功能，保護嬰兒免受感染，促進大腦發(fā)育和粘液屏障，降低腸道通透性，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。乳鐵蛋白和溶菌酶發(fā)揮抗菌特性，介導(dǎo)對感染的保護。

利用HMO后形成的SCFA在腸道中被宿主用作能量來源。配方奶喂養(yǎng)而非純母乳喂養(yǎng)的嬰兒體內(nèi)含有更多的鏈球菌、腸球菌、細微桿菌和樣梭菌，并且在碳水化合物代謝途徑較多的情況下表現(xiàn)出不同的功能能力，這表明飲食對腸道微生物的重要性。較短的母乳喂養(yǎng)時間與生命早期高度多樣化和成人樣的微生物組成有關(guān)。母乳中的HMO調(diào)節(jié)嬰兒腸道微生物群，并提供多種健康益處，如長期防止過敏、特應(yīng)性皮炎和肥胖，以及增強腸道屏障功能。同樣，斷奶食物的引入會導(dǎo)致腸道菌群的變化，促進碳水化合物的利用、維生素的合成和異種生物的降解，導(dǎo)致厚壁菌門和擬桿菌門微生物的水平增加。嬰兒腸道微生物組成與母親的海鮮消費以及懷孕期間的高纖維和高脂肪飲食之間的關(guān)系已有文獻記載。最近的一項研究報道，母親的飲食干預(yù)（包括脂肪和糖的攝入）改變了嬰兒腸道微生物群的功能，而另一項研究報道沒有關(guān)聯(lián)。最近的研究表明，懷孕期間低纖維飲食的小鼠后代漿細胞樣樹突狀細胞延遲，調(diào)節(jié)性T細胞擴增受到干擾，導(dǎo)致呼吸道感染的嚴重程度增加。同樣，無纖維飲食的小鼠在幼崽中表現(xiàn)出較低比例的嗜粘單胞菌、先天淋巴樣細胞和TH17細胞，而飼喂纖維飲食的缺乏嗜粘單胞菌的小鼠表現(xiàn)出先天和適應(yīng)性RORγt陽性免疫細胞亞群的減少。另一項對母豬和小鼠的研究表明，富含發(fā)酵食物的母親飲食通過磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶和c-Jun氨基末端激酶活化caspase 3來影響新生兒腸道微生物群的發(fā)育，并減少結(jié)腸炎癥。母親飲食對嬰兒健康的長期影響程度值得進一步調(diào)查。

飲食，微生物群和代謝紊亂

Diet, the microbiome, and metabolic disorders

每天蛋白質(zhì)攝入量超過1.5g/kg的飲食通常被認為是高蛋白飲食。它通常用作為運動員或超重人士的減肥處方。膳食蛋白質(zhì)大多被宿主蛋白酶分解，但每天可達12-18克的膳食蛋白質(zhì)可到達大腸并被微生物代謝。

- 結(jié)論 -

腸道微生物群在調(diào)節(jié)宿主代謝方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，微生物組成的某些變化和多樣性的減少與幾種代謝紊亂的增加有關(guān)（圖4a）。研究人員利用無細菌的嚙齒動物模型，建立了腸道微生物群與肥胖之間的聯(lián)系。來自肥胖小鼠的腸道微生物群定植無菌小鼠導(dǎo)致體重和胰島素抵抗顯著增加，而飼喂西方飲食的無菌小鼠則沒有肥胖的發(fā)生，突出了腸道微生物群在肥胖中的作用。然而，其他幾項研究同意微生物群在能量平衡中的作用，但未能顯示其在肥胖發(fā)展中的決定性作用，并指出需要更多的研究來探索這種復(fù)雜的關(guān)系。腸道微生物群主要是厚壁菌門和擬桿菌門，它們的比例增加與肥胖有關(guān)，同時伴隨著微生物多樣性的總體減少。然而，關(guān)于這種聯(lián)系的結(jié)果在研究中并不一致。最近的一項薈萃分析回顧了10項研究腸道微生物群與肥胖之間關(guān)系的研究，并報告說，除了一項研究外，所有研究都無法檢測到微生物多樣性的實質(zhì)性變化。這強調(diào)了大型隊列研究的重要性，以驗證微生物組改變與肥胖之間的假設(shè)因果關(guān)系。

