供稿 | 趙媛 加州理工博士后

排版 | AiBrain 編輯團(tuán)隊

深刻理解大腦如何調(diào)控進(jìn)食行為，以及高熱量食物如何引起過量攝入，是發(fā)展糖尿病治療方案的關(guān)鍵。

來自美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究院的Michael J. Krashes博士和來自美國國家藥物濫用研究院的Yeka Aponte博士等人于2022年7月在《自然·代謝》上發(fā)表綜述文章，總結(jié)了進(jìn)食行為的3個位相當(dāng)中的分子和神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，強(qiáng)調(diào)未來發(fā)展糖尿病治療方案、控制體重的關(guān)鍵方向。

過去半個世紀(jì)中，高熱量可口食物的過度攝入導(dǎo)致糖尿病發(fā)病率激增，同時引起與體脂增加相關(guān)的一系列并發(fā)癥，給醫(yī)療衛(wèi)生帶來極大挑戰(zhàn)。發(fā)展體重管理治療方案需要掌握食欲的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。在本綜述中，作者將討論協(xié)調(diào)進(jìn)食行為不同位相——食物獲取、攝入和終止的腦區(qū)和神經(jīng)環(huán)路。很多開拓性工作已經(jīng)揭示了與進(jìn)食行為相關(guān)的多個下丘腦核團(tuán)，而大量近期研究探索了下丘腦之外的腦區(qū)，例如中腦邊緣系統(tǒng)通路和后腦節(jié)點(diǎn)，如何相互連接，調(diào)控食欲。

作者還會介紹長期暴露于高熱量飲食會如何重構(gòu)進(jìn)食環(huán)路，并改變動機(jī)系統(tǒng)對食物的響應(yīng)。理解神經(jīng)系統(tǒng)如何調(diào)節(jié)進(jìn)食行為能促進(jìn)醫(yī)療方案的發(fā)展，幫助人們維持健康體重。

糖尿病是一個不大合理的籠統(tǒng)性名詞，涵蓋了正向能量平衡引起的眾多生理和心理上的后果。導(dǎo)致進(jìn)食增加的原因極其復(fù)雜，包括基因、社會經(jīng)濟(jì)狀態(tài)、食物供應(yīng)、侵略性營銷、可口食品加工、壓力，焦慮、食欲信號、記憶、藥品、對內(nèi)在飽腹信號的抵抗、抑郁、關(guān)于健康和營養(yǎng)的錯誤信息等等。

由于在實驗室條件下很難真實復(fù)刻社會性因素帶來的影響，絕大部分工作主要著眼于研究進(jìn)食行為的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，理解糖尿病發(fā)生的機(jī)理。在被誤導(dǎo)的人們當(dāng)中可能存在一個普通的迷思，即認(rèn)為體重管理——能極大地被食物攝入驅(qū)動，會受嚴(yán)格的意志控制，人們能堅定地決定吃什么、什么時候吃以及怎么吃。

實際上，我們的神經(jīng)生物學(xué)系統(tǒng)已經(jīng)進(jìn)化到確保我們攝入足夠熱量并產(chǎn)生盈余，相比能量儲存不足，這個機(jī)制更有利于滿足日常需求。為高效、持久地對抗這個進(jìn)化出的過量進(jìn)食的壓力，糖尿病治療方案必須針對與進(jìn)食相關(guān)的中央機(jī)制的多個位點(diǎn)。

在本文中，作者將回顧介導(dǎo)進(jìn)食行為的位相復(fù)雜性和序列性的神經(jīng)環(huán)路，這一系列動作能被總結(jié)性地劃分為3個清楚的作為（圖1）：1）食欲階段，覓食并接近食物；2）攝入階段，自反饋循環(huán)促進(jìn)食物攝入；3）終止階段，由機(jī)械性和化學(xué)性信號的共同作用來停止進(jìn)食。

圖1 介導(dǎo)食欲3個作為的神經(jīng)環(huán)路。左，作為I：食物獲取。抑制性ARCAgRP神經(jīng)元投射到BNST、PVH、LH和PVT，促進(jìn)覓食和之后的食物攝入。中間，作為II：食物攝入。激活LHVGAT或抑制LHVGLUT2神經(jīng)元，通過到VTA的直接投射來增加食物攝入。GABA能TBSST神經(jīng)元到BNST和PVH的投射，以及ZI神經(jīng)元到PVT的投射，能有效驅(qū)動攝食行為。興奮性PVH神經(jīng)元通過到ARC、DR/PAG、PBN和periLC的投射來調(diào)節(jié)食物攝入。右，作為III：餐食終止。激活興奮性PBNCGRP抑制攝食，產(chǎn)生學(xué)會的和防御性反應(yīng)，并通過到CeA、BNST、SI、PSTN、VPMpc和IC的投射引起全身乏力。激活興奮性aDCN神經(jīng)元，通過提高紋狀體多巴胺水平來降低餐食量，還能減弱食物攝入引起的位相性多巴胺響應(yīng)。實線箭頭標(biāo)識直接連接，虛線箭頭指示間接連接。ARC，下丘腦弓狀核；AgRP，刺豚鼠相關(guān)肽；BNST，終紋床核；PVH，下丘腦室旁核；LH，外側(cè)下丘腦；PVT，丘腦室旁核；VGAT，囊泡GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體；VGLUT2，囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2；VTA，腹側(cè)頂蓋區(qū)；D1R，多巴胺1受體；TB，結(jié)節(jié)核；SST，生長激素抑制素；ZI，未定帶；DR，背側(cè)縫際核；PAG，導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)；PBN，旁臂核；periLC，藍(lán)斑核周圍區(qū)；CeA，中央杏仁核；SI，無名質(zhì)；PSTN，旁丘腦底核；VPMpc，腹后內(nèi)側(cè)核小細(xì)胞區(qū)；IC，內(nèi)臟島葉皮層；aDCN，小腦深部核團(tuán)前部。

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大腦塑造動機(jī)性行為的理論早在一個世紀(jì)之前就被提出，當(dāng)時人們發(fā)現(xiàn)患有腫瘤、腦損傷和其它病理表征的病人會有適應(yīng)不良的進(jìn)食行為。大量報道都共同指向下丘腦，包括外側(cè)下丘腦（LH）、下丘腦旁室（PVH）、內(nèi)側(cè)下丘腦腹側(cè)（DMH）、內(nèi)側(cè)下丘腦背側(cè)（DMH）和弓狀核（ARC），它們都不同程度地影響進(jìn)食。而在下丘腦門控進(jìn)食行為之上的是多巴胺能中腦邊緣系統(tǒng)影響對食物的動機(jī)性，包括食物的獎賞特性，獲得概率的習(xí)得，與食物獲取相關(guān)的預(yù)測和關(guān)聯(lián)記憶等。

