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貧血是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者最常見的并發(fā)癥,其患病率隨著CKD病程進展升高,我國非透析慢性腎病患者(non-dialysis-dependent chronic kidney disease,NDD-CKD)和透析依賴性慢性腎病患者(dialysis-dependent chronic kidney disease,DD-CKD)貧血患病率分別為28.5%~72%和91.6%~98.2%。貧血嚴重影響患者的生活質(zhì)量,并增加心血管不良事件及死亡風險[1]。

目前臨床應用的紅細胞生成刺激劑(erythropoiesis-stimulating agents, ESAs)為短效重組人促紅素(recombinant human erythropoietin, rHuEPO),由于頻繁注射,患者依從性差,導致治療效果不佳。近期《Nature》雜志一篇多中心前瞻性隊列研究結(jié)果表明,中國血液透析患者血紅蛋白(hemoglobin,Hb)達標率僅為34.4%[2]。《中國腎性貧血診治臨床實踐指南(2021)》中提到應用長效ESAs和新的口服劑型,提高患者依從性從而使Hb達標,是未來治療的發(fā)展方向[1]。

羅沙司他(roxadustat, ROX)是低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(hypoxia-inducible factor proly hydroxylase inhibitors, HIF-PHI),我國首個用于治療CKD貧血的口服制劑。達依泊汀α注射液2023年1月進入國家醫(yī)保目錄,成為目錄內(nèi)首個長效ESA藥物。多個臨床試驗表明羅沙司他、達依泊汀α注射液總體療效和安全性不劣于rHuEPO,并能改善患者生活質(zhì)量[3?-5]。由于藥費支出占DD-CKD患者貧血維持治療中的很大一部分[6],且目前缺乏以上2種藥物的衛(wèi)生經(jīng)濟學比較。因此,本文旨從中國醫(yī)療衛(wèi)生體系角度應用Markov模型評價羅沙司他和達依泊汀α注射液用于DD-CKD患者貧血維持治療的成本-效果分析,并為臨床決策提供衛(wèi)生經(jīng)濟學參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

本文研究對象來源于日本透析人群的隨機、雙盲對照研究NCT02952092 (ClinicalTrials.gov),此研究是一項在日本58個地點進行的多中心研究,以達依泊汀α注射液作為對照藥物,評估羅沙司他對DD-CKD貧血的非劣效性研究。該研究時長為24周,主要結(jié)果是平均Hb從基線到第18~24周的變化以及在第18~24周平均Hb維持在100~120 g·L-1的患者比例。羅沙司他組用量為每次70或100 mg,口服給藥,每周3次。達依泊汀α注射液組初始推薦劑量為10~60 μg,靜脈注射給藥,每周給藥1次[7]。

1.2 方法

1.2.1 Markov模型建立

使用Tree Age Pro 2021開發(fā)的MarRov模型,模擬羅沙司他和達依泊汀α注射液在DD-CKD貧血患者維持治療的臨床事件和結(jié)果,進行成本-效果分析,其中效果的主要衡量標準是質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life year,QALY),分析結(jié)果以增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)表示。

根據(jù)DD-CKD患者貧血維持治療的自然病程的轉(zhuǎn)歸,并參考國內(nèi)外發(fā)表的文獻[8],確定該模型包含3個健康狀態(tài): Hb 100~120 g·L-1(目標值)、Hb<100 g·L-1(低于目標值)、死亡,狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移見圖1。在羅沙司他和達依泊汀α注射液維持治療開始之前,假設所有患者Hb水平穩(wěn)定在100~120 g·L-1。治療后,患者可維持在目標值或由于治療效果不佳進展到其他2個狀態(tài)(Hb<100 g·L-1、死亡)。在Hb<100 g·L-1的狀態(tài)下,患者可維持在此狀態(tài)或者死于貧血并發(fā)癥及其他原因死亡,死亡為吸收態(tài)。由于中國大陸地區(qū)血液透析患者平均年齡57.8歲,中國人均壽命為78歲,研究終生成本-效果,因此,在Markov模型中,假設患者初始年齡為55歲,模擬時長為20年,循環(huán)周期長度設為3個月。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學評價指南(2020)》對成本、效用按每年5%的貼現(xiàn)率進行貼現(xiàn)[9],在增量分析中,建議將全國1~3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(gross domestic product, GDP)作為意愿支付(willingness to pay, WTP)閾值,2022年我國人均GDP為85 698元,本研究采用人均3倍GDP作為WTP閾值,即年WTP標準為257 094元。