2型糖尿病、心血管疾病和高血壓與肥胖有關(guān)，微生物組在這些代謝條件中的作用已被研究。患有2型糖尿病和肥胖的個體通常表現(xiàn)為丁酸鹽生成物減少，醋酸鹽和促炎物質(zhì)增加，這與胰島素抵抗升高有關(guān)。一項針對肥胖小鼠的研究支持腸道微生物群在2型糖尿病中的作用。雙歧桿菌、擬桿菌、糞桿菌和阿克曼菌種與2 型糖尿病呈負相關(guān)，雙歧桿菌可增加胰高血糖素樣肽-2（GLP2）的水平，從而改善腸道通透性并減少代謝性內(nèi)毒素。二甲雙胍是一種常見的2型糖尿病藥物，與腸道菌群相互作用，可能通過調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和SCFA的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)其抗糖尿病作用。盡管人類腸道微生物群的變化與代謝紊亂有關(guān)，但將這些微生物群轉(zhuǎn)移到小鼠身上以復(fù)制糖尿病的嘗試一直沒有成功，這表明它們不是2型糖尿病所特有的。心血管代謝性疾病患者的腸道菌群發(fā)生改變，其特征是腸桿菌科增加，擬桿菌科和抗炎普氏棲糞桿菌減少。腸道菌群的這些變化與腸道環(huán)境的炎癥性增加和發(fā)酵性減少有關(guān)。氧化三甲胺是腸道細菌從膳食化合物中產(chǎn)生的一種代謝物，與動脈硬化、血小板聚集和血栓形成有關(guān)。對小鼠和人類的研究表明，飲食因素會影響氧化三甲胺水平，在某些情況下，抗生素會降低氧化三甲胺水平，而雜食性飲食會增加氧化三甲胺水平。TMAO水平升高與心力衰竭患者較高的死亡率相關(guān)。然而，結(jié)果是不一致的，因為一些研究表明某些飲食成分如左旋肉堿和富含氧化三甲胺的食物對預(yù)防動脈粥樣硬化有潛在的好處，這就提出了飲食、微生物群和宿主遺傳在動脈硬化發(fā)展中的復(fù)雜相互作用的問題。微生物組改變引起的能量同質(zhì)停滯的微小變化可產(chǎn)生長期影響，在代謝性疾病中發(fā)揮作用，既是因果因素，也是促成因素。此外，它們可以作為使用微生物組靶向治療來改善這些條件的靶標(biāo)。

圖4 | 飲食、腸道微生物群和代謝以及腸道疾病

飲食會影響腸道微生物群，因此影響發(fā)育代謝紊亂和腸道紊亂。

a：增加含膽堿的紅肉攝入量會導(dǎo)致三甲胺增加。隨后，三甲胺在腸道中被肝黃素單加氧酶轉(zhuǎn)化為三甲胺N?氧化物（TMAO）。TMAO被認為與心血管疾病（CVD）的發(fā)展有關(guān)，因為它會促進動脈粥樣硬化，增加不良心血管事件的風(fēng)險，包括主動脈斑塊形成、炎癥和動脈膽固醇沉積。此外，飲食中脂肪的增加會影響膽汁酸的活化受體，如法內(nèi)酯X受體（FXR）和Takeda G蛋白偶聯(lián)受體5（TGR5）在脂質(zhì)和葡萄糖代謝中起重要作用。這些途徑的失調(diào)會導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)展。紅色箭頭表示膳食脂肪會對宿主健康產(chǎn)生下游影響，最終導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險的作用機制。此外，藍色箭頭表示膽堿（主要存在于動物產(chǎn)品中）如何導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險。

