供稿 | 趙媛 加州理工博士后

排版 | AiBrain 編輯團(tuán)隊(duì)

深刻理解大腦如何調(diào)控進(jìn)食行為，以及高熱量食物如何引起過(guò)量攝入，是發(fā)展糖尿病治療方案的關(guān)鍵。

來(lái)自美國(guó)國(guó)家糖尿病、消化和腎臟疾病研究院的Michael J. Krashes博士和來(lái)自美國(guó)國(guó)家藥物濫用研究院的Yeka Aponte博士等人于2022年7月在《自然·代謝》上發(fā)表綜述文章，總結(jié)了進(jìn)食行為的3個(gè)位相當(dāng)中的分子和神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，強(qiáng)調(diào)未來(lái)發(fā)展糖尿病治療方案、控制體重的關(guān)鍵方向。

過(guò)去半個(gè)世紀(jì)中，高熱量可口食物的過(guò)度攝入導(dǎo)致糖尿病發(fā)病率激增，同時(shí)引起與體脂增加相關(guān)的一系列并發(fā)癥，給醫(yī)療衛(wèi)生帶來(lái)極大挑戰(zhàn)。發(fā)展體重管理治療方案需要掌握食欲的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。在本綜述中，作者將討論協(xié)調(diào)進(jìn)食行為不同位相——食物獲取、攝入和終止的腦區(qū)和神經(jīng)環(huán)路。很多開(kāi)拓性工作已經(jīng)揭示了與進(jìn)食行為相關(guān)的多個(gè)下丘腦核團(tuán)，而大量近期研究探索了下丘腦之外的腦區(qū)，例如中腦邊緣系統(tǒng)通路和后腦節(jié)點(diǎn)，如何相互連接，調(diào)控食欲。

作者還會(huì)介紹長(zhǎng)期暴露于高熱量飲食會(huì)如何重構(gòu)進(jìn)食環(huán)路，并改變動(dòng)機(jī)系統(tǒng)對(duì)食物的響應(yīng)。理解神經(jīng)系統(tǒng)如何調(diào)節(jié)進(jìn)食行為能促進(jìn)醫(yī)療方案的發(fā)展，幫助人們維持健康體重。

糖尿病是一個(gè)不大合理的籠統(tǒng)性名詞，涵蓋了正向能量平衡引起的眾多生理和心理上的后果。導(dǎo)致進(jìn)食增加的原因極其復(fù)雜，包括基因、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)、食物供應(yīng)、侵略性營(yíng)銷(xiāo)、可口食品加工、壓力，焦慮、食欲信號(hào)、記憶、藥品、對(duì)內(nèi)在飽腹信號(hào)的抵抗、抑郁、關(guān)于健康和營(yíng)養(yǎng)的錯(cuò)誤信息等等。

由于在實(shí)驗(yàn)室條件下很難真實(shí)復(fù)刻社會(huì)性因素帶來(lái)的影響，絕大部分工作主要著眼于研究進(jìn)食行為的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，理解糖尿病發(fā)生的機(jī)理。在被誤導(dǎo)的人們當(dāng)中可能存在一個(gè)普通的迷思，即認(rèn)為體重管理——能極大地被食物攝入驅(qū)動(dòng)，會(huì)受?chē)?yán)格的意志控制，人們能堅(jiān)定地決定吃什么、什么時(shí)候吃以及怎么吃。

實(shí)際上，我們的神經(jīng)生物學(xué)系統(tǒng)已經(jīng)進(jìn)化到確保我們攝入足夠熱量并產(chǎn)生盈余，相比能量?jī)?chǔ)存不足，這個(gè)機(jī)制更有利于滿足日常需求。為高效、持久地對(duì)抗這個(gè)進(jìn)化出的過(guò)量進(jìn)食的壓力，糖尿病治療方案必須針對(duì)與進(jìn)食相關(guān)的中央機(jī)制的多個(gè)位點(diǎn)。

在本文中，作者將回顧介導(dǎo)進(jìn)食行為的位相復(fù)雜性和序列性的神經(jīng)環(huán)路，這一系列動(dòng)作能被總結(jié)性地劃分為3個(gè)清楚的作為（圖1）：1）食欲階段，覓食并接近食物；2）攝入階段，自反饋循環(huán)促進(jìn)食物攝入；3）終止階段，由機(jī)械性和化學(xué)性信號(hào)的共同作用來(lái)停止進(jìn)食。

圖1 介導(dǎo)食欲3個(gè)作為的神經(jīng)環(huán)路。左，作為I：食物獲取。抑制性ARCAgRP神經(jīng)元投射到BNST、PVH、LH和PVT，促進(jìn)覓食和之后的食物攝入。中間，作為II：食物攝入。激活LHVGAT或抑制LHVGLUT2神經(jīng)元，通過(guò)到VTA的直接投射來(lái)增加食物攝入。GABA能TBSST神經(jīng)元到BNST和PVH的投射，以及ZI神經(jīng)元到PVT的投射，能有效驅(qū)動(dòng)攝食行為。興奮性PVH神經(jīng)元通過(guò)到ARC、DR/PAG、PBN和periLC的投射來(lái)調(diào)節(jié)食物攝入。右，作為III：餐食終止。激活興奮性PBNCGRP抑制攝食，產(chǎn)生學(xué)會(huì)的和防御性反應(yīng)，并通過(guò)到CeA、BNST、SI、PSTN、VPMpc和IC的投射引起全身乏力。激活興奮性aDCN神經(jīng)元，通過(guò)提高紋狀體多巴胺水平來(lái)降低餐食量，還能減弱食物攝入引起的位相性多巴胺響應(yīng)。實(shí)線箭頭標(biāo)識(shí)直接連接，虛線箭頭指示間接連接。ARC，下丘腦弓狀核；AgRP，刺豚鼠相關(guān)肽；BNST，終紋床核；PVH，下丘腦室旁核；LH，外側(cè)下丘腦；PVT，丘腦室旁核；VGAT，囊泡GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體；VGLUT2，囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2；VTA，腹側(cè)頂蓋區(qū)；D1R，多巴胺1受體；TB，結(jié)節(jié)核；SST，生長(zhǎng)激素抑制素；ZI，未定帶；DR，背側(cè)縫際核；PAG，導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)；PBN，旁臂核；periLC，藍(lán)斑核周?chē)鷧^(qū)；CeA，中央杏仁核；SI，無(wú)名質(zhì)；PSTN，旁丘腦底核；VPMpc，腹后內(nèi)側(cè)核小細(xì)胞區(qū)；IC，內(nèi)臟島葉皮層；aDCN，小腦深部核團(tuán)前部。

上下滑動(dòng)查看

大腦塑造動(dòng)機(jī)性行為的理論早在一個(gè)世紀(jì)之前就被提出，當(dāng)時(shí)人們發(fā)現(xiàn)患有腫瘤、腦損傷和其它病理表征的病人會(huì)有適應(yīng)不良的進(jìn)食行為。大量報(bào)道都共同指向下丘腦，包括外側(cè)下丘腦（LH）、下丘腦旁室（PVH）、內(nèi)側(cè)下丘腦腹側(cè)（DMH）、內(nèi)側(cè)下丘腦背側(cè)（DMH）和弓狀核（ARC），它們都不同程度地影響進(jìn)食。而在下丘腦門(mén)控進(jìn)食行為之上的是多巴胺能中腦邊緣系統(tǒng)影響對(duì)食物的動(dòng)機(jī)性，包括食物的獎(jiǎng)賞特性，獲得概率的習(xí)得，與食物獲取相關(guān)的預(yù)測(cè)和關(guān)聯(lián)記憶等。