圖1 Markov模型各狀態(tài)轉(zhuǎn)移圖

Fig.1 State transformation diagram of Markov model

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1.2.2 狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率

不同健康狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率來源于已發(fā)表的文獻,藥物治療患者Hb維持率來源于日本透析人群的隨機、雙盲對照研究NCT02952092(ClinicalTrials.gov)[7]?；颊咚劳雎蕘碜杂谝豁桵eta分析[10]。以上獲得的概率通過公式轉(zhuǎn)換為1個周期(3個月)的狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率應用于模型。計算公式如下:r=-[ln(1-P1)]/t1;P2=1-exp(-rt2);其中r代表瞬時發(fā)生率,P1代表文獻研究的t1時間的事件發(fā)生率,P2代表本模型周期t2(3個月)的狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率[11],結(jié)果見表1。

表1 模型變量參數(shù)及變化范圍

Tab.1 Model variable parameters and range of variation

參數(shù) 數(shù)值 值區(qū)間 參考文獻 轉(zhuǎn)移概率(12周) Hb 100~120 g·L-1 → Hb<100 g· 羅沙司他組 0.780 9 (0.680 1-0.865 9) [9] 達依泊汀α注射液組 0.705 0 (0.616 5-0.784 8) [9] Hb 100~120 g·L-1 → 死亡 羅沙司他組 0.032 4 (0.029 2-0.035 6) [10] 達依泊汀α注射液組 0.033 7 (0.030 3-0.037 1) [10] Hb<100 g·L-1 → 死亡 羅沙司他組 0.03 (0.027-0.033) [7] 達依泊汀α注射液組 0.03 (0.027-0.033) [7] 成本/元 羅沙司他組藥品費用 54/50 mg (43.2-64.8) [12] 達依泊汀α注射液組 藥品費用 115.26/40 μg (92.21-138.31) [12] 羅沙司他組不良反應 處置費用 167 (133.6-200.4) [14] 達依泊汀α注射液組 不良反應處置費用 356 (284.75-427.25) [14] 注射費 66 (52.8-79.2) [13] 檢查費 153.6 (122.88-184.32) [13] 輸血費 375 (300-450元/1U) [13] 效用值 Hb 100~120 g·L-1 0.19 (0.185-0.195) [15] Hb<100 g·L-1 0.179 (0.170-0.186) [15] 死亡 0 0 [15]

1.2.3 成本參數(shù)的確定

根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學評價指南(2020)》[9],本研究成本只考慮直接醫(yī)療成本,其中包括藥品費用、常規(guī)血液檢查費用、注射費、不良反應處置費用等見表1。藥品的單價來源于北京市藥品陽光采購平臺的價格[12],用藥劑量結(jié)合《中國腎性貧血診治臨床實踐指南(2021)》建議及臨床常用劑量[1],假設本研究患者體質(zhì)量<60 kg,羅沙司他組用量為100 mg, 口服給藥,每周3次。達依泊汀α注射液27 μg, 靜脈注射給藥,每周1次,來計算藥品成本。檢查費及注射費來源于北京市某家三甲醫(yī)院電子信息系統(tǒng)[13],常規(guī)血液檢查2組頻率相同,均為每月1次,僅達依泊汀α注射液組計算注射費用,2組的不良反應處置費用來源于真實世界研究已發(fā)表的文獻[14],所有成本以3個月計算,詳細結(jié)果見表1?？紤]到成本是從不同時間進行的文獻中檢索的,再加上考慮通貨膨脹率,用2023年中國居民消費價格指數(shù)(consumer price index, CPI)進行了成本轉(zhuǎn)換,以確保所有成本在同一時間點具有可比性。

1.2.4 健康效用值

QALY作為效果的衡量指標,通過患者在不同健康狀態(tài)下的效用值乘以該狀態(tài)下的生存時間獲得。本文的效用值參考相關文獻研究[15],該研究中透析患者不同Hb水平下的效用評分是參考六維健康調(diào)查簡表(SF-6D),1表示完全健康,0表示死亡,每個狀態(tài)下的健康效用值見表1。