b：增加動物蛋白（綠色箭頭）和低纖維（紫色箭頭）飲食會對生理功能和宿主健康產(chǎn)生下游影響。增加紅肉的攝入量會導(dǎo)致膽堿水平升高，從而導(dǎo)致小腸中由于血紅素吸收不良而產(chǎn)生更多的氫和苯酚。這反過來又會減少胃腸道中的丁酸產(chǎn)生（用“X”標(biāo)記表示），從而導(dǎo)致炎癥增加。同樣，飲食中纖維攝入量的減少會對腸道健康產(chǎn)生負面影響，因為它會增加TH17的產(chǎn)生，同時減少T調(diào)節(jié)細胞（Treg）和短鏈脂肪酸（SCFA）的產(chǎn)生。這種不平衡最終會導(dǎo)致胃腸道慢性炎癥加劇。腸道長期慢性炎癥會大大增加罹患炎癥性腸?。↖BD）的風(fēng)險。

飲食，微生物群和腸道疾病

Diet, the microbiome and intestinal disorders

飲食在腸道疾病，特別是炎癥性腸病、腸易激綜合征和結(jié)腸癌的病理生理中起著關(guān)鍵作用（圖4b）。過敏、食物不耐受、微生物群組成的變化、輕度黏膜炎癥和腸道通透性增加都可能導(dǎo)致腸易激綜合征的表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，腸易激綜合征患者的微菌譜存在顯著差異。早期的研究在腸易激綜合征患者的腸道微生物群組成方面產(chǎn)生了不一致的發(fā)現(xiàn)；然而，與最近的研究一致，觀察到與致病性腸易激綜合征相似的人類微生物組表現(xiàn)出較低的擬桿菌門種類的豐度，以及與氨基酸和碳水化合物代謝相關(guān)的厚壁菌門種類和基因的豐度增加。飲食還可以改變炎癥性腸?。ò肆_恩病和潰瘍性結(jié)腸炎）的腸道微生物群組成，影響短鏈脂肪酸和纖維等物質(zhì)的代謝，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)作。動物蛋白、乳制品、碳水化合物和多不飽和脂肪酸等食物成分與患炎癥性腸病的風(fēng)險有關(guān)（圖3a）。一種將炎癥性腸病與動物蛋白聯(lián)系起來的機制涉及小腸對氨基酸和血紅素的吸收不良，導(dǎo)致有害副產(chǎn)物如苯酚和氫的產(chǎn)生。通過抑制丁酸鹽的產(chǎn)生和減少腸屏障中的二硫橋，這有助于炎癥性腸病的發(fā)病機制。富含脂肪的飲食也與炎癥性腸病的發(fā)展密切相關(guān)。在實驗?zāi)Ｐ椭?，高脂肪飲食會破壞腸細胞之間的結(jié)合蛋白功能，從而改變黏液層和腸道微生物群的組成（框1）。

持續(xù)和控制不充分的炎癥性腸病，以及由于不良飲食模式（如西方飲食）引起的慢性胃腸道炎癥，是影響結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌風(fēng)險的主要外部因素。這些因素影響免疫反應(yīng)、腸道組織平衡和腸道微生物群。飲食也可在散發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)病中起作用。一項研究發(fā)現(xiàn)，低纖維、高脂肪飲食與核梭桿菌之間存在關(guān)聯(lián)。

梭桿菌屬與結(jié)直腸癌有關(guān)，其機制包括激活E?鈣粘蛋白?β?連環(huán)蛋白信號、表觀遺傳變化和腫瘤微環(huán)境改變，從而導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化。同樣，據(jù)推測，致癌細菌（如產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌）通過直接與結(jié)腸上皮細胞接觸并改變局部微生物群組成，引發(fā)結(jié)直腸癌。

方框1 | 飲食對腸道菌群、病毒組和耐藥組的影響

人類腸道是真菌和病毒種群的家園，我們將其分別稱為真菌組和病毒組。雖然這些群落只占腸道微生物總數(shù)的0.1%至1%，但它們都受到飲食的影響。在嬰兒腸道菌群中，釀酒酵母菌是優(yōu)勢菌種，但在斷奶后，它被囊泡菌、子囊菌和單胞菌所取代。生活在城市地區(qū)的人的腸道真菌組成包括釀酒葡萄球菌和較少的產(chǎn)生SCFA的細菌，而農(nóng)村居民則表現(xiàn)出尚未研究的真菌物種的多樣性。念珠菌種類與富含碳水化合物的飲食相關(guān)，而與富含蛋白質(zhì)的飲食負相關(guān)。