雖然這些開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)揭示了在食欲或?qū)M(jìn)食的渴望中起作用的不同腦區(qū)，研究還是受到技術(shù)的限制，包括缺乏解剖學(xué)精確性、細(xì)胞類型特異性和作用的靶標(biāo)位點(diǎn)。另外，很多方法不可逆，使得人們很難判斷結(jié)果是由初始的操控直接還是間接導(dǎo)致的。這些約束給不同個(gè)體或?qū)嶒?yàn)室之間的可重復(fù)性帶來(lái)很大挑戰(zhàn)，使得對(duì)食欲的中央機(jī)制的理解廣泛而脫節(jié)。

以上的障礙催生了基因技術(shù)驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞操控技術(shù)的發(fā)展，利用轉(zhuǎn)基因小鼠全局敲除、特異刪除或過(guò)表達(dá)關(guān)鍵肽和受體基因。通過(guò)這些策略，人們發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了調(diào)控能量平衡的多種分子，包括源自脂肪細(xì)胞的激素——瘦素及其同源受體（LEPR）、黑皮質(zhì)素系統(tǒng)和源自腸道的腸促胰素——胰高血糖素樣肽1（GLP1）及其受體（GLP1R）。

雖然這極大增加了人們對(duì)精確細(xì)胞類型和信號(hào)通路的理解，但這些操控貫穿發(fā)育過(guò)程，因此基因干擾引起的補(bǔ)償效應(yīng)很難被檢測(cè)到。為繞過(guò)這一不利條件，有些研究在成年階段用白喉毒素即時(shí)抑制下丘腦神經(jīng)元，能極大地影響進(jìn)食。

雖然這解決了發(fā)育中的補(bǔ)償效應(yīng)，它也帶來(lái)新的問(wèn)題，比如短時(shí)的動(dòng)力學(xué)特性和長(zhǎng)久性影響的定義不明確，另外，僅測(cè)試了介導(dǎo)攝入行為的細(xì)胞類型必要性而非充分性。鑒于此，我們需要發(fā)展根據(jù)分子類型定義的神經(jīng)環(huán)路分析技術(shù)。

近年來(lái)，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域?qū)Π邢蚣夹g(shù)的突破能幫助我們處理這些實(shí)證問(wèn)題。過(guò)去二十年中，研究人員利用高時(shí)空精確性的工具來(lái)操控基于分子或行為定義的細(xì)胞類型，來(lái)研究它們?cè)谶M(jìn)食行為中的作用；光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)可回答充分性和必要性的問(wèn)題；在體光學(xué)成像和電極記錄可在行為中的動(dòng)物上評(píng)估內(nèi)源的、實(shí)時(shí)的神經(jīng)元活動(dòng)。這些手段再與以下技術(shù)結(jié)合：細(xì)胞特異性逆向和順向追蹤、離體活腦片電生理和成像、單細(xì)胞RNA測(cè)序、精確測(cè)量且需更少實(shí)驗(yàn)者干預(yù)的自動(dòng)化機(jī)器、創(chuàng)新性追蹤方案和高效鑒定設(shè)計(jì)等等，能夠?yàn)檠芯窟M(jìn)食行為的中央機(jī)制提供難以想象的細(xì)節(jié)。

序言

對(duì)熱量的食欲

食欲，是指無(wú)論身體處于何種能量狀態(tài)時(shí)對(duì)某種特定食物的進(jìn)食欲望。饑餓，是身體在食物剝奪和/或過(guò)量能量消耗之后急需補(bǔ)充熱量的感覺(jué)，這個(gè)感知來(lái)源于多種外周信號(hào)分子，例如饑餓素，一種由胃釋放的促進(jìn)食欲的激素，在斷食時(shí)升高，在熱量攝入時(shí)快速降低。饑餓素由外周轉(zhuǎn)運(yùn)到中央神經(jīng)系統(tǒng)，作用于多個(gè)腦區(qū)，引起覓食和進(jìn)食行為。外源施予饑餓素能劑量依賴地、充分地增加食物攝取、提高體重和促進(jìn)肥胖癥。

為維持合適的能量平衡，防止過(guò)度飲食，厭食激素比如瘦素能促進(jìn)滿足感（餐食之間滿足或胞了的感覺(jué)），以及飽足感（餐食期間逐漸胞了的感覺(jué)，并最終導(dǎo)致餐食終止）。

瘦素主要由脂肪組織產(chǎn)生，其在血液循環(huán)的水平與脂肪組織含量和能量?jī)?chǔ)存量正相關(guān)。與饑餓素類似，瘦素編碼了身體的當(dāng)前熱量狀態(tài)，但方式正相反：斷食時(shí)瘦素水平降低，而在進(jìn)食時(shí)升高。缺乏瘦素的小鼠表現(xiàn)出進(jìn)食和體重極劇增加；相反地，施用瘦素能抑制食欲，在部分人群和嚙齒類動(dòng)物模型中逆轉(zhuǎn)糖尿病。

饑餓狀態(tài)，可被視為促進(jìn)食欲和抑制食欲的外周信號(hào)為恢復(fù)能量穩(wěn)態(tài)在中央神經(jīng)系統(tǒng)整合后的結(jié)果。雖然在整個(gè)大腦中都發(fā)現(xiàn)了表達(dá)饑餓和滿足信號(hào)的受體的神經(jīng)元，但它們更多地集中在ARC。

ARC作為體液信號(hào)分子的切入點(diǎn)，完美地坐落于第三腦室和中央隆起的邊緣，具有有孔毛細(xì)血管和不完整的血腦屏障。食物剝奪能增加這些有孔毛細(xì)血管的穿透性，使得循環(huán)中的營(yíng)養(yǎng)性分子能輕易到達(dá)并影響ARC（Arcuate nucleus，弓狀核）神經(jīng)元。

階段I

食物獲取

ARCAgRP神經(jīng)元編碼饑餓狀態(tài) 

表達(dá)刺豚鼠相關(guān)肽（AgRP）的ARC神經(jīng)元（ARCAgRP）能被饑餓素激活，被瘦素抑制。與這些激素效應(yīng)一致的是，電生理和光纖光度計(jì)監(jiān)測(cè)表明ARCAgRP神經(jīng)元在動(dòng)物斷食或食物剝奪時(shí)被最大程度激活，部分原因是興奮性基調(diào)被調(diào)高。在自由喂食的嚙齒動(dòng)物中，ARCAgRP神經(jīng)元活動(dòng)與日間節(jié)律相關(guān)。動(dòng)物在暗周期攝入絕大部分的日常熱量，在進(jìn)入在光周期后開(kāi)始降低能量消耗，相對(duì)應(yīng)地，絕大部分ARCAgRP神經(jīng)元在光周期初始時(shí)靜默，但隨著時(shí)間增加其活動(dòng)緩慢升高，從而促進(jìn)動(dòng)物覓食和攝食。

ARCAgRP神經(jīng)元能釋放AgRP、神經(jīng)肽Y（NPY）和γ－氨基丁酸（GABA），這些分子都會(huì)參與進(jìn)食和代謝?；瘜W(xué)遺傳學(xué)抑制ARCAgRP神經(jīng)元能在饑餓小鼠中抑制進(jìn)食，而損毀ARCAgRP神經(jīng)元會(huì)終止進(jìn)食。另外，擾亂ARCAgRP神經(jīng)元還能調(diào)控營(yíng)養(yǎng)分配，包括攝食后偏向脂肪囤積，通過(guò)抑制肩胛區(qū)棕色脂肪組織（iBAT）的生熱作用（能被降低的交感神經(jīng)活動(dòng)和iBAT基因表達(dá)模式的快速重編程觸發(fā)）來(lái)降低能量損耗和消散，以及通過(guò)中腦邊緣系統(tǒng)增加食物的獎(jiǎng)賞特性。

然而，光遺傳學(xué)或化學(xué)遺傳學(xué)激活A(yù)RCAgRP神經(jīng)元能充分驅(qū)動(dòng)貪吃性的覓食和攝食。最近研究表明它們還會(huì)抑制其它動(dòng)機(jī)性系統(tǒng)來(lái)保證進(jìn)食，例如渴覺(jué)、先天恐懼、傷害感知、攻擊、交配、育兒、睡眠和自我保護(hù)等。