雖然這些開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)揭示了在食欲或?qū)M(jìn)食的渴望中起作用的不同腦區(qū)，研究還是受到技術(shù)的限制，包括缺乏解剖學(xué)精確性、細(xì)胞類型特異性和作用的靶標(biāo)位點(diǎn)。另外，很多方法不可逆，使得人們很難判斷結(jié)果是由初始的操控直接還是間接導(dǎo)致的。這些約束給不同個體或?qū)嶒炇抑g的可重復(fù)性帶來很大挑戰(zhàn)，使得對食欲的中央機(jī)制的理解廣泛而脫節(jié)。

以上的障礙催生了基因技術(shù)驅(qū)動的細(xì)胞操控技術(shù)的發(fā)展，利用轉(zhuǎn)基因小鼠全局敲除、特異刪除或過表達(dá)關(guān)鍵肽和受體基因。通過這些策略，人們發(fā)現(xiàn)并驗證了調(diào)控能量平衡的多種分子，包括源自脂肪細(xì)胞的激素——瘦素及其同源受體（LEPR）、黑皮質(zhì)素系統(tǒng)和源自腸道的腸促胰素——胰高血糖素樣肽1（GLP1）及其受體（GLP1R）。

雖然這極大增加了人們對精確細(xì)胞類型和信號通路的理解，但這些操控貫穿發(fā)育過程，因此基因干擾引起的補(bǔ)償效應(yīng)很難被檢測到。為繞過這一不利條件，有些研究在成年階段用白喉毒素即時抑制下丘腦神經(jīng)元，能極大地影響進(jìn)食。

雖然這解決了發(fā)育中的補(bǔ)償效應(yīng)，它也帶來新的問題，比如短時的動力學(xué)特性和長久性影響的定義不明確，另外，僅測試了介導(dǎo)攝入行為的細(xì)胞類型必要性而非充分性。鑒于此，我們需要發(fā)展根據(jù)分子類型定義的神經(jīng)環(huán)路分析技術(shù)。

近年來，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域?qū)Π邢蚣夹g(shù)的突破能幫助我們處理這些實證問題。過去二十年中，研究人員利用高時空精確性的工具來操控基于分子或行為定義的細(xì)胞類型，來研究它們在進(jìn)食行為中的作用；光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)可回答充分性和必要性的問題；在體光學(xué)成像和電極記錄可在行為中的動物上評估內(nèi)源的、實時的神經(jīng)元活動。這些手段再與以下技術(shù)結(jié)合：細(xì)胞特異性逆向和順向追蹤、離體活腦片電生理和成像、單細(xì)胞RNA測序、精確測量且需更少實驗者干預(yù)的自動化機(jī)器、創(chuàng)新性追蹤方案和高效鑒定設(shè)計等等，能夠為研究進(jìn)食行為的中央機(jī)制提供難以想象的細(xì)節(jié)。

序言

對熱量的食欲

食欲，是指無論身體處于何種能量狀態(tài)時對某種特定食物的進(jìn)食欲望。饑餓，是身體在食物剝奪和/或過量能量消耗之后急需補(bǔ)充熱量的感覺，這個感知來源于多種外周信號分子，例如饑餓素，一種由胃釋放的促進(jìn)食欲的激素，在斷食時升高，在熱量攝入時快速降低。饑餓素由外周轉(zhuǎn)運(yùn)到中央神經(jīng)系統(tǒng)，作用于多個腦區(qū)，引起覓食和進(jìn)食行為。外源施予饑餓素能劑量依賴地、充分地增加食物攝取、提高體重和促進(jìn)肥胖癥。

為維持合適的能量平衡，防止過度飲食，厭食激素比如瘦素能促進(jìn)滿足感（餐食之間滿足或胞了的感覺），以及飽足感（餐食期間逐漸胞了的感覺，并最終導(dǎo)致餐食終止）。

瘦素主要由脂肪組織產(chǎn)生，其在血液循環(huán)的水平與脂肪組織含量和能量儲存量正相關(guān)。與饑餓素類似，瘦素編碼了身體的當(dāng)前熱量狀態(tài)，但方式正相反：斷食時瘦素水平降低，而在進(jìn)食時升高。缺乏瘦素的小鼠表現(xiàn)出進(jìn)食和體重極劇增加；相反地，施用瘦素能抑制食欲，在部分人群和嚙齒類動物模型中逆轉(zhuǎn)糖尿病。

饑餓狀態(tài)，可被視為促進(jìn)食欲和抑制食欲的外周信號為恢復(fù)能量穩(wěn)態(tài)在中央神經(jīng)系統(tǒng)整合后的結(jié)果。雖然在整個大腦中都發(fā)現(xiàn)了表達(dá)饑餓和滿足信號的受體的神經(jīng)元，但它們更多地集中在ARC。

ARC作為體液信號分子的切入點(diǎn)，完美地坐落于第三腦室和中央隆起的邊緣，具有有孔毛細(xì)血管和不完整的血腦屏障。食物剝奪能增加這些有孔毛細(xì)血管的穿透性，使得循環(huán)中的營養(yǎng)性分子能輕易到達(dá)并影響ARC（Arcuate nucleus，弓狀核）神經(jīng)元。

階段I

食物獲取

ARCAgRP神經(jīng)元編碼饑餓狀態(tài) 

表達(dá)刺豚鼠相關(guān)肽（AgRP）的ARC神經(jīng)元（ARCAgRP）能被饑餓素激活，被瘦素抑制。與這些激素效應(yīng)一致的是，電生理和光纖光度計監(jiān)測表明ARCAgRP神經(jīng)元在動物斷食或食物剝奪時被最大程度激活，部分原因是興奮性基調(diào)被調(diào)高。在自由喂食的嚙齒動物中，ARCAgRP神經(jīng)元活動與日間節(jié)律相關(guān)。動物在暗周期攝入絕大部分的日常熱量，在進(jìn)入在光周期后開始降低能量消耗，相對應(yīng)地，絕大部分ARCAgRP神經(jīng)元在光周期初始時靜默，但隨著時間增加其活動緩慢升高，從而促進(jìn)動物覓食和攝食。

ARCAgRP神經(jīng)元能釋放AgRP、神經(jīng)肽Y（NPY）和γ－氨基丁酸（GABA），這些分子都會參與進(jìn)食和代謝?；瘜W(xué)遺傳學(xué)抑制ARCAgRP神經(jīng)元能在饑餓小鼠中抑制進(jìn)食，而損毀ARCAgRP神經(jīng)元會終止進(jìn)食。另外，擾亂ARCAgRP神經(jīng)元還能調(diào)控營養(yǎng)分配，包括攝食后偏向脂肪囤積，通過抑制肩胛區(qū)棕色脂肪組織（iBAT）的生熱作用（能被降低的交感神經(jīng)活動和iBAT基因表達(dá)模式的快速重編程觸發(fā)）來降低能量損耗和消散，以及通過中腦邊緣系統(tǒng)增加食物的獎賞特性。

然而，光遺傳學(xué)或化學(xué)遺傳學(xué)激活A(yù)RCAgRP神經(jīng)元能充分驅(qū)動貪吃性的覓食和攝食。最近研究表明它們還會抑制其它動機(jī)性系統(tǒng)來保證進(jìn)食，例如渴覺、先天恐懼、傷害感知、攻擊、交配、育兒、睡眠和自我保護(hù)等。