母乳喂養(yǎng)和配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒腸道病毒組成的差異是由腸道微生物群的變化和復(fù)雜的病毒-細菌相互作用引起的，這是病毒通過母乳垂直轉(zhuǎn)移的結(jié)果，而配方奶粉喂養(yǎng)則不會發(fā)生這種情況。

富含脂肪的飲食與虹膜病毒科病毒豐度的減少和微病毒科噬菌體豐度的增加有關(guān)。無麩質(zhì)飲食與相反的變化有關(guān)，與Siphoviridae在微病毒科中占主導(dǎo)地位。與細菌微生物組一樣，在肥胖和1型和2型糖尿病患者中觀察到病毒組成的變化。在喂食高脂肪食物的小鼠中進行糞便病毒移植降低了肥胖的風(fēng)險，盡管確切的機制尚不清楚。

腸道抵抗組——所有賦予抗菌素耐藥性的基因或遺傳物質(zhì)的集合——隨著細菌微生物組和病毒組的不同而變化。一些研究報道，屬于γ變形菌綱的屬具有豐富的抗生素耐藥基因（ARG）庫。最近的一項研究表明，與母乳喂養(yǎng)的嬰兒相比，配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒ARG負荷更高，這種差異與細菌組成有關(guān)。盡管采用純素和魚素飲食的個體在腸道中表現(xiàn)出不同的微生物組成，但他們的抵抗組譜并沒有表現(xiàn)出實質(zhì)性的差異，這表明抵抗組主要是由抗菌素暴露而不是飲食形成的，含有特定防腐劑的食物可能例外。然而，另一項研究發(fā)現(xiàn)，美國高纖維消費者的ARG167含量較低。需要詳細的飲食干預(yù)研究來了解飲食是否可以減輕ARG負擔(dān)。

針對疾病狀態(tài)的飲食

Diets specific to disease states

地中海飲食在緩解和控制多種疾病方面是有效的，包括心血管疾病、2型糖尿病、炎癥性腸病、腸易激綜合征、認知能力下降和抑郁癥（方框2）。此外，對這種飲食的改變，如MIND，已經(jīng)成功地降低了患阿爾茨海默病的風(fēng)險，減緩了認知能力下降。同樣，DASH（預(yù)防高血壓的飲食方法）飲食已被證明對治療高血壓有效。一種特定的碳水化合物飲食在臨床實踐中用于治療炎癥性腸病的癥狀。特定碳水化合物飲食在兒科和成人隊列中已證明其有效性，并與改善臨床參數(shù)和炎癥標(biāo)志物相關(guān)。然而，要保持這種飲食，進行營養(yǎng)控制以避免營養(yǎng)缺乏和體重減輕是必不可少的。

方框2 | Food for thought

精神疾病與腦-腸微生物群軸和飲食模式的改變有關(guān)，這促使人們對旨在減輕和預(yù)防精神健康狀況惡化的飲食干預(yù)越來越感興趣。大量研究表明，遵循地中海飲食與增強心理健康和降低抑郁風(fēng)險有關(guān)，然而，據(jù)報道，堅持西方飲食會增加代謝性內(nèi)毒素血癥（血液中內(nèi)毒素水平升高的一種情況，如脂多糖），減少微生物多樣性，并產(chǎn)生與抑郁癥有關(guān)的多種下游影響。人們提出了許多假設(shè)來解釋與飲食和精神疾病有關(guān)的潛在機制。在阿爾茨海默病中，血流減少介導(dǎo)的血管舒張和飲食相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙可能是疾病發(fā)病的潛在原因。研究表明，高質(zhì)量的飲食，如地中海和地中海-DASH神經(jīng)退行性延遲干預(yù)（MIND）飲食，可能會減少認知能力下降。有趣的是，一種富含發(fā)酵食品和益生菌的精神生物飲食在減少感知壓力方面顯示出有希望的結(jié)果。該研究已觀察到糞便脂質(zhì)和尿中色氨酸代謝物的實質(zhì)性變化。此外，小規(guī)模研究表明，無麩質(zhì)、無酪蛋白的飲食可以改善自閉癥譜系障礙的一些癥狀，如多動、溝通和行為障礙。