ARCAgRP神經(jīng)元在覓食中的作用

一開(kāi)始人們認(rèn)為ARCAgRP神經(jīng)元特異生驅(qū)動(dòng)食物攝入過(guò)程，但近期研究表明它們主要參與覓食，即食欲位相，而非攝入位相（Box1）。在沒(méi)有食物的情況下，人為激活A(yù)RCAgRP神經(jīng)元會(huì)極強(qiáng)地增加與覓食相關(guān)的運(yùn)動(dòng)位移；有三個(gè)范式轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)研究表明這些神經(jīng)元具有前瞻性和預(yù)防性。

特異神經(jīng)元記錄實(shí)驗(yàn)表明在食物呈現(xiàn)的幾秒內(nèi)、咬入食物之前，ARCAgRP神經(jīng)元呈現(xiàn)出一致的抑制反應(yīng)（圖2a）。這個(gè)抑制是特異響應(yīng)對(duì)食物的感知，包括條件性預(yù)測(cè)食物呈送的信號(hào)，從而確定這些神經(jīng)元具有一定程度的學(xué)習(xí)功能。ARCAgRP神經(jīng)元的抑制反應(yīng)起碼部分源自上游的谷氨酸能LH－GABA能DMH環(huán)路，來(lái)停止進(jìn)食。

ARCAgRP神經(jīng)元活動(dòng)的持續(xù)性抑制依賴于之后的熱量消耗，并與腸道檢測(cè)到的熱量成比例。在饑餓動(dòng)物中，ARCAgRP神經(jīng)元被抑制的程度相比飽足動(dòng)物更高；而可口食物能引起更強(qiáng)的抑制，即使在飽足動(dòng)物中也能抑制ARCAgRP神經(jīng)元。

圖2 進(jìn)食神經(jīng)元活動(dòng)與能量狀態(tài)和食物可口性相對(duì)應(yīng)。對(duì)調(diào)控食欲的神經(jīng)元做實(shí)時(shí)記錄，包括在體電極記錄和/或用基因編碼的鈣指示劑（GECIs）監(jiān)測(cè)鈣動(dòng)力學(xué)來(lái)間接記錄神經(jīng)元活動(dòng)，都顯示它們?cè)跓崃縿儕Z狀態(tài)和面對(duì)能量富集的食物時(shí)響應(yīng)更大。這些興奮性或抑制性響應(yīng)發(fā)生于攝食之前、起始或之后。a. 在表達(dá)GECI——GCaMP（一種融合了綠色熒光蛋白、鈣調(diào)蛋白和M13的合成性分子，M13是肌球蛋白輕鏈激酶的一段肽序列）的斷食（左）或飽足（右）小鼠上做光纖光度計(jì)記錄獲得的曲線實(shí)例，對(duì)齊到食物暴露時(shí)刻（虛豎線）。神經(jīng)元的群體動(dòng)力學(xué)對(duì)假食物不敏感（黑線），但會(huì)被標(biāo)準(zhǔn)鼠食快速且穩(wěn)健地抑制，這個(gè)抑制僅在有能量缺陷的小鼠中發(fā)生（銀線），而可口食物能增加這個(gè)抑制反應(yīng)的幅度，甚至在熱量充足的小鼠中也能觀察到（紅線）。dF/F表示靜息狀態(tài)和食物呈現(xiàn)后的熒光強(qiáng)度差異。此圖修改自原文中文獻(xiàn)84。b. 在表達(dá)GCaMP的斷食或飽足小鼠上，用單光子微內(nèi)窺顯微技術(shù)或雙光子技術(shù)記錄單個(gè)細(xì)胞活動(dòng)（ROIs，感興趣區(qū)域）的曲線實(shí)例，對(duì)齊到食物呈現(xiàn)時(shí)刻。左上，GCaMP的在體微表面熒光成像。右上，表達(dá)GCaMP的神經(jīng)元在動(dòng)物進(jìn)行自由進(jìn)食任務(wù)時(shí)細(xì)胞反應(yīng)的示意圖例，可在不同時(shí)段追蹤記錄相同神經(jīng)元的活動(dòng)（彩色細(xì)胞）。在飽足和斷食動(dòng)物上，記錄到單個(gè)神經(jīng)元對(duì)標(biāo)準(zhǔn)鼠食（左）或高脂食物（右）的鈣信號(hào)反應(yīng)曲線。單個(gè)細(xì)胞呈現(xiàn)出對(duì)食物的多樣化反應(yīng)，在攝入之前、當(dāng)中和之后要么被激活（向上信號(hào)），要么被抑制（向下信號(hào)）。這些反應(yīng)通常在饑餓動(dòng)物中或是面對(duì)能量豐富的食物如HFD時(shí)更大，也有些神經(jīng)元對(duì)食物沒(méi)有反應(yīng)。

上下滑動(dòng)查看

在食物呈現(xiàn)之前而不是期間進(jìn)行光遺傳學(xué)激活A(yù)RCAgRP神經(jīng)元，能重現(xiàn)上述預(yù)期性生理反應(yīng)。在這種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ较拢∈笠廊怀尸F(xiàn)出進(jìn)食的極劇增加，即使只給予1分鐘的預(yù)先刺激，或者是在刺激后延遲幾分鐘給予食物。刺激ARCAgRP神經(jīng)元之后的食物攝入很可能是來(lái)自于ARCAgRP神經(jīng)元下游靶標(biāo)的持續(xù)性活動(dòng)。NPY就是對(duì)持續(xù)性饑餓信號(hào)通路有獨(dú)特的必要作用的分子，從而將ARCAgRP神經(jīng)元的動(dòng)力學(xué)與進(jìn)食行為相關(guān)聯(lián)。

綜上，這些結(jié)果更新了我們對(duì)ARCAgRP神經(jīng)元功能的認(rèn)識(shí)：其主要功能是指引有熱量需求的動(dòng)物找到食物來(lái)源。與此相應(yīng)地是，ARCAgRP神經(jīng)元對(duì)位移運(yùn)動(dòng)和探索行為有必要性作用，從而有助于在預(yù)定的進(jìn)食行為起始時(shí)發(fā)現(xiàn)食物。

Box 1 ARCAgRP神經(jīng)元的

動(dòng)機(jī)性效價(jià)

ARCAgRP神經(jīng)元活動(dòng)如何促進(jìn)動(dòng)物尋找食物？一個(gè)簡(jiǎn)單的方法是確定與這些細(xì)胞活動(dòng)相關(guān)聯(lián)的效價(jià)。實(shí)驗(yàn)顯示，小鼠不會(huì)通過(guò)操作性響應(yīng)來(lái)關(guān)閉ARCAgRP神經(jīng)元活動(dòng)，這首先說(shuō)明這些神經(jīng)元不是通過(guò)負(fù)向強(qiáng)化來(lái)驅(qū)動(dòng)行為。然而刺激ARCAgRP神經(jīng)元后，即使它們恢復(fù)靜默，其對(duì)進(jìn)食的影響持續(xù)存在，從而使得小鼠可能難以將某個(gè)動(dòng)作與這群神經(jīng)元的急性抑制相關(guān)聯(lián)。事實(shí)上，訓(xùn)練后的飽足小鼠在沒(méi)有食物的情況下，會(huì)回避ARCAgRP神經(jīng)元的活化，而斷食小鼠呈現(xiàn)出與ARCAgRP神經(jīng)元抑制相關(guān)聯(lián)的位置偏好。因此，ARCAgRP神經(jīng)元編碼了負(fù)向效價(jià)信號(hào)，從而驅(qū)動(dòng)小鼠覓食來(lái)消除或抵抗這個(gè)信號(hào)。然而，在有食物的情況下，小鼠會(huì)通過(guò)按壓手柄來(lái)光激活A(yù)RCAgRP神經(jīng)元，這說(shuō)明刺激ARCAgRP神經(jīng)元也可能是有正向強(qiáng)化作用。

