來源：科學(xué)大院

　　人們認為，自由基（或稱“活性氧”）會破壞人體中的各種分子，從而導(dǎo)致衰老，因此從外面補充各種“抗氧化劑”可以起到抗衰老作用。但是，衰老的活性氧理論可能并不完全正確，“抗氧化劑”的作用也不一定是正面的。

　　人類自古以來就有“長生不老”的愿望，科學(xué)界對于衰老機制的研究更是不遺余力。生命科學(xué)的許多研究成果，都會被人當(dāng)作延緩甚至阻止衰老的突破口，包括DNA的修復(fù)機制、端粒酶、與胰島素有關(guān)的信號傳遞鏈等等。其中最為人熟知和接受的就是衰老的“自由基理論”。

　　這種理論認為，外源（如電離輻射）和內(nèi)源（如新陳代謝）產(chǎn)生的自由基（或稱“活性氧”），對人體中的各種分子（如脂肪酸，蛋白質(zhì)和DNA）有破壞作用。日積月累，這些被破壞的分子越來越多，造成身體的功能下降，導(dǎo)致衰老。

　　既然自身的防御機制并不能防止衰老，那么我們從外面補充各種“抗氧化劑”，也許就能延緩衰老的進程？于是，許多人開始吃各式各樣的“抗氧化劑”，包括維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素等等。

（圖片來源：veer圖庫）

　　然而，近年來數(shù)次世界范圍的，大規(guī)模的對“抗氧化劑”效果的研究卻表明， “抗氧化劑”并沒有延緩衰老的作用。在一些情況下，這些物質(zhì)還會縮短人的壽命，增加癌癥的發(fā)生率。難道衰老的“自由基理論”錯了嗎？我們還需要補充“抗氧化劑”嗎？

　　衰老的“自由基理論”

　　自由基（free radicals）是指帶有“未配對電子”的原子、原子團和分子。由于未配對電子有很強的“配對”的傾向，能夠從許多分子中“抓”出電子和自己配對，它們一般具有很高的化學(xué)反應(yīng)性。由于它們在形成后很快就與周圍的分子發(fā)生反應(yīng)，“壽命”一般很短，很長時間里沒有人認為自由基能夠在人體內(nèi)存在，或者和衰老有什么關(guān)系。

　　美國科學(xué)家Denham Harman（1916-2014）的工作改變了人們的看法。在加州大學(xué)伯克利分校（UC Berkeley）工作期間，他注意到原子彈和X射線的輻射能在人和動物的身體內(nèi)產(chǎn)生自由基，同時縮短人和動物的壽命。當(dāng)時人們已經(jīng)知道，富含“抗氧化劑”的食物能減輕放射線的危害，那么自由基是否與衰老有關(guān)？為了驗證這個想法，他給因受到射線照射而壽命縮短的小鼠喂各種“抗氧化劑”，發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)能夠延長這些小鼠的壽命30%左右。于是，Harman確信自由基是造成人和動物衰老的原因，并且在1956年正式發(fā)表了他的“自由基理論”[1]。

Denham Harman，（圖片來源：https：//www.newswise.com/articles/dr-denham-harman-legendary-scientist-dies-at-age-98）

　　隨后的研究發(fā)現(xiàn)，自由基不僅可以由外部的原因（如射線）產(chǎn)生，它還是人體正常新陳代謝的“副產(chǎn)品”。只要動物進行“有氧呼吸”，自由基就會產(chǎn)生。而且對人體有害的不僅是自由基（包括“超氧化物”O(jiān)2·-，和“氫氧游離基”O(jiān)H·等等），還有非游離基的“過氧化物”，例如“過氧化氫”H2O2。所有這些化合物都含有氧，化學(xué)性質(zhì)活潑，統(tǒng)稱為“活性氧物質(zhì)”（reactive oxygen species，簡稱ROS），所以衰老的“自由基理論”又可以稱為衰老的“活性氧理論”。為了與“抗氧化”的說法對應(yīng)，我們下面使用“活性氧”這個名稱來指具有破壞性的含氧物質(zhì)，包括自由基和非自由基。

　　自由基理論提出后，得到許多科學(xué)研究結(jié)果的支持。再加上這個理論形象易懂—— “活性氧”是“壞”的，“抗氧化劑”是“好”的——這樣的想法幾乎已經(jīng)成為大家的共識。那么，人體內(nèi)的活性氧物質(zhì)是怎樣產(chǎn)生的呢？