飲食通過多種途徑影響腸道微生物群與大腦之間的交流，包括調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和色氨酸代謝。飲食因素可以影響腸道和大腦之間的炎癥信號，特定的微生物和代謝物可以促進或抑制免疫激活，可能有助于各種精神疾病的神經(jīng)炎癥過程。需要進一步的研究，特別是通過人類干預(yù)試驗，來建立飲食、腸道微生物群和精神疾病之間的因果關(guān)系。

對于腸易激綜合征的治療，常規(guī)使用低發(fā)酵低聚糖、雙糖、單糖和多元醇（低FODMAP）飲食，50%至80%的患者有積極的臨床反應(yīng)。盡管其作用機制尚不完全清楚，但一項對41名低fodmap飲食患者進行的為期4周的研究顯示，腸道微生物群的組成和功能從致病性樣腸易激綜合征腸道微生物群向健康相關(guān)腸道微生物群轉(zhuǎn)變。同樣，研究表明，堅持低fodmap飲食可以顯著減少青少年雙歧桿菌，從而破壞腸道屏障功能并改變緊密連接的完整性，從而支持低fodmap飲食的積極作用是由腸道微生物群介導(dǎo)的假設(shè)。

無麩質(zhì)飲食是目前治療乳糜瀉的唯一方法，研究證實了這種飲食對緩解胃腸道癥狀的有效性。采用這種飲食方案與腸道微生物組成和微生物途徑的改變有關(guān)。最近的一項研究分析了來自乳糜瀉患者的小RNA和宏基因組測序數(shù)據(jù)，比較了嚴格堅持無麩質(zhì)飲食和不堅持無麩質(zhì)飲食的人。研究結(jié)果表明，采用無麩質(zhì)飲食改變了miRNA和微生物譜。該研究還揭示了乳糜瀉患者的miRNA-細菌關(guān)系和特定分子模式，提示潛在的生物標(biāo)記物可以監(jiān)測對無麩質(zhì)飲食的依從性并評估腸道炎癥狀態(tài)。

低蛋白飲食被推薦用于慢性腎臟疾病的治療，其目的是減緩進展到終末期腎臟疾病，并延遲腎臟替代治療的需要。一項系統(tǒng)綜述得出結(jié)論，極低蛋白質(zhì)飲食可以有效地減少4期或5期腎臟疾病的發(fā)生。然而，單獨采用低蛋白飲食并不影響終末期腎病的發(fā)展。此外，對五篇文章的系統(tǒng)回顧和薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低蛋白質(zhì)飲食增加了擬桿菌科、乳酸桿菌和耐鹽鏈球菌的豐度，同時減少了糞羅斯氏菌和埃格爾硫擬桿菌的豐度。然而，如果沒有微生物多樣性和豐富度的全球組成變化，這些變化（主要是在物種和科水平上）似乎不足以影響代謝或臨床結(jié)果。

血糖指數(shù)飲食，用于2型糖尿病的管理，由于其對腸道微生物組的影響及其在影響疾病發(fā)展和嚴重程度方面的潛在作用而引起人們的興趣。這種飲食包括以低血糖指數(shù)為特征的碳水化合物的消耗（例如，豆類，燕麥和小麥），促進血糖水平的逐漸和持續(xù)上升。雖然關(guān)于這種飲食對腸道微生物群影響的研究有限，但對小鼠的研究表明，大麥攝入會增加乳酸桿菌、普雷沃氏菌和纖維降解細菌家族成員的豐度，或者全麥燕麥攝入會增加雙歧桿菌和乳桿菌-腸球菌的豐度。