ARCAgRP神經(jīng)元在覓食中的作用

一開始人們認(rèn)為ARCAgRP神經(jīng)元特異生驅(qū)動食物攝入過程，但近期研究表明它們主要參與覓食，即食欲位相，而非攝入位相（Box1）。在沒有食物的情況下，人為激活A(yù)RCAgRP神經(jīng)元會極強(qiáng)地增加與覓食相關(guān)的運(yùn)動位移；有三個范式轉(zhuǎn)換實驗研究表明這些神經(jīng)元具有前瞻性和預(yù)防性。

特異神經(jīng)元記錄實驗表明在食物呈現(xiàn)的幾秒內(nèi)、咬入食物之前，ARCAgRP神經(jīng)元呈現(xiàn)出一致的抑制反應(yīng)（圖2a）。這個抑制是特異響應(yīng)對食物的感知，包括條件性預(yù)測食物呈送的信號，從而確定這些神經(jīng)元具有一定程度的學(xué)習(xí)功能。ARCAgRP神經(jīng)元的抑制反應(yīng)起碼部分源自上游的谷氨酸能LH－GABA能DMH環(huán)路，來停止進(jìn)食。

ARCAgRP神經(jīng)元活動的持續(xù)性抑制依賴于之后的熱量消耗，并與腸道檢測到的熱量成比例。在饑餓動物中，ARCAgRP神經(jīng)元被抑制的程度相比飽足動物更高；而可口食物能引起更強(qiáng)的抑制，即使在飽足動物中也能抑制ARCAgRP神經(jīng)元。

圖2 進(jìn)食神經(jīng)元活動與能量狀態(tài)和食物可口性相對應(yīng)。對調(diào)控食欲的神經(jīng)元做實時記錄，包括在體電極記錄和/或用基因編碼的鈣指示劑（GECIs）監(jiān)測鈣動力學(xué)來間接記錄神經(jīng)元活動，都顯示它們在熱量剝奪狀態(tài)和面對能量富集的食物時響應(yīng)更大。這些興奮性或抑制性響應(yīng)發(fā)生于攝食之前、起始或之后。a. 在表達(dá)GECI——GCaMP（一種融合了綠色熒光蛋白、鈣調(diào)蛋白和M13的合成性分子，M13是肌球蛋白輕鏈激酶的一段肽序列）的斷食（左）或飽足（右）小鼠上做光纖光度計記錄獲得的曲線實例，對齊到食物暴露時刻（虛豎線）。神經(jīng)元的群體動力學(xué)對假食物不敏感（黑線），但會被標(biāo)準(zhǔn)鼠食快速且穩(wěn)健地抑制，這個抑制僅在有能量缺陷的小鼠中發(fā)生（銀線），而可口食物能增加這個抑制反應(yīng)的幅度，甚至在熱量充足的小鼠中也能觀察到（紅線）。dF/F表示靜息狀態(tài)和食物呈現(xiàn)后的熒光強(qiáng)度差異。此圖修改自原文中文獻(xiàn)84。b. 在表達(dá)GCaMP的斷食或飽足小鼠上，用單光子微內(nèi)窺顯微技術(shù)或雙光子技術(shù)記錄單個細(xì)胞活動（ROIs，感興趣區(qū)域）的曲線實例，對齊到食物呈現(xiàn)時刻。左上，GCaMP的在體微表面熒光成像。右上，表達(dá)GCaMP的神經(jīng)元在動物進(jìn)行自由進(jìn)食任務(wù)時細(xì)胞反應(yīng)的示意圖例，可在不同時段追蹤記錄相同神經(jīng)元的活動（彩色細(xì)胞）。在飽足和斷食動物上，記錄到單個神經(jīng)元對標(biāo)準(zhǔn)鼠食（左）或高脂食物（右）的鈣信號反應(yīng)曲線。單個細(xì)胞呈現(xiàn)出對食物的多樣化反應(yīng)，在攝入之前、當(dāng)中和之后要么被激活（向上信號），要么被抑制（向下信號）。這些反應(yīng)通常在饑餓動物中或是面對能量豐富的食物如HFD時更大，也有些神經(jīng)元對食物沒有反應(yīng)。

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在食物呈現(xiàn)之前而不是期間進(jìn)行光遺傳學(xué)激活A(yù)RCAgRP神經(jīng)元，能重現(xiàn)上述預(yù)期性生理反應(yīng)。在這種實驗?zāi)Ｊ较?，小鼠依然呈現(xiàn)出進(jìn)食的極劇增加，即使只給予1分鐘的預(yù)先刺激，或者是在刺激后延遲幾分鐘給予食物。刺激ARCAgRP神經(jīng)元之后的食物攝入很可能是來自于ARCAgRP神經(jīng)元下游靶標(biāo)的持續(xù)性活動。NPY就是對持續(xù)性饑餓信號通路有獨(dú)特的必要作用的分子，從而將ARCAgRP神經(jīng)元的動力學(xué)與進(jìn)食行為相關(guān)聯(lián)。

綜上，這些結(jié)果更新了我們對ARCAgRP神經(jīng)元功能的認(rèn)識：其主要功能是指引有熱量需求的動物找到食物來源。與此相應(yīng)地是，ARCAgRP神經(jīng)元對位移運(yùn)動和探索行為有必要性作用，從而有助于在預(yù)定的進(jìn)食行為起始時發(fā)現(xiàn)食物。

Box 1 ARCAgRP神經(jīng)元的

動機(jī)性效價

ARCAgRP神經(jīng)元活動如何促進(jìn)動物尋找食物？一個簡單的方法是確定與這些細(xì)胞活動相關(guān)聯(lián)的效價。實驗顯示，小鼠不會通過操作性響應(yīng)來關(guān)閉ARCAgRP神經(jīng)元活動，這首先說明這些神經(jīng)元不是通過負(fù)向強(qiáng)化來驅(qū)動行為。然而刺激ARCAgRP神經(jīng)元后，即使它們恢復(fù)靜默，其對進(jìn)食的影響持續(xù)存在，從而使得小鼠可能難以將某個動作與這群神經(jīng)元的急性抑制相關(guān)聯(lián)。事實上，訓(xùn)練后的飽足小鼠在沒有食物的情況下，會回避ARCAgRP神經(jīng)元的活化，而斷食小鼠呈現(xiàn)出與ARCAgRP神經(jīng)元抑制相關(guān)聯(lián)的位置偏好。因此，ARCAgRP神經(jīng)元編碼了負(fù)向效價信號，從而驅(qū)動小鼠覓食來消除或抵抗這個信號。然而，在有食物的情況下，小鼠會通過按壓手柄來光激活A(yù)RCAgRP神經(jīng)元，這說明刺激ARCAgRP神經(jīng)元也可能是有正向強(qiáng)化作用。