　　活性氧的產(chǎn)生是命中注定

　　人體中有多種化學(xué)反應(yīng)可以產(chǎn)生活性氧，產(chǎn)生活性氧的地方主要是在線粒體（mitochondria）中。

　　線粒體是細胞中的“發(fā)電廠”，它“燃燒”食物中的物質(zhì)如葡萄糖和脂肪酸，把它們氧化成二氧化碳和水，在此過程中釋放出來的能量則用來合成“高能化合物”ATP （三磷酸腺苷英文名稱的縮寫）?！叭紵钡倪^程不是像在發(fā)電廠的鍋爐中那樣，讓燃料直接與氧反應(yīng)，而是先把“燃料”上的氫原子“脫”下來，讓氫原子里面的電子沿著位于線粒體內(nèi)膜上的“電子傳遞鏈”移動，一路釋放能量，最后才與氧結(jié)合生成水。

細胞中線粒體的構(gòu)造，圖片來源：必應(yīng)

　　電子在傳遞過程中，必須要經(jīng)過一種叫做“醌”（quinone）的化合物。醌的環(huán)狀結(jié)構(gòu)上帶有兩個“羰基”（C=O），這兩個羰基與環(huán)狀結(jié)構(gòu)中的雙鍵組成一個大的“共軛系統(tǒng)”（分子中多個原子的電子軌道彼此重疊形成大范圍的電子運動空間），使得羰基上的氧原子可以比較容易地得到和失去氫原子，在羰基和“羥基”（-OH）之間來回轉(zhuǎn)化。分子以羰基形式存在時為氧化態(tài)，叫做“醌”，用quinone的第一個字母Q代表；分子以羥基形式存在時為還原態(tài)，叫“氫醌”，用QH2代表。通過這樣反復(fù)地被還原和氧化，氫原子中的電子就被傳遞下去。

醌（Principles of Biochemistry， 第4版，Pearson Prentice Inc。， 2016）

　　但是從“醌”到“氫醌”不是“一步到位”的，而是醌分子先接受一個電子，形成“半醌”（用QH·代表）。問題就出在這里。這個“半醌”本身就是自由基，性質(zhì)不十分穩(wěn)定。雖然被結(jié)合于蛋白質(zhì)上受到“保護”，但是還是可以被氧分子“鉆空子”，把它上面的那個電子“搶”過來，形成“超氧化物”O(jiān)2·-。這是線粒體中“活性氧”形成的最初過程。

　　據(jù)估計，在線粒體消耗的氧中，約有0.2%變成了超氧化物。這個比例看上去不大，但是如果考慮到人每天要消耗大約750克氧氣（500-600升），那么每天產(chǎn)生的超氧化物就是0.046克分子。如果不被消滅掉，它在細胞里面的濃度可以達到1毫摩爾（mM）左右。這個濃度就很可觀了。

　　超氧化物是極為活潑的，能迅速和其它分子發(fā)生反應(yīng)。比如它能攻擊“不飽和脂肪酸”，形成“超氧化脂肪酸”，而“超氧化脂肪酸”本身又是自由基，又可以和其它分子發(fā)生反應(yīng)，形成破壞性的鏈式反應(yīng)。它也可以攻擊蛋白質(zhì)分子中氨基酸的“側(cè)鏈”，破壞蛋白質(zhì)分子的功能。它還攻擊遺傳物質(zhì)DNA，造成堿基改變和雙鏈斷裂。如果任其到處破壞，細胞的結(jié)構(gòu)和功能很快就會被摧毀。

　　但是，正因為活性氧是動物有氧呼吸不可避免的副產(chǎn)物，每時每刻都在產(chǎn)生，也就沒有一些廣告所宣稱的“徹底清除”自由基的可能。

　　你也許會問，這是不是生物代謝過程中的“漏洞”？在億萬年的演化時間內(nèi)，生物為什么不把這個“漏洞”堵上？

　　原因就在于醌分子是生物能量轉(zhuǎn)化過程中的關(guān)鍵分子，通過一種叫做“醌循環(huán)”的機制（詳見下圖說明），它能夠把食物分子被氧化時釋放出來的能量轉(zhuǎn)化為跨膜的氫離子濃度梯度，即把氫離子從膜的一側(cè)轉(zhuǎn)移到另一側(cè)，使膜一側(cè)的氫離子濃度大大高于另一側(cè)[2]。這個跨膜的氫離子濃度差就像水庫蓄水，高水位的水具有勢能，在通過水壩流到另一側(cè)時，可以帶動水輪機發(fā)電；氫離子從膜的一側(cè)流回另一側(cè)時，也可以帶動膜上可以轉(zhuǎn)動的ATP合成酶合成ATP。