雖然不像中腦多巴胺能神經(jīng)元那樣本質(zhì)上具有獎(jiǎng)賞性，小鼠會(huì)在食物擺在面前的條件下，或是通過(guò)正向?qū)W習(xí)后，自刺激它們的ARCAgRP神經(jīng)元來(lái)增加食物的激勵(lì)性價(jià)值。這個(gè)結(jié)果支持這樣一個(gè)模型——激活A(yù)RCAgRP神經(jīng)元能持續(xù)性增加食物的獎(jiǎng)賞性，這很可能是通過(guò)增強(qiáng)中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺能活動(dòng)及其隨后在紋狀體的多巴胺釋放來(lái)實(shí)現(xiàn)的。因此，ARCAgRP神經(jīng)元活動(dòng)的準(zhǔn)確效價(jià)是情境依賴的——在沒(méi)有食物時(shí)編碼厭惡性信號(hào)，驅(qū)使小鼠覓食來(lái)平息這個(gè)信號(hào)，而當(dāng)找到食物后，這些神經(jīng)元的活動(dòng)又變得更具有獎(jiǎng)賞性。ARCAgRP神經(jīng)元活動(dòng)在攝入起始前就已經(jīng)大幅度降低，因此攝入過(guò)程中食物的持續(xù)性正向效價(jià)很可能不是其本身驅(qū)動(dòng)的，而是通過(guò)下游靶標(biāo)來(lái)促進(jìn)攝入位相的進(jìn)行。

ARCAgRP神經(jīng)元的下游靶標(biāo)

為進(jìn)一步理解ARCAgRP神經(jīng)元如何編排調(diào)控進(jìn)食行為，如何感知食物、評(píng)估食物的價(jià)值，實(shí)驗(yàn)探究了ARCAgRP神經(jīng)元在下丘腦內(nèi)外的投射。在ARCAgRP神經(jīng)元軸突表達(dá)視紫紅質(zhì)通道蛋白2（ChR2）后，刺激其到PVH、終紋床核前部（aBNST）或LH的投射，能充分引起進(jìn)食，效果與直接刺激胞體相當(dāng)（圖1）；刺激其到丘腦旁室核（PVT）的投射能增加對(duì)食物氣味的吸引；而刺激其到中央杏仁核（CeA）、導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)（PAG）和臂旁核（PBN）的投射沒(méi)有反應(yīng)。

進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，刺激ARCAgRP神經(jīng)元到內(nèi)側(cè)杏仁核（MeA）和內(nèi)側(cè)視前區(qū)（MPOA）能充分引起進(jìn)食。逆向示蹤技術(shù)表明，ARCAgRP神經(jīng)元的投射是一對(duì)一結(jié)構(gòu)，與各下游區(qū)域?qū)?yīng)的神經(jīng)元之間相互獨(dú)立，沒(méi)有側(cè)向交流。與之相應(yīng)地，轉(zhuǎn)錄分析識(shí)別了多個(gè)ARCAgRP神經(jīng)元亞型，其基因表達(dá)具有狀態(tài)依賴性。因此，雖然ARCAgRP神經(jīng)元對(duì)食物相關(guān)的信號(hào)和饑餓素的響應(yīng)呈現(xiàn)同質(zhì)性，其信號(hào)通路存在功能、分子水平和結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。

高脂飲食對(duì)ARCAgRP神經(jīng)元的影響

 在小鼠中，飲食誘導(dǎo)的糖尿?。―IO）會(huì)導(dǎo)致斷食后重進(jìn)食的減少，無(wú)論是使用標(biāo)準(zhǔn)鼠食還是高脂食物（HFD）。這個(gè)進(jìn)食的減少能被光刺激ARCAgRP神經(jīng)元逆轉(zhuǎn)，說(shuō)明在DIO小鼠上斷食沒(méi)有完全激活這些神經(jīng)元。長(zhǎng)期在體記錄實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)期暴露于高脂飲食會(huì)降低ARCAgRP神經(jīng)元的基礎(chǔ)活動(dòng)，而腦片記錄顯示，暴露于HFD后ARCAgRP神經(jīng)元的固有興奮性提高，這說(shuō)明在體和離體研究存在一定矛盾。

HFD小鼠在斷食后，ARCAgRP神經(jīng)元對(duì)標(biāo)準(zhǔn)鼠食的抑制性響應(yīng)減弱，說(shuō)明欠可口食物不能完全降低覓食的動(dòng)力（Box 2），而HFD能進(jìn)一步抑制ARCAgRP神經(jīng)元活動(dòng)。延長(zhǎng)HFD暴露時(shí)長(zhǎng)還能擾亂中腦邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)對(duì)食物的響應(yīng)。HFD小鼠中，腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）的多巴胺能神經(jīng)元對(duì)標(biāo)準(zhǔn)鼠食的響應(yīng)減弱，而保持對(duì)HFD的響應(yīng)。

以上這些結(jié)果證明，暴露于高脂飲食重構(gòu)了維持穩(wěn)態(tài)和享樂(lè)性的進(jìn)食行為系統(tǒng)，促使動(dòng)物傾向于尋找更高熱量的食物，從而導(dǎo)致過(guò)度飲食和糖尿病。

Box 2 

進(jìn)食神經(jīng)元活動(dòng)與能量狀態(tài)

和食物可口性對(duì)應(yīng)

對(duì)食物刺激有反應(yīng)的神經(jīng)元有個(gè)共同特征是，能同時(shí)被動(dòng)物的內(nèi)在能量狀態(tài)和食物的享樂(lè)可口性調(diào)控，且通常分別與熱量剝奪時(shí)長(zhǎng)和食物含有的熱量值呈比例（圖2）。當(dāng)動(dòng)物處于熱量缺陷狀態(tài)時(shí)，神經(jīng)元對(duì)食物的反應(yīng)更強(qiáng)烈，且能被含有高能量成分，通常是高脂肪含量的食物，進(jìn)一步提高。例如，當(dāng)動(dòng)物飽足時(shí)，ARCAgRP神經(jīng)元對(duì)正常食物不會(huì)或少量地表現(xiàn)出抑制反應(yīng)，但在饑餓動(dòng)物中，食物具有激勵(lì)性價(jià)值，這些神經(jīng)元活動(dòng)會(huì)被快速、穩(wěn)健地抑制。對(duì)這個(gè)狀態(tài)依賴的增強(qiáng)性反應(yīng)的另一個(gè)解釋是，在不同能量狀態(tài)下，神經(jīng)元的基線活動(dòng)可能正好相反。ARCAgRP神經(jīng)元在熱量剝奪時(shí)被激活，在飽足后相對(duì)靜默；因此在斷食狀態(tài)下其基線活動(dòng)更高，對(duì)食物的抑制反應(yīng)會(huì)更明顯。類似這樣的神經(jīng)元活動(dòng)與能量狀態(tài)相關(guān)的現(xiàn)象在很多與進(jìn)食相關(guān)的節(jié)點(diǎn)都被觀察到。

可口性與食物引起的愉悅感相關(guān)，能增強(qiáng)從感知到攝入后的腸腦軸反饋的一系列反應(yīng)，從而增加每次攝食的時(shí)長(zhǎng)?？煽谑澄锿ǔＪ悄芰扛患?，能增強(qiáng)感知和吸引力，從進(jìn)化角度來(lái)講，帶有高度偏向性。如同在人類中饑餓能增加主觀上的可口性，給斷食動(dòng)物呈現(xiàn)能量富集的食物比正常食物能引起更強(qiáng)的神經(jīng)元反應(yīng)；得益于對(duì)可口食物的強(qiáng)偏好，即使在能量富足的動(dòng)物中，它們也能引起明顯的神經(jīng)元活動(dòng)。雖然神經(jīng)元的急性抑制反應(yīng)主要是由可口食物更強(qiáng)的可感知特性驅(qū)動(dòng)的，長(zhǎng)久性的抑制反應(yīng)通常與攝入或向胃腸直接灌流的熱量值成比例。而且，近期研究還確定了更傾向于被可口食物激活的神經(jīng)元。因此，可口性是調(diào)控食欲的一個(gè)關(guān)鍵因素。