雖然不像中腦多巴胺能神經(jīng)元那樣本質(zhì)上具有獎賞性，小鼠會在食物擺在面前的條件下，或是通過正向?qū)W習(xí)后，自刺激它們的ARCAgRP神經(jīng)元來增加食物的激勵性價值。這個結(jié)果支持這樣一個模型——激活A(yù)RCAgRP神經(jīng)元能持續(xù)性增加食物的獎賞性，這很可能是通過增強(qiáng)中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺能活動及其隨后在紋狀體的多巴胺釋放來實現(xiàn)的。因此，ARCAgRP神經(jīng)元活動的準(zhǔn)確效價是情境依賴的——在沒有食物時編碼厭惡性信號，驅(qū)使小鼠覓食來平息這個信號，而當(dāng)找到食物后，這些神經(jīng)元的活動又變得更具有獎賞性。ARCAgRP神經(jīng)元活動在攝入起始前就已經(jīng)大幅度降低，因此攝入過程中食物的持續(xù)性正向效價很可能不是其本身驅(qū)動的，而是通過下游靶標(biāo)來促進(jìn)攝入位相的進(jìn)行。

ARCAgRP神經(jīng)元的下游靶標(biāo)

為進(jìn)一步理解ARCAgRP神經(jīng)元如何編排調(diào)控進(jìn)食行為，如何感知食物、評估食物的價值，實驗探究了ARCAgRP神經(jīng)元在下丘腦內(nèi)外的投射。在ARCAgRP神經(jīng)元軸突表達(dá)視紫紅質(zhì)通道蛋白2（ChR2）后，刺激其到PVH、終紋床核前部（aBNST）或LH的投射，能充分引起進(jìn)食，效果與直接刺激胞體相當(dāng)（圖1）；刺激其到丘腦旁室核（PVT）的投射能增加對食物氣味的吸引；而刺激其到中央杏仁核（CeA）、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）和臂旁核（PBN）的投射沒有反應(yīng)。

進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，刺激ARCAgRP神經(jīng)元到內(nèi)側(cè)杏仁核（MeA）和內(nèi)側(cè)視前區(qū)（MPOA）能充分引起進(jìn)食。逆向示蹤技術(shù)表明，ARCAgRP神經(jīng)元的投射是一對一結(jié)構(gòu)，與各下游區(qū)域?qū)?yīng)的神經(jīng)元之間相互獨(dú)立，沒有側(cè)向交流。與之相應(yīng)地，轉(zhuǎn)錄分析識別了多個ARCAgRP神經(jīng)元亞型，其基因表達(dá)具有狀態(tài)依賴性。因此，雖然ARCAgRP神經(jīng)元對食物相關(guān)的信號和饑餓素的響應(yīng)呈現(xiàn)同質(zhì)性，其信號通路存在功能、分子水平和結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。

高脂飲食對ARCAgRP神經(jīng)元的影響

 在小鼠中，飲食誘導(dǎo)的糖尿?。―IO）會導(dǎo)致斷食后重進(jìn)食的減少，無論是使用標(biāo)準(zhǔn)鼠食還是高脂食物（HFD）。這個進(jìn)食的減少能被光刺激ARCAgRP神經(jīng)元逆轉(zhuǎn)，說明在DIO小鼠上斷食沒有完全激活這些神經(jīng)元。長期在體記錄實驗表明，長期暴露于高脂飲食會降低ARCAgRP神經(jīng)元的基礎(chǔ)活動，而腦片記錄顯示，暴露于HFD后ARCAgRP神經(jīng)元的固有興奮性提高，這說明在體和離體研究存在一定矛盾。

HFD小鼠在斷食后，ARCAgRP神經(jīng)元對標(biāo)準(zhǔn)鼠食的抑制性響應(yīng)減弱，說明欠可口食物不能完全降低覓食的動力（Box 2），而HFD能進(jìn)一步抑制ARCAgRP神經(jīng)元活動。延長HFD暴露時長還能擾亂中腦邊緣獎賞系統(tǒng)對食物的響應(yīng)。HFD小鼠中，腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）的多巴胺能神經(jīng)元對標(biāo)準(zhǔn)鼠食的響應(yīng)減弱，而保持對HFD的響應(yīng)。

以上這些結(jié)果證明，暴露于高脂飲食重構(gòu)了維持穩(wěn)態(tài)和享樂性的進(jìn)食行為系統(tǒng)，促使動物傾向于尋找更高熱量的食物，從而導(dǎo)致過度飲食和糖尿病。

Box 2 

進(jìn)食神經(jīng)元活動與能量狀態(tài)

和食物可口性對應(yīng)

對食物刺激有反應(yīng)的神經(jīng)元有個共同特征是，能同時被動物的內(nèi)在能量狀態(tài)和食物的享樂可口性調(diào)控，且通常分別與熱量剝奪時長和食物含有的熱量值呈比例（圖2）。當(dāng)動物處于熱量缺陷狀態(tài)時，神經(jīng)元對食物的反應(yīng)更強(qiáng)烈，且能被含有高能量成分，通常是高脂肪含量的食物，進(jìn)一步提高。例如，當(dāng)動物飽足時，ARCAgRP神經(jīng)元對正常食物不會或少量地表現(xiàn)出抑制反應(yīng)，但在饑餓動物中，食物具有激勵性價值，這些神經(jīng)元活動會被快速、穩(wěn)健地抑制。對這個狀態(tài)依賴的增強(qiáng)性反應(yīng)的另一個解釋是，在不同能量狀態(tài)下，神經(jīng)元的基線活動可能正好相反。ARCAgRP神經(jīng)元在熱量剝奪時被激活，在飽足后相對靜默；因此在斷食狀態(tài)下其基線活動更高，對食物的抑制反應(yīng)會更明顯。類似這樣的神經(jīng)元活動與能量狀態(tài)相關(guān)的現(xiàn)象在很多與進(jìn)食相關(guān)的節(jié)點(diǎn)都被觀察到。

可口性與食物引起的愉悅感相關(guān)，能增強(qiáng)從感知到攝入后的腸腦軸反饋的一系列反應(yīng)，從而增加每次攝食的時長?？煽谑澄锿ǔＪ悄芰扛患模茉鰪?qiáng)感知和吸引力，從進(jìn)化角度來講，帶有高度偏向性。如同在人類中饑餓能增加主觀上的可口性，給斷食動物呈現(xiàn)能量富集的食物比正常食物能引起更強(qiáng)的神經(jīng)元反應(yīng)；得益于對可口食物的強(qiáng)偏好，即使在能量富足的動物中，它們也能引起明顯的神經(jīng)元活動。雖然神經(jīng)元的急性抑制反應(yīng)主要是由可口食物更強(qiáng)的可感知特性驅(qū)動的，長久性的抑制反應(yīng)通常與攝入或向胃腸直接灌流的熱量值成比例。而且，近期研究還確定了更傾向于被可口食物激活的神經(jīng)元。因此，可口性是調(diào)控食欲的一個關(guān)鍵因素。