（圖片來源：作者提供 ）

　　小知識：醌分子跨膜轉(zhuǎn)移氫離子的機制。還原型醌QH2在細菌的細胞膜或者線粒體的內(nèi)膜上被電子傳遞鏈中一個叫做bc1復(fù)合物的蛋白復(fù)合物所氧化，變成氧化型的醌Q，氫原子變成氫離子，被釋放到膜的外側(cè)，電子則傳遞給細胞色素c。這是通過一個叫“醌循環(huán)”的機制實現(xiàn)的。QH2在膜的外側(cè)把1個電子傳遞給細胞色素c，把另一個電子傳遞給位于膜內(nèi)側(cè)的醌，將它變?yōu)榘膈＿@個過程發(fā)生兩次，在膜的外側(cè)兩個QH2分子被氧化成為Q，膜內(nèi)側(cè)的半醌則變成1個還原型的醌QH2，同時從膜的內(nèi)側(cè)取得兩個氫離子。QH2擴散至膜的外側(cè)，又可以被氧化。在這個過程中，氫離子（H+）相當(dāng)于是被從膜的內(nèi)側(cè)轉(zhuǎn)移至外側(cè)。外側(cè)高濃度的氫離子在流回內(nèi)側(cè)時，可以帶動ATP合成酶把ADP和磷酸（Pi）合成為ATP。

　　這個轉(zhuǎn)化能量的機制非常巧妙有效，而且形成的時間非常早，發(fā)生在原核生物分化為細菌和古菌之前，隨后被真核生物繼承使用。因此所有的生物，包括我們?nèi)祟?，都使用含有醌分子的電子傳遞鏈來轉(zhuǎn)化能量，這是所有細胞生物賴以生存的最基本的生理過程之一，是不可能被取消的。

　　手握幾種武器 為什么還是不能徹底勝利？

　　既然醌分子的作用不可或缺，醌分子反應(yīng)中產(chǎn)生自由基的“副反應(yīng)”也就不可避免。為了消除活性氧破壞作，生物進化出了很多防御機制。但是它們也不是萬無一失的。

（圖片來源：veer圖庫）

　　1、 抗氧化酶

　　SOD

　　超氧化物是線粒體最先產(chǎn)生的活性氧。對付超氧化物的是一類蛋白質(zhì)，叫做“超氧化物歧化酶”（superoxide dismutase，簡稱SOD）。它們能把超氧化物變成“過氧化氫”（H2O2）和氧。

　　2O2·- + 2H+   ——〉  H2O2 + O2

　　這是我們的身體對付活性氧的第一道防線，但是僅有一種SOD還不夠。

　　在線粒體內(nèi)膜的兩側(cè)，氧都可以與“半醌”反應(yīng)。由于生成的超氧化物帶負電，不容易通過線粒體內(nèi)膜，位于內(nèi)膜一側(cè)的SOD“管”不了內(nèi)膜另一側(cè)的超氧化物，于是線粒體準備了好幾種SOD。

　　一種含有銅和鋅，叫“銅鋅超氧化物歧化酶”（Cu/ZnSOD），位于線粒體的內(nèi)膜和外膜之間，以及在細胞質(zhì)中，叫做SOD1。

　　另一種含有錳，叫做“錳超氧化物歧化酶”（MnSOD），位于線粒體內(nèi)膜的內(nèi)側(cè)，叫做SOD2。

　　還有第三種SOD， 位于細胞之外，叫做SOD3，負責(zé)“清理”細胞外生成的超氧化物。它也含有銅和鋅，但是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和SOD1不同。所以光是對付超氧化物，細胞就“層層設(shè)防”。

