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2021年1月，四川大學(xué)華西醫(yī)院李濤教授團(tuán)隊(duì)在國際著名醫(yī)學(xué)期刊《Circulation Research》發(fā)表了一篇研究論文，旨在探索HFpEF的病理生理機(jī)制以及HFpEF有效干預(yù)靶點(diǎn)，證實(shí)提升酮體β-OHB水平可調(diào)控上述線粒體-炎癥環(huán)路，改善HFpEF癥狀?！度妊h(huán)》特邀李濤教授深入解讀。

圖1 論文首頁

01 研究背景

心衰是大部分心血管疾病發(fā)展的終末階段， 也是導(dǎo)致全球人口死亡的重要原因之一 。 流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示， 超過 50% 的 心衰 患者 為 射血分?jǐn)?shù) 保留心衰（ heart  failure   with preserved ejection fraction, HFpEF ）。 隨著人口老齡化進(jìn)程， HFpEF 將逐步成為未來心衰的主要形式。 然而由于 H F pEF 發(fā)病機(jī)制不明，尚無有效臨床治療措施 ，是心血管研究和診療領(lǐng)域面臨的最大的挑戰(zhàn)。面對此研究現(xiàn)狀 本研究旨在 探索 HFpEF 的病理生理機(jī)制以及 HFpEF 有效干預(yù)靶點(diǎn)。

02 研究方法

團(tuán)隊(duì)通過將HFpEF危險(xiǎn)因素整合到動(dòng)物模型中，聯(lián)合長期高脂飲食暴露、炎癥、衰老三大誘因，即“3-Hit”策略，構(gòu)建了一種新型HFpEF動(dòng)物模型?；趧?dòng)物模型，進(jìn)行HFpEF病理表型、炎癥、線粒體功能、心肌線粒體乙酰化以及能量底物代謝等方面檢測。

03 研究結(jié)果

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，“ 3-Hit” 模型小鼠呈現(xiàn)肥胖、葡萄糖抵抗、心肌肥厚、高血壓、心肌纖維化、低運(yùn)動(dòng)耐量、心臟舒張功能障礙、 EF 值正常等典型 HFpEF 病理表型 。 （圖 2 ）。

圖2 “3-Hit”策略構(gòu)建新型HFpEF小鼠模型

以該模型為基礎(chǔ)，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)HFpEF小鼠心肌組織，以及HFpEF臨床病人血漿中均出現(xiàn)大量NLRP3炎癥小體相關(guān)炎癥因子IL-1β和IL-18。機(jī)制學(xué)研究顯示，該炎癥現(xiàn)象是由于適配蛋白ASC轉(zhuǎn)位到線粒體，促進(jìn)NLRP3炎癥小體組裝所致，而線粒體蛋白過度乙?；钦{(diào)控該過程的核心環(huán)節(jié)（圖3）。

圖3 線粒體過度乙?；龠M(jìn)心肌NLRP3炎癥小體組裝

文獻(xiàn)報(bào)道，酮體β-OHB是心衰心肌的替代能量底物，但β-OHB在HFpEF中的作用完全未知。團(tuán)隊(duì)利用13C-NMR技術(shù)，發(fā)現(xiàn)HFpEF小鼠心臟酮體代謝水平下降50%，并伴隨酮體代謝關(guān)鍵酶BDH1蛋白表達(dá)下降。敲除Sirt3后心臟的酮體代謝和BDH1表達(dá)都顯著上升，HFpEF癥狀反而加重，提示促進(jìn)心臟酮體氧化代謝可能不利于改善HFpEF。為證實(shí)該假說，團(tuán)隊(duì)首先在細(xì)胞水平證明，提升酮體β-OHB水平，可保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體功能，抑制NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)的纖維化；進(jìn)一步在動(dòng)物在體水平證實(shí)，以酮酯Ketone ester或SGLT2抑制劑恩格列凈Empagliflozin灌胃處理，增加心臟β-OHB水平，可顯著抑制HFpEF小鼠心肌的線粒體蛋白乙?；种芅LRP3炎癥小體形成和促進(jìn)線粒體功能，改善HFpEF病理表型（圖4）。

圖4 HFpEF心肌代償性減少酮體代謝，提高心肌β-OHB水平可改善HFpEF病理表型

最后，團(tuán)隊(duì)通過點(diǎn)突變、13C同位素追蹤等技術(shù)，揭示酮體β-OHB通過（1）對檸檬酸合酶催化結(jié)構(gòu)域中395位賴氨酸位點(diǎn)進(jìn)行酮體修飾（Lys-Kbhb修飾），激活檸檬酸合酶活性，促進(jìn)乙酰輔酶A的代謝；（2）抑制脂肪酸攝入，減少乙酰輔酶A生成，降低線粒體蛋白乙?；?，改善線粒體-炎癥環(huán)路（圖5）。

圖5 酮體β-OHB通過激活檸檬酸合酶活性，抑制脂肪酸攝取減少線粒體蛋白過度乙?；?/p>

04 研究結(jié)論

綜上所述，該研究構(gòu)建了一種全新的HFpEF小鼠模型，高度復(fù)制了臨床HFpEF患者的病理表型。以此為基礎(chǔ)，揭示NLRP3炎癥小體和線粒體功能障礙是HFpEF發(fā)生發(fā)展的重要驅(qū)動(dòng)因素，并證實(shí)提升酮體β-OHB水平可調(diào)控上述線粒體-炎癥環(huán)路，改善HFpEF癥狀（圖6）。因此，該研究不僅解析了HFpEF的發(fā)病機(jī)制，也提出了潛在的干預(yù)靶點(diǎn)，具有重要的理論價(jià)值和臨床意義。

圖6 酮體β-羥基丁酸靶向調(diào)控線粒體-炎癥環(huán)路減輕HFpEF

【聯(lián)合作者】鄧艷，謝茂迪，李茜，許學(xué)文，歐偉，張亞兵，肖海濤，余海，鄭彥憶，梁羽，姜春玲，陳果，杜丹，鄭文，王詩盛，龔萌，陳耀輝，田蓉

【單位】四川大學(xué)華西醫(yī)院線粒體與代謝醫(yī)學(xué)研究室，麻醉與危重急救研究室，麻醉手術(shù)中心，四川大學(xué)華西醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)研究中心，四川大學(xué)華西醫(yī)院轉(zhuǎn)化神經(jīng)醫(yī)學(xué)中心，四川大學(xué)華西醫(yī)院燒傷與整形外科，四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤研究室，四川大學(xué)華西醫(yī)院線粒體與代謝醫(yī)學(xué)中心，西雅圖華盛頓大學(xué)麻醉學(xué)和疼痛醫(yī)學(xué)中心。

文章doi號(hào)：10.1161/CIRCRESAHA.120.317933

圖文排版：三度循環(huán) Wally

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