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貧血是血液透析患者最常見的并發(fā)癥之一，顯著增加心血管事件及死亡風(fēng)險，嚴重影響血液透析患者的生活質(zhì)量和生存。

在 2024 年 4 月 25 日 ～ 28 日召開的中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會 2024 年重癥腎臟病與血液凈化大會上，來自北京大學(xué)第一醫(yī)院的陳育青教授就「 維持性血液透析患者促紅細胞生成素的機制抵抗與管理策略」展開了精彩匯報，現(xiàn)將主要內(nèi)容整理如下：

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促紅素抵抗的評估

促紅素抵抗（或促紅素低反應(yīng)性）是指在維持性血液透析患者中，即使在給予足夠的促紅細胞生成素（ESA）治療下，血紅蛋白（HGB）水平仍難以達到或維持在目標(biāo)范圍內(nèi)的現(xiàn)象。

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促紅素抵抗定義

不同指南對促紅素抵抗的定義存在差異，但它們提供了臨床上識別和處理促紅素抵抗的指導(dǎo)原則。

根據(jù) KDOQI 指南，促紅素低反應(yīng)性應(yīng)至少符合下列任意一點：① 在穩(wěn)定的 ESA 劑量下，HGB 水平出現(xiàn)顯著下降。② 為了維持 HGB 的一定濃度，需要顯著增加 ESA 劑量。③ 為了維持 HGB 達到 110 g/L，重組人促紅細胞生成素（rHuEPO）的劑量需達到或超過 500 IU/kg/week。

此外，European Best Practice Working Group 對于促紅素低反應(yīng)性的定義為：為維持 HGB 達到目標(biāo)值，rHuEPO 劑量需 ≥300 IU/kg/week（皮下）或 450 IU/kg/week（靜脈），或 darbepoetin alfa（100 μg/week，一種長效 ESA）。

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血紅蛋白靶目標(biāo)

不同指南推薦的 HGB 靶目標(biāo)值范圍有一定的差異，通常在 100~120 g/L之間，但是普遍認為在使用 ESA 治療時 HGB 不超過 130 g/L。

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促紅素抵抗指數(shù)

此外，為了更好地在臨床研究中進行比較和分析，引入了促紅素抵抗指數(shù)（ERI）進行量化，有助于評估患者對 ESA 治療的反應(yīng)性，計算公式為：

ERI = (rHuEPO 劑量/kg/week) / (HGB 水平 g/dL)

ERI 評估可以基于不同的時間點和生物學(xué)標(biāo)志物，包括基線 ERI、時間依賴的 ERI 和網(wǎng)織紅細胞依賴的 ERI，有助于更全面了解患者對于 ESA 治療的反應(yīng)性，并指導(dǎo)個體化治療方案的制定。

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促紅素抵抗的機制

慢性腎臟病患者促紅素抵抗的機制較為復(fù)雜。在尿毒癥狀態(tài)下，促紅素受體活化受阻，鐵代謝異常和慢性炎癥狀態(tài)是其中重要的原因。

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EPO 受體活化受阻

在尿毒癥狀態(tài)下，慢性炎癥、透析膜生物相容性差、營養(yǎng)不良等因素均可抑制 EPO 受體的活化，導(dǎo)致對 EPO 的反應(yīng)性降低。

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鐵代謝紊亂

對于慢性腎臟病患者而言，貧血的主要原因是鐵排出受抑，即鐵在循環(huán)中不能被轉(zhuǎn)運到骨髓進行造血。

鐵調(diào)素（hepcidin）是調(diào)節(jié)鐵代謝的關(guān)鍵因子，由肝臟產(chǎn)生。鐵調(diào)素水平的升高會抑制腸道鐵的吸收和鐵從儲備庫（如巨噬細胞）的釋放，導(dǎo)致鐵無法有效用于紅細胞的生成。

影響鐵調(diào)素的因子

刺激因子：鐵負荷增加，肝臟鐵沉積，炎癥等

抑制因子：鐵缺乏，紅細胞合成；低氧

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慢性炎癥狀態(tài)

慢性炎癥不僅影響 EPO 受體的活性，還可能通過產(chǎn)生抑制造血的細胞因子，進一步削弱骨髓造血功能。

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透析相關(guān)因素

透析過程中使用的透析膜材料和透析液的質(zhì)量都會影響患者的炎癥狀態(tài)和 EPO 的療效。

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營養(yǎng)不良

營養(yǎng)不足或不均衡會影響紅細胞的生成和成熟，因為紅細胞的生產(chǎn)需要充足的維生素和微量元素。

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其他因素

包括甲狀旁腺功能亢進、鋁中毒、溶血現(xiàn)象、藥物副作用及純紅細胞再生障礙等，均可能對促紅素抵抗產(chǎn)生影響。

陳育青教授強調(diào)，腎性貧血是內(nèi)環(huán)境紊亂下的平衡失調(diào)，治療時需要綜合考慮上述多種因素，以實現(xiàn)對促紅素抵抗的有效管理。

圖 1 腎性貧血是內(nèi)環(huán)境紊亂下的平衡失調(diào)

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促紅素抵抗的管理策略

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評估和糾正促紅素抵抗的原因

促紅素抵抗管理策略的首要步驟是識別和糾正導(dǎo)致促紅素抵抗的各種因素，包括鐵狀態(tài)異常、炎癥、透析相關(guān)因素等。

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傳統(tǒng)的治療核心

「 充分 」 補充鐵劑（維生素 B12）（鐵缺乏和鐵過載）

「 充分 」 補充 ESA（紅細胞刺激劑）

「 充分 」 透析（糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，改善炎癥狀態(tài)）

圖 2 各大指南關(guān)于鐵缺乏的治療推薦

圖 3 各大指南關(guān)于鐵過載的治療推薦

圖 4 指南中關(guān)于治療中高限和低值

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調(diào)整的治療核心

鐵代謝的改善：利用 HIF-PHI（低氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶抑制劑）等新型藥物，改善鐵的代謝和利用。

新型 ESA 使用：應(yīng)用 EPOR（促紅細胞生成素受體）刺激劑，提高 EPO 受體的敏感性，減少對傳統(tǒng) ESA 的依賴。

提升透析質(zhì)量：包括大劑量高通量透析（HDF）、高通量透析（HDX）和使用生物相容性更好的透析膜，以及高純度透析液，以改善透析效果。

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平衡 ESA 劑量與鐵劑補充

在治療中需要平衡 ESA 劑量、貧血癥狀和補充鐵的潛在副作用，避免過量或不足。

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個性化治療方案

根據(jù)患者的具體情況，如透析方式、營養(yǎng)狀況、炎癥標(biāo)志物等，制定個性化的治療計劃。

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監(jiān)測和調(diào)整

使用促紅素抵抗指數(shù)作為監(jiān)測工具，評估患者對 ESA 治療的反應(yīng)性。定期評估患者的鐵狀態(tài)、炎癥標(biāo)志物、透析質(zhì)量等，以指導(dǎo)治療調(diào)整。

陳育青教授強調(diào)，在治療過程中需要密切關(guān)注患者的反應(yīng)性和治療的安全性，以達到最佳的治療效果，同時減少潛在的風(fēng)險。

整理 | 和曦

審核 | 陳育青教授

投稿 | huangwendi@dxy.cn

配圖 | 講者 PPT

題圖 | 站酷海洛

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