因此，ARCAgRP神經(jīng)元在饑餓引起的進(jìn)食行為的第一位相——覓食中發(fā)揮作用，其投射呈現(xiàn)出異質(zhì)性，以驅(qū)動對覓食的渴望。依據(jù)投射區(qū)域和轉(zhuǎn)錄模式，ARCAgRP神經(jīng)元可被分為多個亞群。之前的研究僅通過總體食物攝入來研究進(jìn)食相關(guān)的細(xì)胞類型和投射，之后的工作需要詳細(xì)分析不同ARCAgRP神經(jīng)元亞群如何調(diào)控進(jìn)食行為的方方面面，不一定是總體食物攝入，也可能是進(jìn)餐次數(shù)，一次餐食量，或者獲取食物的動力。

ARCAgRP神經(jīng)元的功能異質(zhì)性可能由其共表達(dá)的其它肽分子、神經(jīng)遞質(zhì)或受體介導(dǎo)。進(jìn)一步的實驗可利用新型基因工具來操控共表達(dá)其它基因的ARCAgRP神經(jīng)元，以研究其在進(jìn)食行為中的作用。

有意思的是，ARC中還發(fā)現(xiàn)了其它抑制性神經(jīng)元，能驅(qū)動攝食和增重，可被酪氨酸羥化酶、孤菲肽前體或生長激素抑制素（SST）標(biāo)記。盡管這些神經(jīng)元亞型的促食欲環(huán)路和動力學(xué)還不清楚，它們具有與ARCAgRP神經(jīng)元類似的下游靶標(biāo)。

雖然ARCAgRP神經(jīng)元具有一定的功能性和轉(zhuǎn)錄水平的異質(zhì)性，它們在饑餓動物找到食物時表現(xiàn)出同質(zhì)性的快速活動下降，說明它們本質(zhì)上對覓食而非攝入具有必要性。ARCAgRP神經(jīng)元在餐食一開始?xì)埩舻牡退侔l(fā)放及其下游持續(xù)性活動，可能編碼了持續(xù)性的驅(qū)動力，從而在進(jìn)食行為的下一個位相——食物的攝入中發(fā)揮作用。

階段II

進(jìn)食

LH對進(jìn)食的控制

攝食節(jié)律主要受后腦運(yùn)動環(huán)路調(diào)制，而對食物攝入的指揮，包括餐食量、時長、頻率和速度，發(fā)生在多個大腦節(jié)點(diǎn)（圖1）。這些解剖結(jié)構(gòu)中的各細(xì)胞類型對攝食呈現(xiàn)出不一樣的反應(yīng)，能雙向調(diào)控進(jìn)食行為（圖2b）。

LH和PVH是ARCAgRP神經(jīng)元的直接下游，因此很完美地處于從覓食到攝食的轉(zhuǎn)換位置。特別地，LH是一個高度異質(zhì)性結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)在基因表達(dá)、功能和組織性方面。斷食大鼠中，LH的胞外谷氨酸濃度升高，而在進(jìn)餐終止時回歸到基線水平。光遺傳學(xué)激活小鼠LH中表達(dá)囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2（SLC17A6或VGLUT2）的神經(jīng)元能降低攝食，引起厭惡反應(yīng)。另外，在操作型行為范式中訓(xùn)練小鼠辨識斷食期和飽足期，發(fā)現(xiàn)激活LHVGLUT2能降低斷食小鼠對饑餓的感知。而且，LHVGLUT2接受來自BNST的抑制性輸入，激活這個通路能在飽足小鼠中觸發(fā)攝食，而抑制這個通路能在食物剝奪的小鼠中抑制食物攝入。

光遺傳學(xué)或化學(xué)遺傳學(xué)激活表達(dá)囊泡GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體（SLC32A1或VGAT）的LH神經(jīng)元能在飽足小鼠中促進(jìn)食物攝入，引起正向效價，而急性和/或慢性抑制這些神經(jīng)元能降低食物攝入，減少體重。在體鈣成像實驗表明，不同的、非重疊的LHVGAT神經(jīng)元亞群雖然其反應(yīng)具有異質(zhì)性，但在食欲和攝入位相都被激活，這點(diǎn)與ARCAgRP神經(jīng)元不同。有趣的是，訓(xùn)練小鼠區(qū)分?jǐn)嗍澈惋栕銧顟B(tài)后，激活LHVGAT神經(jīng)元不會引起饑餓的感知，說明這些神經(jīng)元的作用是幫助維持而不是誘導(dǎo)饑餓狀態(tài)。進(jìn)一步劃分LHVGAT神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，有一部分被稱為瘦素受體神經(jīng)元的細(xì)胞投射到VTA，激活這個通路能促進(jìn)獲取食物的動力，介導(dǎo)食欲學(xué)習(xí)。

LH中非GABA能神經(jīng)元表達(dá)促黑色素濃縮激素（PMCH）和下丘腦分泌素（HCRT），長期以來被認(rèn)為參與食欲調(diào)節(jié)。腦室內(nèi)灌注PMCH或HCRT能增加食物攝入。損毀LHPMCH神經(jīng)元會引起消瘦和糖尿病抵抗；損毀LHHCRT神經(jīng)元會降低食物攝入，但矛盾的是，會引起體重增加和糖尿病發(fā)生，這或許是通過調(diào)節(jié)能量損耗實現(xiàn)的。

化學(xué)遺傳學(xué)激活LHHCRT神經(jīng)元會增加食物攝入，而抑制它會導(dǎo)致過量進(jìn)食和糖尿病。然而，光遺傳學(xué)或化學(xué)遺傳學(xué)激活LHPMCH神經(jīng)元并不能增加食物攝入，除非將刺激臨時與攝食配對。而且，單激活LHPMCH神經(jīng)元是獎賞性的。一個最新研究表明，LHPMCH神經(jīng)元導(dǎo)致的過量攝食與沖動行為的增強(qiáng)有關(guān)，而不是提高了對食物的動力，而且它們與腹側(cè)海馬（vHP）的連接可能在驅(qū)使沖動反應(yīng)中發(fā)揮作用。

雖然一些研究發(fā)現(xiàn)電刺激LH能誘導(dǎo)選擇性進(jìn)食，但另一些研究表明電刺激LH引起的反應(yīng)取決于與不同外部因素的相互作用，包括喝水、狩獵攻擊、啃咬和性行為。人為操控LHVGAT神經(jīng)元不僅調(diào)控?zé)崃啃褪澄锏臄z入，而且也調(diào)控對非營養(yǎng)性食物和不能食用物體的“食用”行為。另外，特異性光刺激LHVGAT神經(jīng)元到VTA的投射能引起與熱量無關(guān)的、不規(guī)則的舔舐和啃咬行為。雖然LH誘導(dǎo)的目標(biāo)導(dǎo)向行為似乎不具有食物特異性，更新的技術(shù)支持了之前的發(fā)現(xiàn)，即這些與攝食相關(guān)的神經(jīng)元的激活是正向獎賞性的。