- 針對腸道微生物群的精準(zhǔn)營養(yǎng) -

Precision nutrition targeting the gut microbiome

精準(zhǔn)營養(yǎng)是一個新興領(lǐng)域，旨在根據(jù)個人的獨特特征（包括健康和疾病中的微生物群）量身定制飲食建議。通過分析微生物組的組成和功能，可以根據(jù)特定的微生物特征識別出不足或缺失的飲食成分，并選擇正確的益生菌或益生元，以達到最佳的腸道健康。將飲食作為一種精確營養(yǎng)的形式，在預(yù)防、治療和減輕疾病方面是有用的。然而，飲食干預(yù)治療這些疾病的有效性在很大程度上取決于個體宿主及其獨特的腸道微生物組組成。此外，精準(zhǔn)醫(yī)療必須考慮精準(zhǔn)營養(yǎng)，因為它會影響微生物群組成，特別是在癌癥免疫治療的背景下，腸道微生物群會影響藥物療效。必須進行大規(guī)模和化的對照試驗，跨越地理、性別、種族和年齡等不同因素，以更深入地了解飲食對各種健康結(jié)果的復(fù)雜和個性化影響。

- 結(jié)論與展望 -

為了闡明微生物組、宿主和營養(yǎng)之間的復(fù)雜關(guān)系，整合多組學(xué)技術(shù)，包括宏基因組學(xué)、宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)、宏蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、培養(yǎng)組學(xué)和同位素技術(shù)等，變得至關(guān)重要。為了確保不同數(shù)據(jù)集和人群之間的一致性和可重復(fù)性，有必要通過交叉平臺比較和臨床結(jié)果評估來驗證結(jié)果。下一代測序提供了對細菌種類、菌株、基因、途徑和代謝物的深入了解，這些都是飲食與微生物相互作用的基礎(chǔ)，未來將致力于以長讀宏基因組測序為主，大幅增強宏基因組組裝。這種方法將改進結(jié)構(gòu)變異檢測，使對特定時間腸道微生物組功能功能性的全面研究成為可能，并加深我們對人類飲食-微生物組-疾病相互作用的理解。要破譯飲食、宿主及其微生物群之間的因果關(guān)系，仍存在許多挑戰(zhàn)。為此目的建立了不同的數(shù)據(jù)庫，包括FoodDB和USDA食品成分數(shù)據(jù)庫，以及結(jié)合食物、人類和細菌代謝能力的數(shù)據(jù)庫，如Virtual metabolic human和AGORA2。這些數(shù)據(jù)庫為數(shù)學(xué)模型（尤其是基因組規(guī)模的代謝模型）提供數(shù)據(jù)，為了解腸道微生物組的代謝潛力和相互作用提供了參考。人工智能（即機器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)）與數(shù)學(xué)模型的結(jié)合提高了預(yù)測性能。

微生物組研究已經(jīng)取得了巨大進展，但仍存在空白和挑戰(zhàn)。糞便微生物組分析是理解人體胃腸道中微生物群落真正組成和復(fù)雜性的一種代理方法。通過使用可消化裝置和多組學(xué)分析證明了這一點，其中來自15名健康個體的240個腸道樣本顯示腸道和糞便之間細菌，噬菌體，宿主蛋白和代謝物組成的顯著差異。需要結(jié)合這項技術(shù)進行進一步研究，以調(diào)查飲食和疾病如何影響腸道微生物群、代謝組、病毒組和蛋白質(zhì)組。在臨床研究中，復(fù)雜的個體飲食妨礙了我們對特定飲食成分對腸道微生物群落影響的理解。這種情況因缺乏對細菌排放量的量化而變得更加復(fù)雜。例如，心理因素（如應(yīng)激反應(yīng)）在多大程度上影響健康個體的微生物組仍然是一個問題?；祀s因素持續(xù)地復(fù)雜化了我們對飲食與微生物組相互作用的理解。為了克服這些挑戰(zhàn)，了解個體獨特的微生物組以及他們對可能影響微生物組組成和功能的環(huán)境污染因素的歷史暴露是至關(guān)重要的。在比較全球干預(yù)研究時，必須考慮到全球各區(qū)域由于不同的生產(chǎn)參數(shù)和農(nóng)藥和抗生素等添加劑的影響而導(dǎo)致的食品成分差異。