1.2.5 敏感性分析

采用單因素敏感性分析來評估參數(shù)變化對模型結(jié)果的影響。其中轉(zhuǎn)移概率以95%置信區(qū)間的下限和上限之間改變。藥品費用、檢查費、注射費、不良反應處置費在基線值的±20%范圍之間變化,效用值在±10%范圍之間變化,貼現(xiàn)率在3%~5%之間變化。概率敏感性分析,采用蒙特卡羅模擬1 000次迭代進行分析,成本采用Gamma分布,健康效用采用Beta分布,轉(zhuǎn)移概率采用Normal分布。不確定性顯示在散點圖和成本-效果可接受性曲線中。

2 結(jié)果

2.1 成本-效果分析

在為期20年的Markov模型模擬中,羅沙司他和達依泊汀α注射液的人均醫(yī)療成本分別為111 902.41和52 927.92元,人均分別可獲得4.76和4.74個QALY,相比于達依泊汀α注射液,羅沙司他ICER為每QALY2 654 912.45元,遠大于257 094元(中國3倍人均GDP)。

2.2 單因素敏感性分析

本研究中所有的參數(shù)均納入單因素敏感性分析中,結(jié)果具有穩(wěn)健性,見圖2。對ICER結(jié)果影響從大到小的5個變量分別是患者在Hb<100 g·L-1時的效用值、羅沙司他的價格、患者在100<Hb<120 g·L-1時的效用值、達依泊汀α注射液維持在100<Hb<120 g·L-1的概率以及達依泊汀α注射液的價格。

圖2 單因素敏感性分析旋風圖

Fig.2 Tornado chat of single-factor sensitivity analysis

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2.3 概率敏感性分析

成本-效果平面散點圖顯示,ICER值分布集中,模型穩(wěn)定,結(jié)果可靠,見圖3。與達依泊汀α注射液相比,51.2%的患者使用羅沙司他可獲得更多的QALY,但花費更高;48.8%的患者使用羅沙司他效果更差且成本更高;當WTP閾值為257 094元時,16.6%的患者使用羅沙司他具有成本-效果優(yōu)勢。如圖4成本-效果可接受曲線所示,當WTP值大于2 915 806.4元時,羅沙司他比達依泊汀α注射液更具有成本-效果優(yōu)勢。

圖3 概率敏感性分析-散點圖

Fig.3 Scatter plot of probabilistic sensitivity analysis

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圖4 成本-效果可接受曲線

Fig.4 Cost-effectiveness acceptability curve

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3 討論

本文應用Markov模型對羅沙司他和達依泊汀α注射液維持DD-CKD患者終生貧血治療的成本-效果進行分析,為中國DD-CKD患者貧血治療臨床用藥決策提供衛(wèi)生經(jīng)濟學參考。

本文結(jié)果顯示,與達依泊汀α注射液比較,羅沙司他僅額外獲得0.02個QALY,羅沙司他ICER為每QALY2 654 912.45元,大于257 094元(3倍人均GDP),羅沙司他不具有成本-效果優(yōu)勢。單因素敏感分析結(jié)果顯示,影響較大的因素是患者在100<Hb<120 g· L-1時效用值和羅沙司他的價格。概率敏感性分析結(jié)果顯示在WTP閾值為257 094元(3倍人均GDP)時,僅有16.6%的患者可通過羅沙司他獲益。

