肥胖可引起心血管疾病、血脂異常、高血壓、胰島素抵抗、2型糖尿?。═2D）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）和癌癥等。一直以來(lái)，減肥的有效手段之一就是通過(guò)限制熱量的飲食干預(yù)，通常還可改進(jìn)機(jī)體的血糖控制。最新研究表明，低熱量的飲食干預(yù)可以緩解T2D，并且可加強(qiáng)常規(guī)初級(jí)保健的功效。然而，減重除了降低脂肪含量外，還會(huì)對(duì)脂肪組織的功能產(chǎn)生影響。近日，Nature雜志發(fā)表一篇名為“Integrative phenotyping of glycemic responders upon clinical weight loss using multi-omics”的文章，通過(guò)多組學(xué)分析研究了減重對(duì)機(jī)體各方面產(chǎn)生的影響。

參與者的表型及特征

研究納入375名超重、非糖尿病的參與者（平均年齡42歲，女性占66％）。首先對(duì)這些參與者進(jìn)行了減肥干預(yù)，接下來(lái)僅對(duì)體重減輕>8％的受試者中進(jìn)行為期6個(gè)月的體重維持干預(yù)。

通過(guò)參與者在低碳水化合物飲食（LCD）期間的血漿脂質(zhì)成分變化和血糖改善情況，研究將受試者分為兩組（有反應(yīng)者或無(wú)反應(yīng)者）。以往的研究表明脂質(zhì)可以作為體重和血糖改善的替代指標(biāo)，但其目的不是研究潛在的生理學(xué)和分子差異。而在此次研究中，對(duì)這兩組進(jìn)行了更全面的組學(xué)表征分析，利用了其他DiOGenes組學(xué)數(shù)據(jù)集的優(yōu)勢(shì)，包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)概況分析，研究從脂質(zhì)特征方面進(jìn)行了更深入的研究。

DiOGenes臨床干預(yù)和組學(xué)分析的流程圖

先前對(duì)臨床和生理參數(shù)的分析表明，在體重和胰島素敏感性方面，這兩組參與者在基線時(shí)具有可比性。飲食干預(yù)后，兩組均實(shí)現(xiàn)了顯著的體重減輕（初始體重> 8％）。然而，反應(yīng)者組的體重減輕明顯更高（平均體重減輕2％，體重減輕改善95％CI（0.97，2.34），雙向t檢驗(yàn)p = 2.58e-6）。同一組還顯示出胰島素敏感性的顯著改善（HOMA-IR指數(shù)的平均值變化：-0.92，95％CI（-1.17，-0.66），p = 4.3e-11）。無(wú)反應(yīng)者未表現(xiàn)出明顯的胰島素敏感性改善（95％CI時(shí)為-0.25，（-0.64，0.14），p = 0.21；圖1D）。

脂質(zhì)組學(xué)表征特點(diǎn)

脂質(zhì)信號(hào)主要由甘油三酯（TAG）組成，這與總甘油三酯水平的結(jié)果一致，后者結(jié)果表明反應(yīng)者的基線水平明顯高于非反應(yīng)者（p = 3.3e-6），并且在LCD響應(yīng)期間顯著下調(diào)，干預(yù)期間未顯示任何明顯變化。研究在男性和女性之間發(fā)現(xiàn)的效果一致，反應(yīng)者在LCD期間和維持體重時(shí)基線水平更高，下調(diào)更強(qiáng)。

轉(zhuǎn)錄組學(xué)的表征特點(diǎn)

為了進(jìn)一步研究脂肪組織在反應(yīng)者和非反應(yīng)者之間差異的作用，研究使用了LCD期間差異表達(dá)的350個(gè)基因的RNAseq數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)都與減重的臨床結(jié)果相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，兩組在LCD期間有15個(gè)基因具有不同的進(jìn)化表現(xiàn)。但是由于基因的數(shù)量較少且不足以進(jìn)行途徑分析，因此研究將FDR截止值放寬至10％，并使用了68個(gè)基因進(jìn)行分析，最終在與PPAR和瘦素信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的途徑中發(fā)現(xiàn)大量富集（FDR <5％）。該研究觀察到15個(gè)基因（ACADL，ACSL1，AKR1C2，ANGPT1，APBB1IP，CYP46A1，ELOVL5，GRIN2B，KLB，LEP，ME1，MECR，PTPLB，SCD）驅(qū)動(dòng)這些富集，并與ELOVL5和SCD共同參與所有脂肪酸通路。

基線BMI和Matsuda的箱線圖，以及LCD期間的變化

內(nèi)臟脂肪和組織特異性胰島素抵抗指數(shù)的表征特點(diǎn)

為了進(jìn)一步研究脂肪組織的作用和貢獻(xiàn)，研究使用BMI、腰圍、總甘油三酸酯和HDL作為脂肪組織功能障礙的替代標(biāo)志物，計(jì)算了內(nèi)臟脂肪指數(shù)（VAI）。盡管各組在中心肥胖方面（按體重和BMI進(jìn)行評(píng)估）的基線特征具有可比性，但其內(nèi)臟脂肪指數(shù)（VAI）明顯不同，應(yīng)答者的基線指數(shù)明顯更高（p = 9.39e-5）。對(duì)VAI的縱向分析表明，反應(yīng)者在LCD期間可顯著減少內(nèi)臟脂肪，并且能夠維持這種減少。相反，無(wú)反應(yīng)者在LCD和維持體重時(shí)內(nèi)臟脂肪含量均未顯示任何顯著變化。

干預(yù)期間內(nèi)臟脂肪、組織特異性IR指數(shù)，游離脂肪酸和酮體的演變

酮體的變化

代謝組學(xué)分析顯示，在基線以及干預(yù)期間反應(yīng)者和非反應(yīng)者之間血漿酮體（包括AcAc和βHB）的水平存在顯著差異，其在男性和女性中具有一致的作用。具體而言，反應(yīng)者在LCD期間的基線水平明顯較低，而酮體的增加較高，在LCD終止時(shí)產(chǎn)生的水平更高。在維持體重期間，兩組均顯示酮體減少，但在研究終止時(shí)兩組均具有可比較的水平。

討論

這項(xiàng)研究旨在通過(guò)多組學(xué)和生化途徑建模的組合，深入了解區(qū)分這兩組參與者的潛在機(jī)制和生理變化。結(jié)果表明，體重干預(yù)后不僅TAG的總水平增加，而且脂肪酸生物合成也發(fā)生改變。該研究表明，與正常胰島素血癥的肥胖受試者相比，高胰島素血癥的肥胖受試者會(huì)刺激DNL通路，并且血液中的TAG濃度較高，可能會(huì)加劇胰島素抵抗。

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