因此，ARCAgRP神經(jīng)元在饑餓引起的進(jìn)食行為的第一位相——覓食中發(fā)揮作用，其投射呈現(xiàn)出異質(zhì)性，以驅(qū)動(dòng)對(duì)覓食的渴望。依據(jù)投射區(qū)域和轉(zhuǎn)錄模式，ARCAgRP神經(jīng)元可被分為多個(gè)亞群。之前的研究?jī)H通過(guò)總體食物攝入來(lái)研究進(jìn)食相關(guān)的細(xì)胞類型和投射，之后的工作需要詳細(xì)分析不同ARCAgRP神經(jīng)元亞群如何調(diào)控進(jìn)食行為的方方面面，不一定是總體食物攝入，也可能是進(jìn)餐次數(shù)，一次餐食量，或者獲取食物的動(dòng)力。

ARCAgRP神經(jīng)元的功能異質(zhì)性可能由其共表達(dá)的其它肽分子、神經(jīng)遞質(zhì)或受體介導(dǎo)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)可利用新型基因工具來(lái)操控共表達(dá)其它基因的ARCAgRP神經(jīng)元，以研究其在進(jìn)食行為中的作用。

有意思的是，ARC中還發(fā)現(xiàn)了其它抑制性神經(jīng)元，能驅(qū)動(dòng)攝食和增重，可被酪氨酸羥化酶、孤菲肽前體或生長(zhǎng)激素抑制素（SST）標(biāo)記。盡管這些神經(jīng)元亞型的促食欲環(huán)路和動(dòng)力學(xué)還不清楚，它們具有與ARCAgRP神經(jīng)元類似的下游靶標(biāo)。

雖然ARCAgRP神經(jīng)元具有一定的功能性和轉(zhuǎn)錄水平的異質(zhì)性，它們?cè)陴囸I動(dòng)物找到食物時(shí)表現(xiàn)出同質(zhì)性的快速活動(dòng)下降，說(shuō)明它們本質(zhì)上對(duì)覓食而非攝入具有必要性。ARCAgRP神經(jīng)元在餐食一開(kāi)始?xì)埩舻牡退侔l(fā)放及其下游持續(xù)性活動(dòng)，可能編碼了持續(xù)性的驅(qū)動(dòng)力，從而在進(jìn)食行為的下一個(gè)位相——食物的攝入中發(fā)揮作用。

階段II

進(jìn)食

LH對(duì)進(jìn)食的控制

攝食節(jié)律主要受后腦運(yùn)動(dòng)環(huán)路調(diào)制，而對(duì)食物攝入的指揮，包括餐食量、時(shí)長(zhǎng)、頻率和速度，發(fā)生在多個(gè)大腦節(jié)點(diǎn)（圖1）。這些解剖結(jié)構(gòu)中的各細(xì)胞類型對(duì)攝食呈現(xiàn)出不一樣的反應(yīng)，能雙向調(diào)控進(jìn)食行為（圖2b）。

LH和PVH是ARCAgRP神經(jīng)元的直接下游，因此很完美地處于從覓食到攝食的轉(zhuǎn)換位置。特別地，LH是一個(gè)高度異質(zhì)性結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)在基因表達(dá)、功能和組織性方面。斷食大鼠中，LH的胞外谷氨酸濃度升高，而在進(jìn)餐終止時(shí)回歸到基線水平。光遺傳學(xué)激活小鼠LH中表達(dá)囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2（SLC17A6或VGLUT2）的神經(jīng)元能降低攝食，引起厭惡反應(yīng)。另外，在操作型行為范式中訓(xùn)練小鼠辨識(shí)斷食期和飽足期，發(fā)現(xiàn)激活LHVGLUT2能降低斷食小鼠對(duì)饑餓的感知。而且，LHVGLUT2接受來(lái)自BNST的抑制性輸入，激活這個(gè)通路能在飽足小鼠中觸發(fā)攝食，而抑制這個(gè)通路能在食物剝奪的小鼠中抑制食物攝入。

光遺傳學(xué)或化學(xué)遺傳學(xué)激活表達(dá)囊泡GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體（SLC32A1或VGAT）的LH神經(jīng)元能在飽足小鼠中促進(jìn)食物攝入，引起正向效價(jià)，而急性和/或慢性抑制這些神經(jīng)元能降低食物攝入，減少體重。在體鈣成像實(shí)驗(yàn)表明，不同的、非重疊的LHVGAT神經(jīng)元亞群雖然其反應(yīng)具有異質(zhì)性，但在食欲和攝入位相都被激活，這點(diǎn)與ARCAgRP神經(jīng)元不同。有趣的是，訓(xùn)練小鼠區(qū)分?jǐn)嗍澈惋栕銧顟B(tài)后，激活LHVGAT神經(jīng)元不會(huì)引起饑餓的感知，說(shuō)明這些神經(jīng)元的作用是幫助維持而不是誘導(dǎo)饑餓狀態(tài)。進(jìn)一步劃分LHVGAT神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，有一部分被稱為瘦素受體神經(jīng)元的細(xì)胞投射到VTA，激活這個(gè)通路能促進(jìn)獲取食物的動(dòng)力，介導(dǎo)食欲學(xué)習(xí)。

LH中非GABA能神經(jīng)元表達(dá)促黑色素濃縮激素（PMCH）和下丘腦分泌素（HCRT），長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為參與食欲調(diào)節(jié)。腦室內(nèi)灌注PMCH或HCRT能增加食物攝入。損毀LHPMCH神經(jīng)元會(huì)引起消瘦和糖尿病抵抗；損毀LHHCRT神經(jīng)元會(huì)降低食物攝入，但矛盾的是，會(huì)引起體重增加和糖尿病發(fā)生，這或許是通過(guò)調(diào)節(jié)能量損耗實(shí)現(xiàn)的。

化學(xué)遺傳學(xué)激活LHHCRT神經(jīng)元會(huì)增加食物攝入，而抑制它會(huì)導(dǎo)致過(guò)量進(jìn)食和糖尿病。然而，光遺傳學(xué)或化學(xué)遺傳學(xué)激活LHPMCH神經(jīng)元并不能增加食物攝入，除非將刺激臨時(shí)與攝食配對(duì)。而且，單激活LHPMCH神經(jīng)元是獎(jiǎng)賞性的。一個(gè)最新研究表明，LHPMCH神經(jīng)元導(dǎo)致的過(guò)量攝食與沖動(dòng)行為的增強(qiáng)有關(guān)，而不是提高了對(duì)食物的動(dòng)力，而且它們與腹側(cè)海馬（vHP）的連接可能在驅(qū)使沖動(dòng)反應(yīng)中發(fā)揮作用。

雖然一些研究發(fā)現(xiàn)電刺激LH能誘導(dǎo)選擇性進(jìn)食，但另一些研究表明電刺激LH引起的反應(yīng)取決于與不同外部因素的相互作用，包括喝水、狩獵攻擊、啃咬和性行為。人為操控LHVGAT神經(jīng)元不僅調(diào)控?zé)崃啃褪澄锏臄z入，而且也調(diào)控對(duì)非營(yíng)養(yǎng)性食物和不能食用物體的“食用”行為。另外，特異性光刺激LHVGAT神經(jīng)元到VTA的投射能引起與熱量無(wú)關(guān)的、不規(guī)則的舔舐和啃咬行為。雖然LH誘導(dǎo)的目標(biāo)導(dǎo)向行為似乎不具有食物特異性，更新的技術(shù)支持了之前的發(fā)現(xiàn)，即這些與攝食相關(guān)的神經(jīng)元的激活是正向獎(jiǎng)賞性的。