更深入的微生物組干預(yù)試驗，涉及大量人群，通過飲食操縱微生物組，對于驗證飲食改變、微生物組調(diào)節(jié)與健康結(jié)果之間的因果關(guān)系至關(guān)重要。這類研究有助于推進以微生物組為目標(biāo)的治療方法的發(fā)展。此外，全面、標(biāo)準(zhǔn)化、長期（跨越數(shù)十年）的研究對于準(zhǔn)確了解飲食對人類微生物組的影響至關(guān)重要，包括在全球范圍內(nèi)對不同生命階段的不同人群進行連續(xù)和實時跟蹤，類似于人類基因組計劃。膳食元數(shù)據(jù)的整合，包括營養(yǎng)攝入和進餐時間等因素，可以通過移動應(yīng)用程序或可穿戴設(shè)備實現(xiàn)。由于不到15%的世界人口生活在歐洲或北美，而超過70%已公布的人類微生物群系數(shù)據(jù)來自這些地區(qū)，低收入國家的代表性遠遠不足，其相關(guān)疾?。ㄈ鐮I養(yǎng)不良）受到的關(guān)注也少得多。收集全球微生物組數(shù)據(jù)以了解不同地區(qū)獨特的微生物關(guān)聯(lián)，并開發(fā)針對每個地區(qū)需求的靶向治療方法至關(guān)重要，這需要全球多個研究中心之間的大規(guī)模合作。從這篇綜述中可以明顯看出，最近的研究強調(diào)飲食是臨床研究中解釋腸道微生物與疾病之間因果關(guān)系的一個混雜因素，強調(diào)需要全面的飲食元數(shù)據(jù)來概括臨床發(fā)現(xiàn)，以推進微生物組靶向治療。

參考文獻

Ross, F.C., Patangia, D., Grimaud, G. et al. The interplay between diet and the gut microbiome: implications for health and disease. Nat Rev Microbiol (2024). https:///10.1038/s41579-024-01068-4

- 作者簡介 -

愛爾蘭科克大學(xué)Fiona C. Ross為本文第一作者。

愛爾蘭科克大學(xué)R. Paul Ross & Catherine Stanton為本文通訊作者。

第一作者

Fiona C. Ross，來自愛爾蘭科克大學(xué)解剖與神經(jīng)學(xué)系、兒科與兒童健康系，是愛爾蘭APC微生物組博士候選人。發(fā)表過的文章包括：

飲食與腸道微生物組之間的相互作用：對健康和疾病的影響。（Nature Reviews Microbiology）

通過飲食操縱腸道微生物群作為精神疾病的潛在輔助治療的現(xiàn)有和未來策略。（Biological Psychiatry）

膳食多酚在防止與年齡相關(guān)的衰退和神經(jīng)退化方面的潛力：對腸道微生物群的作用？（Nutritional Neuroscience）

通訊作者

愛爾蘭科克大學(xué)

R. Paul Ross

教授

R. Paul Ross，愛爾蘭科克大學(xué)教授，APC愛爾蘭微生物組主任，愛爾蘭皇家科學(xué)院（RIA）院士，微生物學(xué)會院士。

Paul Ross教授自2019年起擔(dān)任APC愛爾蘭微生物組主任。他是一位廣受認可的研究人員，在抗菌肽（細菌素）和益生菌方面的研究獲得了國際贊譽。2021年，他成功申請了享有盛譽的歐洲研究委員會（ERC）高級獎，并從2023年4月開始獲得該獎項。Paul Ross的研究方向是人類微生物組，重點是細菌競爭、生理學(xué)和遺傳學(xué)。這項研究的應(yīng)用在于開發(fā)新型生物防腐劑和抗生素的替代品。他的研究也為了解發(fā)育中的嬰兒微生物組領(lǐng)域及其對人類健康的影響做出了重大貢獻。