LH-VTA-NAc回路

LH有向VTA的抑制性和興奮性投射，而LHVGAT神經(jīng)元通過抑制VTA神經(jīng)元來驅(qū)動進(jìn)食（圖1）。光激活LHVGAT－VTA通路在飽足小鼠中增加食物攝入，并在厭惡條件下促進(jìn)覓食。在一個條件性進(jìn)食任務(wù)中，電記錄LH發(fā)現(xiàn)一群神經(jīng)元在小鼠條件性進(jìn)入食物傳送區(qū)時發(fā)放，而在食物攝入時沒有響應(yīng)；而另一群神經(jīng)元通過VTA對食物預(yù)期信號有反應(yīng)，說明LH不僅在攝食過程中發(fā)揮作用，還對攝食準(zhǔn)備有貢獻(xiàn)。LHVGAT神經(jīng)元活動升高會抑制VTA的GABA能神經(jīng)元，促進(jìn)伏核（NAc）內(nèi)的多巴胺（DA）釋放；而LHVGLUT2神經(jīng)元活動抑制NAc的DA釋放。NAc主要包含兩大類神經(jīng)元：表達(dá)多巴胺D1和D2受體的中型多棘神經(jīng)元（MSN）。其中，NAcD1投射是LH的GABA能神經(jīng)元的重要抑制性輸入來源，其活動在進(jìn)食期間降低。激活NAcD1可抑制LH的GABA能神經(jīng)元，從而終止進(jìn)食，而抑制這個通路可促進(jìn)食物攝入。

飲食誘導(dǎo)的糖尿病對LH可塑性的影響

在體功能成像證明LHVGLUT2編碼滿足感狀態(tài)，其獎賞性編碼的性質(zhì)會在糖尿病中發(fā)生改變（圖2b）。特別地，DIO小鼠中LHVGLUT2神經(jīng)元會逐漸失去對葡萄糖攝入的響應(yīng)，在靜息狀態(tài)時更靜默，說明在HFD小鼠中這些神經(jīng)元會喪失限制進(jìn)食的能力。在一個過量進(jìn)食的模型中，暴露于高可口食物僅3天后，NAc到LHVGLUT2和LHVGAT2神經(jīng)元的抑制性輸入就呈現(xiàn)出長時程增強(qiáng)，而在標(biāo)準(zhǔn)鼠食喂養(yǎng)的小鼠中沒有這個增強(qiáng)。因此，高可口食物觸發(fā)的對LHVGLUT2神經(jīng)元的抑制增強(qiáng)會誘導(dǎo)過量進(jìn)食。

PVH對進(jìn)食的控制

研究利用損毀、藥物學(xué)和基因敲除技術(shù)，證明PVH在食欲控制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PVH的絕大部分神經(jīng)元可被轉(zhuǎn)錄因子單意1（SIM1，對發(fā)育起必要作用）標(biāo)識，急性損毀這些細(xì)胞，或其中表達(dá)黑皮質(zhì)素4受體（MC4R）的亞群可導(dǎo)致糖尿病。更多的實驗證明不同PVH神經(jīng)元亞型可決定攝食行為，實時抑制能增強(qiáng)食物攝入，而激活則抑制。激活表達(dá)SIM1、MC4R或催產(chǎn)素的PVH神經(jīng)元可抑制ARCAgRP－PVH通路誘導(dǎo)的進(jìn)食行為。有趣的是，記錄表達(dá)GLP1R或促皮質(zhì)素釋放激素（CRH）的亞群發(fā)現(xiàn)，它們對食物分別表現(xiàn)出急促、持續(xù)的活動增加或降低，而MC4R亞群只會呈現(xiàn)一個瞬時的反應(yīng)，說明這群神經(jīng)元的異質(zhì)性。對PVHMC4R的單細(xì)胞內(nèi)窺顯微成像證實了其多樣性，它們對食物呈現(xiàn)、后續(xù)攝入和能量狀態(tài)表現(xiàn)出多樣的反應(yīng)。對PVH的無偏見雙光子成像表明，共表達(dá)Crh、Vglut2和Npy1r的神經(jīng)元會對熱量攝入有反應(yīng)。

periLC對進(jìn)食的控制

促進(jìn)滿足感的PVH神經(jīng)元向腦干有高密度的投射，特別是在腦橋，谷氨酸能通信傳遞了飽足信號。抑制PVHSIM1軸突到中腦中靠近PAG和背側(cè)縫際核的腹外側(cè)位置的突觸聯(lián)系，可在飽足動物中明顯且穩(wěn)健地促進(jìn)進(jìn)食。通過功能獲得和功能缺失實驗，另有研究確認(rèn)了PVH到臂旁復(fù)合體（包括藍(lán)斑核周圍區(qū)periLC和中央外側(cè)臂旁核PBN）的關(guān)鍵投射，可調(diào)控食欲。雖然這些下游神經(jīng)元的分子標(biāo)記還不清楚，一個開創(chuàng)性工作對自由移動的小鼠后腦做鈣成像發(fā)現(xiàn)，periLCVGLUT2神經(jīng)元可選擇性對攝入行為進(jìn)行調(diào)諧，并被食物可口性和內(nèi)在狀態(tài)成比例地抑制。periLCVGLUT2神經(jīng)元的活動降低是獎賞性的，會通過增強(qiáng)食物可口性和延長攝入時間來促進(jìn)攝食。PVH和periLC跟LH相比的一個基本差異是，前兩者的神經(jīng)元活動不會誘導(dǎo)偽攝入行為或改變舔舐頻率，而后者通常會。這說明雖然LH環(huán)路能通過黑質(zhì)-上丘-髓質(zhì)網(wǎng)形成-運(yùn)動核團(tuán)的通路來控制攝食的動作執(zhí)行，PVH和periLC神經(jīng)元可在食入時發(fā)揮更多地調(diào)控作用，抑制它們能延長攝食。

其它腦區(qū)對進(jìn)食的控制

大量研究確認(rèn)了在很多分散的腦區(qū)還有其它神經(jīng)元亞型能調(diào)控攝食，包括結(jié)節(jié)核的抑制性SST神經(jīng)元，能被可口食物優(yōu)先激活，并通過到PVH和BNST的信號通路驅(qū)動食物攝入；未定帶的GABA能神經(jīng)元，能通過到PVT的投射穩(wěn)健促進(jìn)攝食；另外，損傷基底前腦的膽堿能信號通路能通過到下丘腦的通信來促進(jìn)攝食；溫度敏感的MPOA神經(jīng)元通過到ARCAgRP或PVH的突觸連接調(diào)節(jié)攝食。