LH-VTA-NAc回路

LH有向VTA的抑制性和興奮性投射，而LHVGAT神經(jīng)元通過(guò)抑制VTA神經(jīng)元來(lái)驅(qū)動(dòng)進(jìn)食（圖1）。光激活LHVGAT－VTA通路在飽足小鼠中增加食物攝入，并在厭惡條件下促進(jìn)覓食。在一個(gè)條件性進(jìn)食任務(wù)中，電記錄LH發(fā)現(xiàn)一群神經(jīng)元在小鼠條件性進(jìn)入食物傳送區(qū)時(shí)發(fā)放，而在食物攝入時(shí)沒(méi)有響應(yīng)；而另一群神經(jīng)元通過(guò)VTA對(duì)食物預(yù)期信號(hào)有反應(yīng)，說(shuō)明LH不僅在攝食過(guò)程中發(fā)揮作用，還對(duì)攝食準(zhǔn)備有貢獻(xiàn)。LHVGAT神經(jīng)元活動(dòng)升高會(huì)抑制VTA的GABA能神經(jīng)元，促進(jìn)伏核（NAc）內(nèi)的多巴胺（DA）釋放；而LHVGLUT2神經(jīng)元活動(dòng)抑制NAc的DA釋放。NAc主要包含兩大類神經(jīng)元：表達(dá)多巴胺D1和D2受體的中型多棘神經(jīng)元（MSN）。其中，NAcD1投射是LH的GABA能神經(jīng)元的重要抑制性輸入來(lái)源，其活動(dòng)在進(jìn)食期間降低。激活NAcD1可抑制LH的GABA能神經(jīng)元，從而終止進(jìn)食，而抑制這個(gè)通路可促進(jìn)食物攝入。

飲食誘導(dǎo)的糖尿病對(duì)LH可塑性的影響

在體功能成像證明LHVGLUT2編碼滿足感狀態(tài)，其獎(jiǎng)賞性編碼的性質(zhì)會(huì)在糖尿病中發(fā)生改變（圖2b）。特別地，DIO小鼠中LHVGLUT2神經(jīng)元會(huì)逐漸失去對(duì)葡萄糖攝入的響應(yīng)，在靜息狀態(tài)時(shí)更靜默，說(shuō)明在HFD小鼠中這些神經(jīng)元會(huì)喪失限制進(jìn)食的能力。在一個(gè)過(guò)量進(jìn)食的模型中，暴露于高可口食物僅3天后，NAc到LHVGLUT2和LHVGAT2神經(jīng)元的抑制性輸入就呈現(xiàn)出長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，而在標(biāo)準(zhǔn)鼠食喂養(yǎng)的小鼠中沒(méi)有這個(gè)增強(qiáng)。因此，高可口食物觸發(fā)的對(duì)LHVGLUT2神經(jīng)元的抑制增強(qiáng)會(huì)誘導(dǎo)過(guò)量進(jìn)食。

PVH對(duì)進(jìn)食的控制

研究利用損毀、藥物學(xué)和基因敲除技術(shù)，證明PVH在食欲控制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PVH的絕大部分神經(jīng)元可被轉(zhuǎn)錄因子單意1（SIM1，對(duì)發(fā)育起必要作用）標(biāo)識(shí)，急性損毀這些細(xì)胞，或其中表達(dá)黑皮質(zhì)素4受體（MC4R）的亞群可導(dǎo)致糖尿病。更多的實(shí)驗(yàn)證明不同PVH神經(jīng)元亞型可決定攝食行為，實(shí)時(shí)抑制能增強(qiáng)食物攝入，而激活則抑制。激活表達(dá)SIM1、MC4R或催產(chǎn)素的PVH神經(jīng)元可抑制ARCAgRP－PVH通路誘導(dǎo)的進(jìn)食行為。有趣的是，記錄表達(dá)GLP1R或促皮質(zhì)素釋放激素（CRH）的亞群發(fā)現(xiàn)，它們對(duì)食物分別表現(xiàn)出急促、持續(xù)的活動(dòng)增加或降低，而MC4R亞群只會(huì)呈現(xiàn)一個(gè)瞬時(shí)的反應(yīng)，說(shuō)明這群神經(jīng)元的異質(zhì)性。對(duì)PVHMC4R的單細(xì)胞內(nèi)窺顯微成像證實(shí)了其多樣性，它們對(duì)食物呈現(xiàn)、后續(xù)攝入和能量狀態(tài)表現(xiàn)出多樣的反應(yīng)。對(duì)PVH的無(wú)偏見(jiàn)雙光子成像表明，共表達(dá)Crh、Vglut2和Npy1r的神經(jīng)元會(huì)對(duì)熱量攝入有反應(yīng)。

periLC對(duì)進(jìn)食的控制

促進(jìn)滿足感的PVH神經(jīng)元向腦干有高密度的投射，特別是在腦橋，谷氨酸能通信傳遞了飽足信號(hào)。抑制PVHSIM1軸突到中腦中靠近PAG和背側(cè)縫際核的腹外側(cè)位置的突觸聯(lián)系，可在飽足動(dòng)物中明顯且穩(wěn)健地促進(jìn)進(jìn)食。通過(guò)功能獲得和功能缺失實(shí)驗(yàn)，另有研究確認(rèn)了PVH到臂旁復(fù)合體（包括藍(lán)斑核周?chē)鷧^(qū)periLC和中央外側(cè)臂旁核PBN）的關(guān)鍵投射，可調(diào)控食欲。雖然這些下游神經(jīng)元的分子標(biāo)記還不清楚，一個(gè)開(kāi)創(chuàng)性工作對(duì)自由移動(dòng)的小鼠后腦做鈣成像發(fā)現(xiàn)，periLCVGLUT2神經(jīng)元可選擇性對(duì)攝入行為進(jìn)行調(diào)諧，并被食物可口性和內(nèi)在狀態(tài)成比例地抑制。periLCVGLUT2神經(jīng)元的活動(dòng)降低是獎(jiǎng)賞性的，會(huì)通過(guò)增強(qiáng)食物可口性和延長(zhǎng)攝入時(shí)間來(lái)促進(jìn)攝食。PVH和periLC跟LH相比的一個(gè)基本差異是，前兩者的神經(jīng)元活動(dòng)不會(huì)誘導(dǎo)偽攝入行為或改變舔舐頻率，而后者通常會(huì)。這說(shuō)明雖然LH環(huán)路能通過(guò)黑質(zhì)-上丘-髓質(zhì)網(wǎng)形成-運(yùn)動(dòng)核團(tuán)的通路來(lái)控制攝食的動(dòng)作執(zhí)行，PVH和periLC神經(jīng)元可在食入時(shí)發(fā)揮更多地調(diào)控作用，抑制它們能延長(zhǎng)攝食。

其它腦區(qū)對(duì)進(jìn)食的控制

大量研究確認(rèn)了在很多分散的腦區(qū)還有其它神經(jīng)元亞型能調(diào)控?cái)z食，包括結(jié)節(jié)核的抑制性SST神經(jīng)元，能被可口食物優(yōu)先激活，并通過(guò)到PVH和BNST的信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)食物攝入；未定帶的GABA能神經(jīng)元，能通過(guò)到PVT的投射穩(wěn)健促進(jìn)攝食；另外，損傷基底前腦的膽堿能信號(hào)通路能通過(guò)到下丘腦的通信來(lái)促進(jìn)攝食；溫度敏感的MPOA神經(jīng)元通過(guò)到ARCAgRP或PVH的突觸連接調(diào)節(jié)攝食。