以往經(jīng)濟學研究主要是基于達依泊汀α注射液或羅沙司他與EPO比較,并無達依泊汀α注射液與羅沙司他的經(jīng)濟學研究。加拿大一項關于達依泊汀α注射液與EPO治療血液透析患者腎性貧血的相關費用的隨機對照試驗研究結(jié)果表明,觀察12個月的研究,EPO的中位成本為4 179美元,達依泊汀α注射液的中位成本為2 303美元,差值為1 876美元(P=0.02),每例患者每年使用達依泊汀α注射液的費用比EPO低1 876美元[16]。另一篇來自于日本一家血液透析診所的簡短報告顯示,與EPO相比達依泊汀α注射液治療腎性貧血具有較高成本-效果優(yōu)勢[17]。以上研究表明治療血液透析患者腎性貧血達依泊汀α注射液比EPO更具有成本-效果優(yōu)勢,這與本研究結(jié)果相似。有證據(jù)表明[18],ESAs類在療效、健康相關的生活質(zhì)量和安全性方面幾乎沒有差異,成本-效果優(yōu)勢以藥物可及性、市場價格、使用護理成本等為驅(qū)動藥物選擇的主要因素。達依泊汀α注射液進入我國國家醫(yī)保目錄后藥費價格降至原來的約1/3,而羅沙司他價格并未降低,且在單因素敏感性分析中也發(fā)現(xiàn)羅沙司他價格是本研究的第二大影響因素,這可能是本研究中羅沙司他不具有成本-效果優(yōu)勢的主要原因。因此,醫(yī)生可以參考本研究中達依泊汀α注射液的治療費用,與當?shù)乜色@得的不同類型ESAs的價格進行比較,從而選擇最具有成本-效果優(yōu)勢的藥物。

當使用Markov模型進行概率敏感性分析時,選擇不同的概率分布是統(tǒng)籌考慮了參數(shù)的特性和為了更好地反映實際情況。根據(jù)英國格拉斯哥大學藥物經(jīng)濟學教授Andrew Briggs的經(jīng)典著作《Decision modelling for health economic evaluation》[19],成本數(shù)據(jù)被限制為非負數(shù),而 Gamma分布是正實數(shù)范圍的連續(xù)分布,適合表示成本這種非負數(shù)的量,它對于模擬正數(shù)數(shù)據(jù)的分布變化具有良好的性質(zhì),可以用來表示成本的不確定性。健康效用值是人體對自身健康狀況的滿意度,值通常為0~1,Beta分布在0~1之間的區(qū)間內(nèi)有著靈活的形狀,適合描述生命質(zhì)量,因此健康效用推薦選擇Beta分布。正態(tài)分布適用于描述各種不確定性,包括模型中的轉(zhuǎn)移概率。正態(tài)分布的性質(zhì)使其能夠表示大多數(shù)實際情況下的概率分布。這些選擇反映了對具體問題的領域知識和對模型參數(shù)性質(zhì)的理解,因此,不同類型參數(shù)選擇適合的分布能夠更好地描述實際問題中的不確定性,從而提高模型的精度和可靠性。

本研究存在一定的局限性:①這是一個數(shù)學模型,并非真實世界研究,隨著達依泊汀α注射液在臨床的廣泛應用,未來還需要開展大樣本真實數(shù)據(jù)研究;②模型假設所有患者使用目標劑量進行治療,然而現(xiàn)實中患者的用藥劑量需要根據(jù)Hb的監(jiān)測結(jié)果進行劑量調(diào)整,由于是模型研究局限性無法進行劑量個體化調(diào)整。劑量變化主要影響到藥物的治療成本,因此,筆者對藥物治療費用進行了單因素敏感性分析,間接反映劑量變化對結(jié)果的影響,結(jié)果穩(wěn)健;③本研究適用于DD-CKD 貧血患者100<Hb<120 g·L-1時的維持治療,并不適用于貧血患者的初始治療;④由于缺乏達依泊汀α注射液與羅沙司他在中國DD-CKD貧血患者的頭對頭療效數(shù)據(jù),筆者采用日本人的研究數(shù)據(jù)進行預測,并對轉(zhuǎn)移概率的數(shù)據(jù)進行敏感性分析,結(jié)果穩(wěn)健;⑤本文的健康效用值來源于國外文獻,不能準確地反映中國DD-CKD貧血患者的生活質(zhì)量,并且單因素敏感性分析結(jié)果顯示效用值對本研究結(jié)果影響最大,未來有必要對我國DD-CKD貧血患者開展生命質(zhì)量研究。

本研究基于Markov模型進行為期20年的模擬治療中,羅沙司他獲得的QLAY略優(yōu)于達依泊汀α注射液,但花費更高,ICER為2 654 912.45元/QALY,大于我國3倍人均GDP,因此,在當前的經(jīng)濟條件下羅沙司他不具有成本-效果優(yōu)勢。在臨床實踐中,醫(yī)生可根據(jù)不同種類ESAs的價格和可及性,選擇更具有成本-效果優(yōu)勢的藥物治療。

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