導讀：癌細胞系中的基因篩選為基因功能和藥物發(fā)現(xiàn)提供信息。需要具有多組學數(shù)據(jù)的更全面的篩選數(shù)據(jù)集，以增加對遺傳脆弱性進行功能繪制的機會。

2024年1月11日，來自英國威康桑格研究所Mathew J. Garnett團隊等在《Cancer Cell》雜志上合作發(fā)表了一篇題為“ A comprehensive clinically informed map of dependencies in cancer cells and framework for target prioritization”的文章，研究人員利用多組學數(shù)據(jù)注釋了930個癌細胞系，構(gòu)建了第二代Cancer DepMap，并分析了來自CRISPR-Cas9篩選的分子標記與癌癥依賴性之間的關(guān)系。

https://www.cell.com/cancer-cell/pdfExtended/S1535-6108(23)00444-0

研究背景

 01 

基因篩選是闡明基因功能的有用工具。使用RNAi和CRISPR對數(shù)百種癌細胞系進行大規(guī)模功能喪失（LoF）篩選，已經(jīng)確定了在異質(zhì)性癌細胞模型中生存所需的適應(yīng)性或必需基因。對 LoF 篩選的系統(tǒng)分析可以深入了解決定細胞適應(yīng)性的特性，例如癌基因成癮和旁系同源物關(guān)聯(lián)以及證明推斷基因功能和通路活性的共同必要性的基因。LoF 篩選分析還導致了藥物靶點的提名，例如 Werner 綜合征 ATP 依賴性解旋酶，該解旋酶被驗證為具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 （MSI） 的多種癌癥類型腫瘤的合成致死 （SL） 靶點;Werner抑制劑目前處于1期臨床開發(fā)（NCT05838768）。

先前的研究已經(jīng)系統(tǒng)地分析了 500 個 RNAi 篩選和 300 多個 CRISPR-Cas9 篩選，以定義癌癥依賴圖譜 （Cancer DepMap）。癌癥 DepMap 的目標是大規(guī)模識別特定的癌癥依賴性，最終目標是根據(jù)患者的分子特征為患者提供個性化治療。為了捕捉癌癥的復雜性及其在患者中的異質(zhì)性，據(jù)估計，需要一個由數(shù)千個癌癥模型構(gòu)建的癌癥DepMap，并將分子標記物與基因依賴性全面聯(lián)系起來。隨著癌癥模型和功能、基因組、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)集的出現(xiàn)，癌癥DepMap數(shù)據(jù)集的可用性不斷增加，從而為它們的整合提供了新的機會。然而，迄今為止，并非所有可用的數(shù)據(jù)集都被整合，很少有努力納入基于網(wǎng)絡(luò)或通路的分析，或定義細胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄亞型和標記，以獲得額外的機制見解，以幫助解釋基因依賴性。這種大規(guī)模的綜合方法對于確定下一代候選藥物靶點以為抗癌藥物發(fā)現(xiàn)提供信息至關(guān)重要。

研究結(jié)果

 02 

本研究，我們通過用多組學數(shù)據(jù)注釋 930 個癌細胞系來構(gòu)建第二代癌癥依賴性圖譜，并分析分子標志物與來自 CRISPR-Cas9 篩選的癌癥依賴性之間的關(guān)系。我們鑒定了驅(qū)動基因之外的依賴性相關(guān)基因表達標記，并觀察到許多由功能獲得而不是合成致死效應(yīng)驅(qū)動的基因成癮關(guān)系。通過將臨床信息依賴性標志物關(guān)聯(lián)與蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合，我們確定了 27 種癌癥類型的 370 個抗癌優(yōu)先靶點，其中許多具有基于網(wǎng)絡(luò)的證據(jù)，證明與癌癥類型的標志物存在功能聯(lián)系。將這些靶點映射到測序的腫瘤隊列中，可以識別不同癌癥類型中可處理的靶點。該靶點優(yōu)先級圖增強了對基因依賴性的理解，并確定了藥物開發(fā)的候選抗癌靶點。

研究意義

 03 

總之，這項研究是迄今為止對癌癥依賴性最全面的分析。我們的分析強調(diào)了多組學數(shù)據(jù)集的價值，并為癌癥依賴性的前景提供了新的見解，強調(diào)了成癮作為關(guān)鍵介質(zhì)的作用。通過嚴謹?shù)臄?shù)據(jù)驅(qū)動方法，我們整合了前所未有的豐富基因組、實驗和臨床數(shù)據(jù)，以提名候選腫瘤學靶點以供進一步考慮，以實現(xiàn)根據(jù)腫瘤分子譜為患者提供個性化治療的最終目標。

參考資料：

https://www.cell.com/cancer-cell/pdfExtended/S1535-6108(23)00444-0

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610823004440#sec3

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作者：Sophia

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網(wǎng)址: 更新?lián)Q代！第二代癌癥依賴性圖譜發(fā)布 http://www.u1s5d6.cn/newsview335503.html