總之，研究表明ARCAgRP下游結(jié)節(jié)作為神經(jīng)樞紐調(diào)控從覓食到攝食的轉(zhuǎn)變。在這些靶標(biāo)中，激活LH的GABA能神經(jīng)元促進(jìn)食物攝入，部分是通過(guò)與中腦多巴胺能系統(tǒng)的通信實(shí)現(xiàn)的，而谷氨酸能神經(jīng)元的作用恰好相反，起到對(duì)進(jìn)食的剎車(chē)作用。盡管這個(gè)系統(tǒng)能可靠地調(diào)制進(jìn)食，但它又是可塑性的，容易被多種適應(yīng)不良影響，包括暴露于能導(dǎo)致糖尿病的欠營(yíng)養(yǎng)性而高熱量的飲食。另一個(gè)能調(diào)節(jié)攝食的ARCAgRP下游靶標(biāo)是PVH，它具有異質(zhì)性，特別是PVHMC4R神經(jīng)元，它們對(duì)食物呈現(xiàn)和攝入表現(xiàn)出多樣的反應(yīng)。PVH和LH相互纏連，組成過(guò)剩的大腦核團(tuán)，協(xié)同介導(dǎo)攝食（圖2）。編碼饑餓和飽足的神經(jīng)活動(dòng)再?gòu)南虑鹉X傳遞到后腦，最終介導(dǎo)餐食的結(jié)束。

階段III

終止進(jìn)食

飽足感的多模式信號(hào)通路

外周和對(duì)環(huán)境的外感受綜合產(chǎn)生內(nèi)感受信號(hào)導(dǎo)致一次進(jìn)食的結(jié)束。餐食終止是指攝食動(dòng)作相互作用的停止，包括向食物伸手、拿、咬、咀嚼和吞咽。一頓餐食的結(jié)束受很多不同但有重疊性的過(guò)程影響。首先，當(dāng)熱量需求得到滿足后，來(lái)自胃腸和血液的信號(hào)與下丘腦下行信號(hào)在后腦和延髓會(huì)合。

飽足感與一系列來(lái)自外周的激素信號(hào)有關(guān)，例如膽囊收縮素（CCK）、GLP1、胰淀素、瘦素、神經(jīng)緊張素、血清素、胰島素和肽YY，它們與神經(jīng)元通信后逐漸引起進(jìn)食的結(jié)束。

其次，消化道的機(jī)械受體在進(jìn)餐時(shí)膨脹以容納食物，當(dāng)胃容量增加時(shí)，食物攝入開(kāi)始減少，與機(jī)械拉伸和營(yíng)養(yǎng)成分相關(guān)的信息會(huì)通過(guò)迷走神經(jīng)傳遞到位于腦干尾部的孤束核（NTS）。

在NTS中，外周感覺(jué)信息被整合、處理，傳遞到迷走神經(jīng)的背側(cè)運(yùn)動(dòng)核，為胃腸道提供副交感運(yùn)動(dòng)輸入，調(diào)制胃和腸的運(yùn)動(dòng)、步調(diào)、分泌和清空，從而調(diào)節(jié)餐食終止和營(yíng)養(yǎng)吸收。

第三，與其它競(jìng)爭(zhēng)性動(dòng)機(jī)性行為相抗?fàn)幙赡軙?huì)使動(dòng)物從進(jìn)食轉(zhuǎn)向一個(gè)新目標(biāo)，比如交配或領(lǐng)地防守。最后，厭惡性和傷害性感覺(jué)信號(hào)，例如焦慮、不適、乏力、疼痛、癢和炎癥等，都是有效的滿足感刺激，能夠不管熱量需求如何而抑制進(jìn)食。

PBN在中止食物攝入中的作用

研究表明，PBN作為中央味覺(jué)系統(tǒng)和內(nèi)臟感覺(jué)系統(tǒng)的一部分，是抑制進(jìn)食和味道記憶的神經(jīng)樞紐（圖1）。絕大部分工作集中在位于外側(cè)PBN外層的一群興奮性神經(jīng)元亞群上，它們表達(dá)降鈣素基因相關(guān)蛋白（CALCA或CGRP），能廣泛地對(duì)內(nèi)臟刺激作出響應(yīng)，包括惡心、癢和疼痛，且能被增強(qiáng)的厭惡刺激強(qiáng)度所調(diào)制（圖3和Box 3）。

激活PBNCGRP神經(jīng)元，包括其中投射到CeA的亞群，無(wú)論內(nèi)在熱量需求如何，都能強(qiáng)烈地抑制進(jìn)食，而抑制它們能消除疼痛、疾病和外源施用厭食激素引起的對(duì)進(jìn)食的抑制。這些效應(yīng)可能部分是通過(guò)源自ARCAgRP、極后區(qū)和NTS神經(jīng)元的輸入和到CeA和旁丘腦底核（PSTN）的輸出介導(dǎo)的。

一群能被蛋白激酶C-δ（PCKδ）標(biāo)記的GABA能神經(jīng)元，會(huì)響應(yīng)厭食類藥劑，并必要性地影響進(jìn)食。刺激CeAPCKδ神經(jīng)元能中止進(jìn)食，且獨(dú)立于抗焦慮效應(yīng)。應(yīng)該注意的是，表達(dá)降鈣素受體（CALCR）的NTS神經(jīng)元到PBN的投射可促進(jìn)餐食終止，而不會(huì)產(chǎn)生厭惡感，這是獨(dú)立于PBNCGRP信號(hào)通路的另一途徑。進(jìn)一步剖析NTSCALCR神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，其中一群表達(dá)催乳素釋放激素的亞群能抑制進(jìn)食、降低體重，而不會(huì)引起條件性的味覺(jué)厭惡。

圖3 飽足感環(huán)路的精細(xì)調(diào)諧對(duì)回避厭惡性結(jié)果起必要作用。抗糖尿病藥物最常見(jiàn)的副作用是內(nèi)臟不適，包括惡心、嘔吐和胃腸問(wèn)題，這很可能來(lái)自于某些細(xì)胞類型如PBNCGRP神經(jīng)元的重疊功能。適度的激活可傳遞餐食終止或飽足信號(hào)，最終引起胃飽了的感覺(jué)；但進(jìn)一步激活會(huì)引起很多生理變化，如心跳過(guò)速、血管收縮和過(guò)度換氣，進(jìn)而引發(fā)不適，包括焦慮樣行為、疼痛和乏力；更強(qiáng)的刺激可能最終導(dǎo)致更嚴(yán)重的不適、運(yùn)動(dòng)障礙和挨餓。因此，理解信息如何在不同大腦節(jié)點(diǎn)進(jìn)行編碼會(huì)幫助我們?cè)诓灰鹭?fù)面效果的條件下，規(guī)劃治療過(guò)度進(jìn)食的方案。

上下滑動(dòng)查看

相比飽足狀態(tài)，食物剝奪會(huì)降低PBNCGRP活動(dòng)，很可能是通過(guò)增加抑制性ARCAgRP神經(jīng)元活動(dòng)和BNST輸入，以及降低源自NTS中厭食性神經(jīng)元的興奮性輸入實(shí)現(xiàn)的，然而PBNCGRP神經(jīng)元會(huì)隨著食物攝入而逐漸變得活躍。相應(yīng)地，抑制PBNCGRP神經(jīng)元能增加餐食時(shí)長(zhǎng)，而不影響總的食物攝入量。另外，一部分PBNCCK神經(jīng)元會(huì)響應(yīng)瘦素，向PBN注射瘦素可劑量依賴地降低累計(jì)的食物攝入和日常的一餐食量，但不會(huì)影響進(jìn)餐數(shù)量。有趣的是，繞過(guò)胃部會(huì)激活PBNCGRP神經(jīng)元，說(shuō)明它們可能在手術(shù)引起的食欲缺失和體重下降中發(fā)揮作用。然而需要注意的是，PBNCGRP神經(jīng)元是厭惡性的，能模擬條件性味覺(jué)厭惡，導(dǎo)致動(dòng)物回避之前學(xué)習(xí)到的與神經(jīng)元活動(dòng)增加配對(duì)的提示信號(hào)。該條件性味覺(jué)厭惡的強(qiáng)度能被刺激PBNCGRP神經(jīng)元的頻率和時(shí)長(zhǎng)調(diào)控，而且PBNCGRP神經(jīng)元對(duì)于厭惡性味覺(jué)記憶的獲取和表達(dá)是必要性的。