總之，研究表明ARCAgRP下游結(jié)節(jié)作為神經(jīng)樞紐調(diào)控從覓食到攝食的轉(zhuǎn)變。在這些靶標(biāo)中，激活LH的GABA能神經(jīng)元促進(jìn)食物攝入，部分是通過與中腦多巴胺能系統(tǒng)的通信實現(xiàn)的，而谷氨酸能神經(jīng)元的作用恰好相反，起到對進(jìn)食的剎車作用。盡管這個系統(tǒng)能可靠地調(diào)制進(jìn)食，但它又是可塑性的，容易被多種適應(yīng)不良影響，包括暴露于能導(dǎo)致糖尿病的欠營養(yǎng)性而高熱量的飲食。另一個能調(diào)節(jié)攝食的ARCAgRP下游靶標(biāo)是PVH，它具有異質(zhì)性，特別是PVHMC4R神經(jīng)元，它們對食物呈現(xiàn)和攝入表現(xiàn)出多樣的反應(yīng)。PVH和LH相互纏連，組成過剩的大腦核團(tuán)，協(xié)同介導(dǎo)攝食（圖2）。編碼饑餓和飽足的神經(jīng)活動再從下丘腦傳遞到后腦，最終介導(dǎo)餐食的結(jié)束。

階段III

終止進(jìn)食

飽足感的多模式信號通路

外周和對環(huán)境的外感受綜合產(chǎn)生內(nèi)感受信號導(dǎo)致一次進(jìn)食的結(jié)束。餐食終止是指攝食動作相互作用的停止，包括向食物伸手、拿、咬、咀嚼和吞咽。一頓餐食的結(jié)束受很多不同但有重疊性的過程影響。首先，當(dāng)熱量需求得到滿足后，來自胃腸和血液的信號與下丘腦下行信號在后腦和延髓會合。

飽足感與一系列來自外周的激素信號有關(guān)，例如膽囊收縮素（CCK）、GLP1、胰淀素、瘦素、神經(jīng)緊張素、血清素、胰島素和肽YY，它們與神經(jīng)元通信后逐漸引起進(jìn)食的結(jié)束。

其次，消化道的機(jī)械受體在進(jìn)餐時膨脹以容納食物，當(dāng)胃容量增加時，食物攝入開始減少，與機(jī)械拉伸和營養(yǎng)成分相關(guān)的信息會通過迷走神經(jīng)傳遞到位于腦干尾部的孤束核（NTS）。

在NTS中，外周感覺信息被整合、處理，傳遞到迷走神經(jīng)的背側(cè)運(yùn)動核，為胃腸道提供副交感運(yùn)動輸入，調(diào)制胃和腸的運(yùn)動、步調(diào)、分泌和清空，從而調(diào)節(jié)餐食終止和營養(yǎng)吸收。

第三，與其它競爭性動機(jī)性行為相抗?fàn)幙赡軙箘游飶倪M(jìn)食轉(zhuǎn)向一個新目標(biāo)，比如交配或領(lǐng)地防守。最后，厭惡性和傷害性感覺信號，例如焦慮、不適、乏力、疼痛、癢和炎癥等，都是有效的滿足感刺激，能夠不管熱量需求如何而抑制進(jìn)食。

PBN在中止食物攝入中的作用

研究表明，PBN作為中央味覺系統(tǒng)和內(nèi)臟感覺系統(tǒng)的一部分，是抑制進(jìn)食和味道記憶的神經(jīng)樞紐（圖1）。絕大部分工作集中在位于外側(cè)PBN外層的一群興奮性神經(jīng)元亞群上，它們表達(dá)降鈣素基因相關(guān)蛋白（CALCA或CGRP），能廣泛地對內(nèi)臟刺激作出響應(yīng)，包括惡心、癢和疼痛，且能被增強(qiáng)的厭惡刺激強(qiáng)度所調(diào)制（圖3和Box 3）。

激活PBNCGRP神經(jīng)元，包括其中投射到CeA的亞群，無論內(nèi)在熱量需求如何，都能強(qiáng)烈地抑制進(jìn)食，而抑制它們能消除疼痛、疾病和外源施用厭食激素引起的對進(jìn)食的抑制。這些效應(yīng)可能部分是通過源自ARCAgRP、極后區(qū)和NTS神經(jīng)元的輸入和到CeA和旁丘腦底核（PSTN）的輸出介導(dǎo)的。

一群能被蛋白激酶C-δ（PCKδ）標(biāo)記的GABA能神經(jīng)元，會響應(yīng)厭食類藥劑，并必要性地影響進(jìn)食。刺激CeAPCKδ神經(jīng)元能中止進(jìn)食，且獨(dú)立于抗焦慮效應(yīng)。應(yīng)該注意的是，表達(dá)降鈣素受體（CALCR）的NTS神經(jīng)元到PBN的投射可促進(jìn)餐食終止，而不會產(chǎn)生厭惡感，這是獨(dú)立于PBNCGRP信號通路的另一途徑。進(jìn)一步剖析NTSCALCR神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，其中一群表達(dá)催乳素釋放激素的亞群能抑制進(jìn)食、降低體重，而不會引起條件性的味覺厭惡。

圖3 飽足感環(huán)路的精細(xì)調(diào)諧對回避厭惡性結(jié)果起必要作用。抗糖尿病藥物最常見的副作用是內(nèi)臟不適，包括惡心、嘔吐和胃腸問題，這很可能來自于某些細(xì)胞類型如PBNCGRP神經(jīng)元的重疊功能。適度的激活可傳遞餐食終止或飽足信號，最終引起胃飽了的感覺；但進(jìn)一步激活會引起很多生理變化，如心跳過速、血管收縮和過度換氣，進(jìn)而引發(fā)不適，包括焦慮樣行為、疼痛和乏力；更強(qiáng)的刺激可能最終導(dǎo)致更嚴(yán)重的不適、運(yùn)動障礙和挨餓。因此，理解信息如何在不同大腦節(jié)點(diǎn)進(jìn)行編碼會幫助我們在不引起負(fù)面效果的條件下，規(guī)劃治療過度進(jìn)食的方案。

上下滑動查看

相比飽足狀態(tài)，食物剝奪會降低PBNCGRP活動，很可能是通過增加抑制性ARCAgRP神經(jīng)元活動和BNST輸入，以及降低源自NTS中厭食性神經(jīng)元的興奮性輸入實現(xiàn)的，然而PBNCGRP神經(jīng)元會隨著食物攝入而逐漸變得活躍。相應(yīng)地，抑制PBNCGRP神經(jīng)元能增加餐食時長，而不影響總的食物攝入量。另外，一部分PBNCCK神經(jīng)元會響應(yīng)瘦素，向PBN注射瘦素可劑量依賴地降低累計的食物攝入和日常的一餐食量，但不會影響進(jìn)餐數(shù)量。有趣的是，繞過胃部會激活PBNCGRP神經(jīng)元，說明它們可能在手術(shù)引起的食欲缺失和體重下降中發(fā)揮作用。然而需要注意的是，PBNCGRP神經(jīng)元是厭惡性的，能模擬條件性味覺厭惡，導(dǎo)致動物回避之前學(xué)習(xí)到的與神經(jīng)元活動增加配對的提示信號。該條件性味覺厭惡的強(qiáng)度能被刺激PBNCGRP神經(jīng)元的頻率和時長調(diào)控，而且PBNCGRP神經(jīng)元對于厭惡性味覺記憶的獲取和表達(dá)是必要性的。