Paul畢業(yè)于UCC（愛爾蘭科克大學(xué)），獲得生物化學(xué)和微生物學(xué)理學(xué)學(xué)士學(xué)位，以及微生物學(xué)博士學(xué)位。在北卡羅來納州維克森林大學(xué)進行博士后研究和得到助理教授職位后，他轉(zhuǎn)到Teagasc的Moorepark食品研究中心，領(lǐng)導(dǎo)食品生物技術(shù)項目。隨后，保羅被任命為Teagasc（包括Moorepark和Ashtown食品研究中心）的食品研究主管。2014年，Paul加入UCC，成為UCC科學(xué)、工程與食品科學(xué)學(xué)院的負責(zé)人，并于2016年擔(dān)任APC微生物組愛爾蘭副主任。2019年，Paul成為APC愛爾蘭微生物組的主任。他是APC微生物到分子研究主題的首席研究員。他曾獲得許多獎項，包括2012年的Teagasc金獎、2017年的ADSA（美國乳品科學(xué)協(xié)會）杰出服務(wù)獎、2021年的丹尼斯科基金會微生物組科學(xué)獎和2022年UCC年度研究員。他于2009年獲得理學(xué)博士稱號，2010年成為愛爾蘭皇家科學(xué)院（RIA）院士，2014年成為微生物學(xué)會院士。自2017年以來，Paul一直入選科睿安為Web of Science制作的“高被引研究人員”名單（包括今年）。Paul還是2023年SFI年度研究員獎的獲得者。

研究方向（特別是食品與健康研究）：

- 抗菌劑和抗感染劑（應(yīng)用和基本方面）

- 腸道菌群和腸道健康（食品如何規(guī)劃-人類健康-包括益生菌）

- 噬菌體（噬菌體療法和噬菌體硬化）

- 人類、動物和腸道病原體

Paul Ross教授除了24項專利外，還撰寫了700多篇同行評審論文。自1994年以來，研究者或共同研究者的資助總額超過1.3億歐元。是80名博士和24名碩士研究生的導(dǎo)師。

愛爾蘭科克大學(xué)

Catherine Stanton

教授

Catherine Stanton，愛爾蘭科克大學(xué)教授，Teagasc首席研究員，APC微生物代謝物核心和愛爾蘭食品健康研究中心首席研究員。

Catherine Stanton教授畢業(yè)于UCC，獲得英國伯恩茅斯大學(xué)（Bournemouth University）的營養(yǎng)與食品化學(xué)學(xué)士和碩士學(xué)位，以及生物化學(xué)博士學(xué)位。在1994年加入Teagasc Moorepark之前，她繼續(xù)在英國強生公司進行研究，并在美國維克森林大學(xué)醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)系擔(dān)任博士后研究員。此后，她制定了一個關(guān)于功能性食品的研究計劃，重點是對影響人類營養(yǎng)和健康的食品成分進行分子分析。凱瑟琳目前是Teagasc的首席研究官員，也是APC微生物代謝物核心和愛爾蘭食品健康研究中心的首席研究員。她發(fā)表了100多篇論文，并被授予博士學(xué)位。她于2012年被任命為UCC精神病學(xué)學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院的兼職教授，最近被任命為UCC的研究教授。

研究方向：

- 乳制品、功能性食品的營養(yǎng)成分

- 益生菌培養(yǎng)：健康益處、生物活性代謝物產(chǎn)生和宿主健康

- 嬰兒腸道菌群：飲食和環(huán)境因素的影響

- 益生菌：技術(shù)方面，功能性食品的開發(fā)

- 生物活性脂質(zhì)：微生物生產(chǎn)生物活性FFA、CLA、SCFA、N-3 FA、脂質(zhì)和健康益處

- 生物活性肽

10月18-20日，微生物組-擴增子16S分析

11月15-17日，微生物組-宏基因組分析

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網(wǎng)址: Nature綜述 http://www.u1s5d6.cn/newsview266164.html