Box 3 感覺(jué)飽了但不會(huì)太飽

人們普通認(rèn)識(shí)到發(fā)燒或感染帶來(lái)的不適會(huì)抑制食欲，這可能是由于編碼不適感覺(jué)的中央系統(tǒng)區(qū)域與控制食欲的區(qū)域重疊（圖3）。像PBNCGRP這樣的節(jié)點(diǎn)可被認(rèn)為是滿足感系統(tǒng)的門(mén)把手，一個(gè)微小的調(diào)整就能引起滿足感，但擰得太過(guò)就會(huì)引起內(nèi)臟不適。這些細(xì)胞能對(duì)重喂食和飽足感作出響應(yīng)，也能穩(wěn)健地被不同來(lái)源的威脅激活。而且，激活PBNCGRP神經(jīng)元能通過(guò)終止餐食穩(wěn)定地抑制攝食，但根據(jù)刺激頻率或者把手?jǐn)Q得多大，也能引起凍結(jié)反應(yīng)和焦慮樣行為，同時(shí)伴有心跳加速或副交感響應(yīng)。通過(guò)實(shí)時(shí)位置偏好試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠會(huì)避開(kāi)與PBNCGRP神經(jīng)元配對(duì)的空間，從而確認(rèn)了這些神經(jīng)元所傳遞的厭惡性狀態(tài)。因此，飽足和不適之間的光譜能被刺激PBNCGRP神經(jīng)元的時(shí)長(zhǎng)和強(qiáng)度調(diào)制，急性刺激會(huì)減少餐食量，而慢性刺激會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的厭食和挨餓。PBNCGRP神經(jīng)元可能是大腦中能同時(shí)影響食欲和疾病的眾多系統(tǒng)之一，因?yàn)檫@兩個(gè)狀態(tài)存在固有的錯(cuò)綜復(fù)雜性。實(shí)際上，有效的抗糖尿病藥物最共同的副作用就是惡心和其它與胃腸不適相關(guān)的癥狀，包括腹瀉、嘔吐和便秘。平衡感覺(jué)飽了但不會(huì)太飽和不適之間的鋼絲是發(fā)展現(xiàn)代治療技術(shù)來(lái)減弱食欲的主要障礙。

小腦對(duì)餐食終止的控制

除PBN之外，一個(gè)近期的研究發(fā)現(xiàn)小腦活動(dòng)可作為“剎車(chē)”減少餐食量和時(shí)長(zhǎng)，而不影響頻率和速率（圖1）。小腦深部核團(tuán)前部（aDCN）的神經(jīng)元參與進(jìn)食或腸道營(yíng)養(yǎng)物灌流。選擇性激活aDCN神經(jīng)元能極大地抑制進(jìn)食，且與熱量需求無(wú)關(guān)。aDCN誘導(dǎo)的餐食終止的機(jī)制是增加紋狀體的多巴胺水平，減少隨后食物攝入時(shí)的位相性多巴胺反應(yīng)。這些變化可能通過(guò)降低進(jìn)一步攝食的獎(jiǎng)賞性來(lái)減少餐食量，這與后腦飽足感網(wǎng)絡(luò)基于內(nèi)感受狀態(tài)通過(guò)多巴胺信號(hào)通路調(diào)控對(duì)食物的動(dòng)機(jī)類似。這些發(fā)現(xiàn)具有可轉(zhuǎn)化性，因?yàn)榛加谢蚣膊∑绽?威利綜合征（PWS）的病人，具有糖尿病和缺乏飽足感的特征，與健康人群相比，他們?cè)跀嗍持谢蜻M(jìn)食后對(duì)食物提示信號(hào)的神經(jīng)元響應(yīng)失常。而缺失小腦對(duì)食物提示信號(hào)的響應(yīng)可能會(huì)在PWS病人中導(dǎo)致極端的攝食過(guò)量。

因此，不同機(jī)制相互作用來(lái)排控餐食的終止。飽足感激素與胃腸機(jī)械受體一起將熱量需求的滿足傳遞到腦干，從而抑制食物攝入。而且，厭惡性和傷害性感覺(jué)刺激是進(jìn)食的有效抑制劑，能在即使熱量缺乏的情況下抑制進(jìn)食。PBN在介導(dǎo)飽足、厭惡、不適和疼痛引起的攝食抑制中發(fā)揮主導(dǎo)作用。

越來(lái)越多的證據(jù)正幫助人們理解下丘腦外的大腦位點(diǎn)如何調(diào)控進(jìn)食行為，這些腦區(qū)的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致飲食障礙；然而，食譜和飲食習(xí)慣影響腦區(qū)功能的機(jī)制，以及表型可識(shí)別的神經(jīng)元亞群的作用還遠(yuǎn)不清楚。人們亟需轉(zhuǎn)化性研究，期望能弄清進(jìn)食神經(jīng)回路如何調(diào)控食物攝入，如何變得易受適應(yīng)不良變化的影響。飲食的營(yíng)養(yǎng)組分和特異營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)的影響也需要考慮。雖然過(guò)去的研究已經(jīng)描繪了ARCAgRP神經(jīng)元如何感知不同的大營(yíng)養(yǎng)分子，但這種程度的詳細(xì)工作還需要應(yīng)用到其它細(xì)胞類型或大腦節(jié)點(diǎn)。

后記

未來(lái)如何管理糖尿病

認(rèn)識(shí)到糖尿病是一個(gè)慢性疾病，能夠幫助去污名化一個(gè)相關(guān)假設(shè)，即認(rèn)為糖尿病是不夠自律的產(chǎn)物。不論生活方式如何，進(jìn)行何種行為干預(yù)，減重是一個(gè)被設(shè)計(jì)成現(xiàn)在這樣的一個(gè)艱巨的任務(wù)。

對(duì)過(guò)量脂肪堆積相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制和病理學(xué)的認(rèn)識(shí)，能幫助我們理解為什么針對(duì)一個(gè)長(zhǎng)期的減重目標(biāo)，我們往往用盡全力而難以長(zhǎng)久。改進(jìn)人類總體健康水平困難重重，使得人們尋求包括藥物在內(nèi)的其它糖尿病治療方案；而對(duì)高效抗糖尿病藥物的需求面臨來(lái)自技術(shù)和社會(huì)方面的挑戰(zhàn)。

上面介紹的工作已經(jīng)勾勒出監(jiān)管食欲調(diào)節(jié)的分子機(jī)制和神經(jīng)環(huán)路，能夠指引藥物開(kāi)發(fā)和治療干預(yù)的方向，從而治療過(guò)度飲食。將我們對(duì)食欲穩(wěn)態(tài)的最新理解與新藥開(kāi)發(fā)結(jié)合，有望能發(fā)展出合理的治療方法，以達(dá)到減重超過(guò)25%的目標(biāo)。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，抗糖尿病藥物必須能

夠綜合性影響本綜述所討論的食欲不同位相的作為。如果有手段能同時(shí)抑制渴求、饑餓和覓食行為，以及攝食的速率和時(shí)長(zhǎng)，將會(huì)極大地幫助我們對(duì)抗糖尿病。我們的身體系統(tǒng)被設(shè)計(jì)成要維持當(dāng)前體重，而針對(duì)不同過(guò)程多管齊下，可以對(duì)抗這個(gè)系統(tǒng)巨大的冗余量和調(diào)節(jié)量。雖然單治療方案可能有益于簡(jiǎn)化，但藥理試劑的組合更有可能滿足針對(duì)每個(gè)位相的需求，從而最終消減熱量攝入?；谝延泻臀磥?lái)研究進(jìn)行方案優(yōu)化，來(lái)增強(qiáng)并延長(zhǎng)持續(xù)性減重，將是科學(xué)家和臨床醫(yī)師的共同目標(biāo)，而且正隨著時(shí)間和每一個(gè)發(fā)現(xiàn)而變得越來(lái)越實(shí)際。

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