Box 3 感覺飽了但不會太飽

人們普通認(rèn)識到發(fā)燒或感染帶來的不適會抑制食欲，這可能是由于編碼不適感覺的中央系統(tǒng)區(qū)域與控制食欲的區(qū)域重疊（圖3）。像PBNCGRP這樣的節(jié)點(diǎn)可被認(rèn)為是滿足感系統(tǒng)的門把手，一個微小的調(diào)整就能引起滿足感，但擰得太過就會引起內(nèi)臟不適。這些細(xì)胞能對重喂食和飽足感作出響應(yīng)，也能穩(wěn)健地被不同來源的威脅激活。而且，激活PBNCGRP神經(jīng)元能通過終止餐食穩(wěn)定地抑制攝食，但根據(jù)刺激頻率或者把手?jǐn)Q得多大，也能引起凍結(jié)反應(yīng)和焦慮樣行為，同時伴有心跳加速或副交感響應(yīng)。通過實時位置偏好試驗發(fā)現(xiàn)，小鼠會避開與PBNCGRP神經(jīng)元配對的空間，從而確認(rèn)了這些神經(jīng)元所傳遞的厭惡性狀態(tài)。因此，飽足和不適之間的光譜能被刺激PBNCGRP神經(jīng)元的時長和強(qiáng)度調(diào)制，急性刺激會減少餐食量，而慢性刺激會導(dǎo)致嚴(yán)重的厭食和挨餓。PBNCGRP神經(jīng)元可能是大腦中能同時影響食欲和疾病的眾多系統(tǒng)之一，因為這兩個狀態(tài)存在固有的錯綜復(fù)雜性。實際上，有效的抗糖尿病藥物最共同的副作用就是惡心和其它與胃腸不適相關(guān)的癥狀，包括腹瀉、嘔吐和便秘。平衡感覺飽了但不會太飽和不適之間的鋼絲是發(fā)展現(xiàn)代治療技術(shù)來減弱食欲的主要障礙。

小腦對餐食終止的控制

除PBN之外，一個近期的研究發(fā)現(xiàn)小腦活動可作為“剎車”減少餐食量和時長，而不影響頻率和速率（圖1）。小腦深部核團(tuán)前部（aDCN）的神經(jīng)元參與進(jìn)食或腸道營養(yǎng)物灌流。選擇性激活aDCN神經(jīng)元能極大地抑制進(jìn)食，且與熱量需求無關(guān)。aDCN誘導(dǎo)的餐食終止的機(jī)制是增加紋狀體的多巴胺水平，減少隨后食物攝入時的位相性多巴胺反應(yīng)。這些變化可能通過降低進(jìn)一步攝食的獎賞性來減少餐食量，這與后腦飽足感網(wǎng)絡(luò)基于內(nèi)感受狀態(tài)通過多巴胺信號通路調(diào)控對食物的動機(jī)類似。這些發(fā)現(xiàn)具有可轉(zhuǎn)化性，因為患有基因疾病普拉德-威利綜合征（PWS）的病人，具有糖尿病和缺乏飽足感的特征，與健康人群相比，他們在斷食中或進(jìn)食后對食物提示信號的神經(jīng)元響應(yīng)失常。而缺失小腦對食物提示信號的響應(yīng)可能會在PWS病人中導(dǎo)致極端的攝食過量。

因此，不同機(jī)制相互作用來排控餐食的終止。飽足感激素與胃腸機(jī)械受體一起將熱量需求的滿足傳遞到腦干，從而抑制食物攝入。而且，厭惡性和傷害性感覺刺激是進(jìn)食的有效抑制劑，能在即使熱量缺乏的情況下抑制進(jìn)食。PBN在介導(dǎo)飽足、厭惡、不適和疼痛引起的攝食抑制中發(fā)揮主導(dǎo)作用。

越來越多的證據(jù)正幫助人們理解下丘腦外的大腦位點(diǎn)如何調(diào)控進(jìn)食行為，這些腦區(qū)的失調(diào)會導(dǎo)致飲食障礙；然而，食譜和飲食習(xí)慣影響腦區(qū)功能的機(jī)制，以及表型可識別的神經(jīng)元亞群的作用還遠(yuǎn)不清楚。人們亟需轉(zhuǎn)化性研究，期望能弄清進(jìn)食神經(jīng)回路如何調(diào)控食物攝入，如何變得易受適應(yīng)不良變化的影響。飲食的營養(yǎng)組分和特異營養(yǎng)物質(zhì)對神經(jīng)元活動的影響也需要考慮。雖然過去的研究已經(jīng)描繪了ARCAgRP神經(jīng)元如何感知不同的大營養(yǎng)分子，但這種程度的詳細(xì)工作還需要應(yīng)用到其它細(xì)胞類型或大腦節(jié)點(diǎn)。

后記

未來如何管理糖尿病

認(rèn)識到糖尿病是一個慢性疾病，能夠幫助去污名化一個相關(guān)假設(shè)，即認(rèn)為糖尿病是不夠自律的產(chǎn)物。不論生活方式如何，進(jìn)行何種行為干預(yù)，減重是一個被設(shè)計成現(xiàn)在這樣的一個艱巨的任務(wù)。

對過量脂肪堆積相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制和病理學(xué)的認(rèn)識，能幫助我們理解為什么針對一個長期的減重目標(biāo)，我們往往用盡全力而難以長久。改進(jìn)人類總體健康水平困難重重，使得人們尋求包括藥物在內(nèi)的其它糖尿病治療方案；而對高效抗糖尿病藥物的需求面臨來自技術(shù)和社會方面的挑戰(zhàn)。

上面介紹的工作已經(jīng)勾勒出監(jiān)管食欲調(diào)節(jié)的分子機(jī)制和神經(jīng)環(huán)路，能夠指引藥物開發(fā)和治療干預(yù)的方向，從而治療過度飲食。將我們對食欲穩(wěn)態(tài)的最新理解與新藥開發(fā)結(jié)合，有望能發(fā)展出合理的治療方法，以達(dá)到減重超過25%的目標(biāo)。為實現(xiàn)這一目標(biāo)，抗糖尿病藥物必須能

夠綜合性影響本綜述所討論的食欲不同位相的作為。如果有手段能同時抑制渴求、饑餓和覓食行為，以及攝食的速率和時長，將會極大地幫助我們對抗糖尿病。我們的身體系統(tǒng)被設(shè)計成要維持當(dāng)前體重，而針對不同過程多管齊下，可以對抗這個系統(tǒng)巨大的冗余量和調(diào)節(jié)量。雖然單治療方案可能有益于簡化，但藥理試劑的組合更有可能滿足針對每個位相的需求，從而最終消減熱量攝入。基于已有和未來研究進(jìn)行方案優(yōu)化，來增強(qiáng)并延長持續(xù)性減重，將是科學(xué)家和臨床醫(yī)師的共同目標(biāo)，而且正隨著時間和每一個發(fā)現(xiàn)而變得越來越實際。

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