　　CAT

　　超氧化物的問題解決了，可是它的產(chǎn)物——過氧化氫——仍然屬于活性氧。過氧化氫的水溶液叫做“雙氧水”，具有很強的氧化性能。所以人體中存在 “過氧化氫酶”（catalase， 簡稱CAT），它可以把過氧化氫變?yōu)檠鹾退?/p>

　　2H2O2  ——〉  2H2O + O2

　　在一般情況下，哪里有SOD，哪里就有CAT，“就近處理”SOD產(chǎn)生的過氧化氫。

　　其他酶

　　除了CAT外，細胞還有其它酶可以“消滅”過氧化氫，比如“谷胱甘肽過氧化物酶”（簡稱Gpx），“硫氧化還原蛋白過氧化物酶”（簡稱Tpx）等等。所以對于過氧化氫，細胞也是費盡心機降低它的濃度，減少傷害。

　　以上所有這些清除體內(nèi)活性氧的酶都可以稱為“抗氧化酶”，它們的活性一般都很高。比如SOD和CAT都是活性非常高的酶，只要活性氧到達它們的“反應(yīng)中心”，就會瞬間被“銷毀”。

　　但是這些酶也有一個“缺點”，因為它們是蛋白質(zhì)，體積通常很大（相對“活性氧”而言），無法到達細胞里面所有的“犄角旮旯”。相反，活性氧分子量很小，可以到處“藏匿”，抗氧化酶不可能把“藏”在各個角落里的活性氧都“抓住”。

　　2、抗氧化劑

　　除了抗氧化酶以外，人體里還有一些非酶的“抗氧化劑”，比如維生素C、維生素E、維生素A等等。它們的分子量比較小，能夠到達抗氧化酶去不了的地方，與活性氧反應(yīng)。

　　但是由于這些化學(xué)反應(yīng)不是由酶催化的，速度比酶反應(yīng)慢1000倍以上，在它們發(fā)生作用前，有一些活性氧就已經(jīng)完成它們的“破壞作用”了。

　　因此，我們的身體里面雖然有眾多的抗氧化酶和“抗氧化劑”，它們也不能把活性氧百分之百地消滅掉。總會有一些“活性氧”對細胞造成傷害。細胞里的“修復(fù)”機制，可以在很大程度上修復(fù)被“活性氧造成的傷害，但是修復(fù)機制也不是百分之百有效，所以活性氧物質(zhì)會引起肌體衰老。

　　目前，還沒有能安全有效地增加體內(nèi)“抗氧化酶”濃度的藥片，比較流行的做法就是從外面補充各種“抗氧化劑”，包括維生素C，維生素E，β-胡蘿卜素等等。人們也相信，富含“抗氧化劑”的食物，比如蔬菜和水果，也是對身體有好處的。這也是從衰老的活性氧理論得出的必然結(jié)論。

　　然而，這個理論真的正確嗎？許多事實表明，衰老的活性氧理論可能并不完全正確，“抗氧化劑”的作用也不一定是正面的。

　　活性氧越多，不代表壽命越短？！

　　盡管衰老的活性氧理論看上去很有道理，但是只要我們深究一下，就會發(fā)現(xiàn)許多事實與這個理論相矛盾。

　　例如運動會使線粒體的活動加快，以合成更多的ATP來滿足能量需要，但同時也會增加活性氧的產(chǎn)生。按理這個推理，運動應(yīng)該對身體有害。但是事實是，經(jīng)常運動的人身體更健康，壽命更長。這個結(jié)果也在小鼠試驗中得到證實。最好動的小鼠，比那些活動最少的小鼠壽命長36%。

（圖片來源：veer圖庫）

　　源于東非的裸鼠，體型和小鼠差不多，裸鼠肝臟中“谷胱甘肽”（glutathione，細胞中的還原性分子）的氧化程度比小鼠高；肝和腎中脂肪、蛋白質(zhì)和DNA的氧化程度也都比小鼠高。這些指標(biāo)說明裸鼠體內(nèi)的活性氧造成的分子損傷比小鼠要嚴重。但是裸鼠壽命卻是小鼠的8倍，最長可以活30年。

裸鼠（圖片來源：https：//zhidao.baidu.com/daily/view？id=2240）

　　螞蟻的“王后”和工蟻都是雌性，它們的遺傳物質(zhì)也相似。“王后”體內(nèi)SOD1的水平比工蟻要低，但“王后”可以活28年，工蟻卻只能活1~2年。

　　鳥類每單位重量的組織在休息狀態(tài)下消耗的能量平均是哺乳動物的1.44倍，即鳥類的代謝率普遍高于哺乳動物，但是鳥的壽命比重量相同的哺乳動物平均幾乎長一倍（1.93倍）。

　　美國德克薩斯大學(xué)Arlan Richardson用18種方式“敲除”小鼠的各種“抗氧化酶”基因，發(fā)現(xiàn)只有SOD1基因全敲除的小鼠壽命縮短約三分之一，其余“基因敲除鼠”的壽命完全不受影響。如果不用基因“敲除”的方法，而是“超量表達”SOD1、SOD2 和CAT，以增加小鼠對抗活性氧的破壞作用，也不能延長小鼠的壽命[3]。

　　線蟲（C。 elegans）是一種低等動物，卻有5種SOD。線蟲線粒體蛋白質(zhì)的nuo-6突變會使線粒體產(chǎn)生更多的超氧化物。奇怪的是，突變的線蟲的壽命卻比普通線蟲長70%。更奇怪的是，讓這些突變體線蟲攝入“抗氧化劑”（乙酰半胱氨酸，NAC）來對抗超氧化物時，這些線蟲的壽命又回到和正常線蟲一樣。

　　除草劑百草枯，在線蟲體內(nèi)會產(chǎn)生超氧化物和過氧化氫。用低濃度的百草枯（0.01mM到0.1mM）處理線蟲，線蟲的壽命隨著“百草枯”的濃度增加而延長，最多可以長58%。同樣奇怪地是，在用“抗氧化劑”NAC處理后，“百草枯”延長壽命的效果又消失了。

（圖片來源：作者提供）

　　最出人意外的是對維生素 “抗氧化”作用的研究結(jié)果。維生素C、維生素E和維生素A是大家熟知的“抗氧化”分子，許多人相信它們能延緩衰老。然而，幾十年來數(shù)次大規(guī)模的科學(xué)試驗，卻發(fā)現(xiàn)并非如此。

　　2007年，丹麥哥本哈根大學(xué)的科學(xué)家評估了68個對“抗氧化劑”的隨機對照試驗，他們從中挑選了質(zhì)量最高的21個實驗，涉及164，439 個健康人，以及46個實驗，涉及68，111個病人（胃腸病、心血管病、眼病、皮膚病、類風(fēng)濕、腎病、內(nèi)分泌病等）。對這些報告的綜合分析表明，維生素（A、C、E和β-胡蘿卜素）并沒有延長壽命的效果。相反，一些維生素還會增加死亡率（約5%）。其中維生素A、維生素E、β-胡蘿卜素和死亡率的增加有關(guān)[4]。

　　2012年，塞爾維亞Nis 大學(xué)的科學(xué)家評估了78個對抗氧化劑的隨機對照實驗，其中對健康人的研究有26個，涉及215，900人。評估結(jié)果與2007年的相似，即維生素A、C、E和β-胡蘿卜素對降低死亡率均沒有效果，反而使死亡率輕度升高。

　　2009年，美國和德國的科學(xué)家合作，研究了維生素C（每日1000毫克）、維生素E（每日400國際單位）對運動效果的影響。他們的研究結(jié)果表明，體育鍛煉（跑步和騎自行車）確實會增高體內(nèi)活性氧的濃度，但是也能夠提高身體對胰島素的敏感程度，降低血糖濃度和血液中胰島素的濃度，增加肌肉組織中SOD和CAT等“抗氧化酶”的水平。但是這些作用只有在不服用維生素C和維生素E的實驗對象中出現(xiàn)。一旦服用這兩種“抗氧化”的維生素，體育鍛煉引起的這些有益變化就都消失了[5]。

　　以上結(jié)果表明，動物體內(nèi)活性氧的濃度和動物的壽命之間，并沒有簡單的對應(yīng)關(guān)系，并不是活性氧越多，壽命就越短。增加的活性氧，只要濃度不太高，反能夠?qū)游锏纳眢w產(chǎn)生有益的作用，而服用“抗氧化劑”不但沒有好處，還會抵消活性氧的這些有益的作用。

　　那么問題又來了：“活性氧”是純粹的“壞蛋”，還是有“好”的一面？

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